Wpływ mikroflory jelit na nasze zdrowie. Część I: Interakcje jelitowo-mózgowe.

Mikroflora układu pokarmowego

Przewód pokarmowy człowieka tworzy doskonałe do zamieszkania środowisko dla różnorodnych mikroorganizmów tworzących tzw. mikroflorę. Zasiedlanie przewodu pokarmowego mikroorganizmami rozpoczyna się od chwili urodzenia, lecz rozwój mikroflory i tworzenie bariery jelitowej jest procesem stopniowym, gdyż układ pokarmowy płodu jest jałowy. Natychmiast po urodzeniu dochodzi do zasiedlania go przez pierwsze mikroorganizmy, wśród których dominują bakterie typu Escherichia coli, zdolne do wzrostu w warunkach tlenowych. Skład pierwotnej mikroflory jest jednak uzależniony od rodzaju porodu. W przypadku porodu siłami natury, pierwsze mikroorganizmy, dostające się do przewodu pokarmowego noworodka pochodzą z dróg rodnych matki i są to głównie beztlenowce. Flora bakteryjna dziecka urodzonego za pomocą cesarskiego cięcia pozbawiona jest bakterii beztlenowych, a dominują w niej mikroorganizmy aerofilne. Wraz ze zmianą środowiska na beztlenowe pojawiają się bakterie z rodzaju Lactobacillus. Liczba mikroorganizmów w przewodzie pokarmowym noworodka szybko wzrasta i podczas pierwszego tygodnia życia osiąga wartość 10⁹ komórek/ml treści jelitowej. Szczepami dominującymi w tym okresie są bakterie z rodzaju: Staphylococcus, Streptococcus, Enterobacteriaceae oraz Pseudomonas aeruginosa. Wraz z rozwojem fakultatywnych beztlenowców pojawiają się szczepy Bifidobacterium.

Dalszy rozwój mikroflory przewodu pokarmowego zależy w znacznym stopniu od sposobu karmienia noworodka i środowiska, w którym on przebywa. Wykazano, że u niemowląt karmionych piersią tempo zasiedlania jest znacznie szybsze, co jest związane z przedostawaniem się do przewodu pokarmowego noworodka mikroorganizmów ze skóry i mleka matki. Zauważono, że noworodki urodzone w krajach gospodarczo zacofanych mają bardziej zróżnicowaną mikroflorę jelitową niż noworodki z krajów wysoko rozwiniętych. Ponadto wykazano, że w jelicie tych noworodków znacznie wcześniej pojawiają się bakterie z rodziny Enterobacteriaceae. Dopiero skład mikroflory 2-letniego dziecka w znacznym stopniu przypomina florę jelitową zdrowego, dorosłego człowieka.

Przewód pokarmowy dorosłego człowieka jest zasiedlony przez około 10¹⁴ różnego rodzaju komórek bakterii, wirusów, grzybów i bakteriofagów, reprezentujących około 500 szczepów, należących do 40–50 rodzin. Stanowi to dynamiczną populację, uważaną aktualnie za symbiotyczny super organizm (zwany mikro-biomem), która 10-krotnie przewyższa liczbę komórek własnych organizmu ludzkiego. Liczba genów tego mikro-biomu jest 100-krotnie wyższa od liczby genów człowieka. Ten super organizm składa się z komórek różnego pochodzenia, które ułatwiają komunikowanie się między komórkami gospodarza i innymi, znajdującymi się w organizmie, a wykształcił się on w ciągu kilku milionów lat ewolucji. Efektem tego jest ukształtowanie się flory bakteryjnej uczestniczącej zarówno w odnowie nabłonka jelitowego, jak i metabolizmie składników pokarmu czy modulowaniu układu odpornościowego. Wykazano, że wiele procesów metabolicznych zachodzących w ludzkim organizmie uzależnionych jest od metabolizmu mikro-biomu (m.in. metabolizm węglowodanów, aminokwasów, ksenobiotyków oraz synteza witamin).

Mikroflora jelitowa dorosłego człowieka jest zdominowana przez cztery główne grupy bakterii należących do rodzajów Bacteroidetes, Femicutes, Proteobacteria i Actinobacteria. Najbardziej pożądane gatunki bakterii to te, które wykazują zdolność syntezy enzymów ułatwiających rozkład i wchłanianie składników pokarmowych. Duże znaczenie mają także gatunki tworzące tzw. pożyteczne środowisko, które mają zdolność obrony przed bakteriofagami i zdolność łagodzenia ostrych reakcji układu immunologicznego.

Funkcje mikroflory układu pokarmowego

Powierzchnia śluzówki nabłonka wyścielającego układ pokarmowy jest miejscem bytowania swoistej flory bakteryjnej. Stwierdzono, że ponad 90% wszystkich komórek zdrowego człowieka to komórki bakteryjne. Obecność bakterii jest niezbędna do prawidłowego rozwoju i funkcjonowania nie tylko układu odpornościowego związanego ze śluzówką, lecz także całego układu odpornościowego człowieka. Istnieją przesłanki wskazujące na to, że istnieje mechanizm ułatwiający rozpoznawanie bakterii komensalnych i pozwalający na aktywację układu odpornościowego. W badaniach z ostatnich lat stwierdzono, że bakterie komensalne mają wpływ na przebieg procesów biochemicznych, chorób metabolicznych i zapalnych. Przypuszcza się, że u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit, zapaleniem stawów czy chorobą Leśniowskiego-Crohna chroniczny stan zapalny jest związany ze zmianami ich flory bakteryjnej.

Pożyteczna mikroflora przewodu pokarmowego, współzawodnicząc o miejsce zasiedlenia wytwarza m.in. bakteriocyny, uniemożliwiające rozwój bakterii potencjalnie chorobotwórczych. Tworzy się w układzie pokarmowym swoistego rodzaju homeostaza. Podawanie antybiotyków doprowadza do zaburzenia tej równowagi. Z kolei u niemowląt odchylenia od prawidłowego składu flory bakteryjnej mogą być przyczyną rozwoju alergii, a także występowania biegunek. Mikroflora przewodu pokarmowego poprzez wytwarzanie licznych enzymów, metabolitów kwasów żółciowych, bilirubiny, cholesterolu oraz krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, uczestniczy w procesach trawiennych gospodarza. Stwierdzono również udział mikroflory jelitowej w syntezie witaminy K.

Jelitowy układ nerwowy

Istotnym elementem dokładniejszego wglądu w mechanizmy w zakresie osi mózgowo-jelitowo-bakteryjnej było poznanie strukturalnej i funkcjonalnej organizacji jelitowego układu nerwowego (enteric nervous system, ENS), która w dużej mierze jest analogiczna do organizacji OUN. Kluczowym ogniwem interakcji są wspólne neuroprzekaźniki w zakresie OUN oraz ENS, który jest nazywany małym lub drugim mózgiem. Wykazano, że bakterie jelitowe mają zdolność syntezy licznych neuroprzekaźników i neuromodulatorów, takich jak kwas γ-aminomasłowy, serotonina, dopamina lub krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, co umożliwia bezpośrednią komunikację mikroflory z komórkami układu nerwowego. Komunikacja ta odbywa się za pośrednictwem mechanizmów neuronalnych, endokrynnych i immunologicznych. Często występuje też nakładanie się tych mechanizmów poprzez interakcje neuroendokrynne i neuroimmunologiczne. Jednak zaburzenia mikroflory jelitowej w wyniku zmiany diety, zakażenia lub antybiotykoterapii mogą zakłócać bezpośrednią komunikację między bakteriami a licznymi komórkami efektorowymi w zakresie jelit, do których należą komórki układu immunologicznego, enterocyty, komórki mięśni gładkich, neurony i komórki glejowe jelitowego układu nerwowego i komórki enteroendokrynowe.

Kolejnym nowym aspektem funkcjonowania ENS jest rola jelitowych komórek glejowych (enteric glial cells, EGCs). Dotychczas sądzono, że stanowią one jedynie strukturę podporową dla neuronów jelitowych. Okazało się jednak, że analogicznie do funkcji astrocytów w OUN, EGCs bezpośrednio uczestniczą w regulacji funkcji przewodu pokarmowego. Ocenia się, że liczba EGCs 4-krotnie przewyższa liczbę neuronów jelitowych. Liczne czynniki uwalniane przez EGCs determinują powstawanie, rozwój i różnicowanie neuronów jelitowych. Nowym ważnym odkryciem było stwierdzenie zdolności EGCs do rozróżniania bakterii patogennych i komensalnych. Tak więc EGCs mogą uczestniczyć nie tylko w aktywacji neuronów, ale także komórek immunologicznych. Według aktualnej wiedzy, EGCs wydają się odgrywać centralną rolę w regulacji homeostazy jelitowej poprzez integrowanie sygnałów pochodzących z licznych komórek efektorowych i modulację funkcji motorycznych, sensorycznych, sekrecyjnych, absorpcyjnych, neuroendokrynnych, immunologicznych i integralności bariery jelitowej.

Zaburzenia bariery jelitowej

Bariera jelitowa składa się z trzech głównych elementów: warstwy komórek nabłonka, śluzu i mikroflory. Mikroflora jelitowa uważana jest za integralną część bariery, gdyż skład jakościowy i ilościowy bakterii determinuje jej prawidłowe funkcjonowanie. Bariera jelitowa spełnia trzy podstawowe funkcje: absorpcyjną, ochronną i immunologiczną. Przepuszczalność bariery jelitowej jest jej funkcjonalną cechą, natomiast zaburzenia wiążą się z utratą selektywnej przepuszczalności. Do podstawowych czynników wpływających na funkcjonowanie bariery jelitowej należą: zaburzenia mikroflory jelitowej, aktywacja układu immunologicznego błony śluzowej, stres (psychiczny, fizyczny) oraz czynniki endogenne, takie jak kwasy żółciowe, histamina lub serotonina. Głównym celem terapeutycznym w przypadku zaburzeń bariery jelitowej jest eliminacja czynników uszkadzających (dieta, leki, stres) oraz przywrócenie prawidłowej mikroflory. Wzrost przepuszczalności bariery jelitowej, która jest integralnym elementem osi mózgowo-jelitowo-bakteryjnej, może odgrywać kluczową rolę w patogenezie zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego. W przypadku naruszenia struktury lub upośledzenia czynności bariery jelitowej dochodzi do istotnych zaburzeń interakcji jelitowo-mózgowych, które mogą doprowadzić do powstania zespołu jelita przesiąkliwego.

Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego

Intensywny rozwój technik obrazowania OUN umożliwił dokładniejsze poznanie roli czynników centralnych w patogenezie zaburzeń osi mózgowo-jelitowej. Wykazano neurofunkcjonalne, jak i neurostrukturalne różnice w mózgu chorych z zespołem jelita nadwrażliwego (irritable bowel syndrome, IBS) vs osoby zdrowe. Stwierdzono m.in. zaburzenia aktywacji ośrodków mózgowych uczestniczących w regulacji czucia bólu oraz odpowiedzi emocjonalnej, zaburzenia metabolizmu glutaminianu w lewym hipokampie, zaburzenia fal mózgowych oraz różnice w grubości kory mózgowej i objętości substancji szarej u chorych z IBS w odniesieniu do grupy kontrolnej. Wykazano także istotne różnice w wynikach zależne od płci, czynników psychologicznych i nasilenia objawów jelitowych. Ponadto pojawiły się doniesienia o występujących u chorych z IBS różnicach w połączeniach mózgowych dotyczących komunikacji między dwiema półkulami i zaburzeniach funkcjonowania sieci sterującej uwagą.

Przełomowe w dziedzinie badań nad wpływem bakterii jelitowych na procesy neurochemiczne w OUN były wyniki opublikowane w 2013 roku przez grupę badaczy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA). W badaniu, w którym uczestniczyły zdrowe kobiety, wykazano, że spożywanie jogurtu zawierającego pięć szczepów bakterii probiotycznych 2 razy dziennie przez 4 tygodnie wpływa na aktywność regionów śródmózgowia uczestniczących w przetwarzaniu emocji oraz bodźców czuciowych. Nowe doniesienia potwierdziły również częste występowanie u chorych z IBS zaburzeń psychicznych, głównie depresyjnych i lękowych, co wskazuje na ich wspólne ogniwa patogenetyczne dotyczące m.in. układu serotoninergicznego.

Podsumowując powyższe rozważania należy stwierdzić, że stan w jakim znajduje się mikroflora jelit ma niekwestionowany wpływ na nasze zdrowie. Toteż powinniśmy stosować na co dzień dietę z odpowiednią zawartością prebiotyków, a dodatkowo wspomagać i uzupełniać naszą mikroflorę jelitową odpowiednimi probiotykami. Zagadnienia te szerzej omówię w następnej części artykułu.

Tabela: Rozmieszczenie bakterii w przewodzie pokarmowym człowieka. [wg. Górska S. i wsp. : Bakterie probiotyczne w przewodzie pokarmowym człowieka. Postępy Hig Med Dośw., 2009, 63, 653].

Odcinek przewodu pokarmowego	Główne rodzaje bakterii
Jama ustna	Streptococcus
Przełyk	Prevotell, Streptococcus, Veilonella
Żołądek	Helicobacter
Jelito cienkie	Enterococcus, Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, bakterie z rodzinyEnterobacteriaceae
Jelito grube	Enterococcus, Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, bakterie z rodzinyEnterobacteriaceae, Escherichia, Klebsiella,Peptococcus, Peptostreptococcus, Proteus,Staphylococcus, Ruminococcus

dr Karol Adamkowski

adres autora: adamkowski.karol@gmail.com

Piśmiennictwo:

Drossman D.A.: Functional Gastroinetstinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features, and Rome IV. Gastroenterology 2016, 150 (6): 1262.
Fadgyas-Stanculete M.: The relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric disorders. J Mol Psychiatry 2014, 2(1): 4.
Mayer E.A., Savidge T., Shulman R.J.: Brain-gut microbiome interactions and functional bowel disorders. Gastroenterology 2014, 146 (6): 1500.
Mulak A.: Patofizjologia zaburzeń czynnościowych układu pokarmowego. w: Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego. Wrocław, Cornetis, 2012, 11, 30.
Mulak A.: Rola mikroflory w regulacji osi mózgwo- jelitowej. Gastroenterol Prakt 2014, 6 (4): 48.
Radwan P., Skrzydło-Radomańska B.: Rola mikroflory jelitowej w zdrowiu i chorobie. Gastroenterol Prakt 2013, 19 (2): 42.
Rhee S.H., Pothoulakis C., Mayer E.A.: Principles and clinical implication of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009, 6 (5): 306.