Substancje aktywne stosowane w preparatach kosmetycznych przeznaczonych do wybielania skóry

Mechanizm powstawania melaniny

W naskórku, który stanowi najbardziej zewnętrzną warstwę skóry, znajdują się melanocyty, czyli komórki wytwarzające melaninę. Ekspozycja na promieniowanie UV powoduje przyspieszenie melanogenezy (procesu powstawania melaniny) poprzez aktywację kluczowego dla tego szlaku metabolicznego enzymu – tyrozynazy. Jest to glikoproteina znajdująca się w błonie melanosomów (organella w postaci pęcherzyków znajdujące się w cytoplazmie melanocytów), gdzie odbywa się proces melanogenezy. W melanosomach są syntetyzowane dwa typy melaniny – eumelanina (nierozpuszczalny, ciemnobrązowo-czarny polimer) oraz feomelanina (rozpuszczalny, jasnoczerwono-żółty polimer zawierający siarkę) [1].

Tyrozynaza katalizuje pierwsze dwa etapy wytwarzania melaniny: hydroksylację L-tyrozyny do L-dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA), a następnie utlenianie tych związków do L-dopachinonu. L-tyrozyna (kluczowa dla procesu melanogenezy) powstaje poprzez hydroksylację L-fenyloalaniny, a reakcja ta jest katalizowana przez hydroksylazę fenyloalaniny (ang. phenylalanine hydroxylase, PAH). L-fenyloalanina jest transportowana do wnętrza melanosomu za pomocą transportu aktywnego, żeby zapewnić wysokie stężenie L-tyrozyny podczas procesu melanogenezy, podczas kiedy sama L-tyrozyna podlega dyfuzji wspomaganej (ułatwionej). Na etapie powstania L-dopachinonu dochodzi do rozdzielenia dwóch szlaków melanogenezy – w wyniku jednego z nich powstaje eumelanina, a w wyniku drugiego feomelanina [1]. Równowaga między produkcją dwóch postaci melaniny zależy od warunków oksydoredukcyjnych panujących w melanosomach. Synteza eumelaniny oraz feomelaniny zależy bezpośrednio od stężenia zredukowanego glutationu – wysokie stężenie tego związku jest niezbędne do syntezy eumelaniny, a niskie do syntezy feomelaniny [1].

Melanina pełni ważną rolę w homeostazie oksydacyjnej skóry. Eumelanina posiada zdolność zarówno do wychwytywania, jak i do wygaszania wolnych rodników pochodzących nie tylko od tlenu, ale i od węgla, przez co pełni rolę swoistej tarczy, fizycznej bariery chroniącej przed promieniowaniem UV. Feomelanina nie wykazuje tych właściwości i może być nawet źródłem wolnych rodników pod wpływem światła UV [1].

Czym są przebarwienia?

W badaniach mikroskopowych można wyróżnić dwa typy przebarwień – typ naskórkowy (ang. epidermal type), charakteryzujący się zwiększoną pigmentacją melaniny w warstwach naskórka powyżej warstwy podstawnej (ang. stratum basale lub basal layer), oraz typ skórny (ang. dermal type), w którym dochodzi do zwiększenia ilości melaniny w makrofagach skórnych, czemu towarzyszy również łagodna hiperpigmentacja naskórka. Wyróżnia się również typ mieszany, w którym tylko niektóre obszary naskórka czy skóry właściwej wykazują zwiększoną pigmentację [2]. W obrazach uzyskanych za pomocą techniki mikroskopii elektronowej można obserwować powiększone melanocyty zawierające zwiększoną ilość organelli komórkowych (mitochondria, aparat Golgiego, szorstka siateczka śródplazmatyczna, rybosomy), co wskazuje na zwiększoną aktywność melanocytów i wzmożoną syntezę eumelaniny [4].

Przebarwienia mogą występować w postaci dziwnych smug na twarzy, uważanych powszechnie za kosmetyczne oszpecenie. Ostuda wywołana przez zmiany hormonalne w czasie ciąży może utrzymywać się przez kilka miesięcy po porodzie, a wynikająca z leczenia doustnymi środkami hormonalnymi trwa przez dłuższy czas, nawet po odstawieniu leków. Ogólnie przyjmuje się, że przebarwienie może pozostawać na skórze nawet do kilku lat. Powszechne są też niestety nawroty, zwłaszcza po ponownej ekspozycji na słońce. Odpowiedź na leczenie jest zmienna, uważa się, że przebarwienia typu naskórkowego są bardziej podatne na leczenie niż ostuda typu skórnego. Dla pacjentów uciążliwy jest fakt, że korzyści wynikające z terapii mogą być widoczne dopiero po kilku miesiącach, a samo leczenie wiąże się z wystąpieniem działań ubocznych, takich jak miejscowe podrażnienie, bliznowacenie, kontaktowe zapalenie skóry oraz pojawienie się jaśniejszych plam na skórze (określane jako „przebarwienia konfetti”). Terapia przebarwień najczęściej ma na celu zapobieganie rozwojowi ostudy, obniżanie ryzyka nawrotów, zmniejszenie wielkości plam, niwelowanie defektów kosmetycznych oraz skrócenie czasu leczenia, z możliwie najmniejszą liczbą skutków ubocznych [2].

Substancje wykorzystywane w terapii przebarwień

Ze względu na fakt, że wygląd skóry jest niezwykle istotny dla samooceny człowieka, wiele firm kosmetycznych i farmaceutycznych prowadzi badania nad zmianami pigmentacyjnymi skóry. Dzięki temu dostępnych jest wiele różnych związków o działaniu depigmentacyjnym, wpływających na różne fazy procesu melanogenezy. Poniżej przedstawiono przegląd substancji wykorzystywanych w leczeniu ostudy z uwzględnieniem ich mechanizmu działania.

Inhibitory tyrozynazy

Hydrochinon (1,4-dihydroksybenzen) był standardem w leczeniu hiperpigmentacji przez ponad 40 lat. Mechanizm jego działania polega na wiązaniu histydyn w aktywnym miejscu tyrozynazy, co powoduje zahamowanie aktywności enzymu i w konsekwencji zmniejszenie pigmentacji skóry. Dodatkowo, hydrochinon indukuje powstanie reaktywnych form tlenu (ang. reactive oxygen species, ROS, tzw. „wolne rodniki”) i chinonów, co powoduje uszkodzenia oksydacyjne lipidów błon komórkowych oraz białek, takich jak tyrozynaza. Uważa się również, że hydrochinon hamuje pigmentację poprzez redukcję glutationu, co ogranicza syntezę DNA i RNA z jednoczesną degradacją melanosomów i uszkodzeniem melanocytów. Zniszczenie lipidów błon komórkowych na drodze oksydacyjnej prowadzi do nieodwracalnej utraty naturalnego koloru skóry. Wykazano również, że hydrochinon przenika w krótkim czasie przez skórę do układu krwionośnego, skąd trafia do wątroby, gdzie ulega przemianom do formy obojętnej biologicznie [1]. Z uwagi na szkodliwe skutki uboczne występujące po dłuższym stosowaniu hydrochinonu w postaci kremu do rozjaśniania skóry, Komisja Europejska zakazała wykorzystywania tej substancji do celów kosmetycznych [1, 5].

Inną powszechnie stosowaną pochodną chinonu jest arbutyna (β-glukozyd hydrochinonu), której naturalne źródło stanowi żurawina, czarne jagody, pszenica i gruszki. Arbutyna podobnie jak hydrochinon hamuje melanogenezę poprzez konkurencyjne i odwracalne wiązanie z tyrozynazą, wykazuje jednak w porównaniu z macierzystym związkiem mniejszą toksyczność względem melanocytów. W celu rozjaśnienia skóry stosuje się też deoksyarbutynę [1].

Kwas kojowy jest naturalną substancją występującą w przyrodzie, pozyskiwaną z grzybów z gatunku Acetobacter, Aspergillus i Penicillium. Uważa się, że działanie kwasu kojowego jest związane z chelatowaniem atomów miedzi w miejscu aktywnym tyrozynazy oraz z hamowaniem tautomeryzacji dopachromu do kwasu 5,6-dihydroksyindolo-2-karboksylowego (jeden z etapów melanogenezy prowadzący do powstania eumelaniny). Kwas kojowy jest często stosowany w leczeniu przebarwień, ale jego użycie jest związane z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, takich jak kontaktowe zapalenie skóry, alergia lub zaczerwienienie [1].

Kwas azelainowy jest nasyconym kwasem dikarboksylowym, występującym naturalnie w przyrodzie. Jest produkowany między innymi przez grzyby drożdżopodobne z rodzaju Pityrosporum ovale. Jego mechanizm działania polega na wiązaniu grup aminowych i karboksylowych, co zapobiega wiązaniu tyrozyny z aktywnym miejscem tyrozynazy. Kwas azelainowy wykorzystywany jest również w leczeniu trądziku, trądziku różowatego, piegów, znamion i plam starczych [1].

Substancje hamujące transfer melanosomów

Krytycznym elementem procesu pigmentacji skóry jest transfer dojrzałych melanosomów do keratynocytów, w którym pośredniczą dendryty otaczających melanocytów. Wśród substancji wpływających na ten etap melanogenezy można wyróżnić ekstrakty sojowe – naturalne środki rozjaśniające skórę, które według doniesień literaturowych hamują aktywację jednego z transmembranowych receptorów sprzężonych z białkiem G, receptora aktywowanego proteazą-2 (ang. protease-activated receptor 2, PAR-2), który może mieć wpływ na transfer melanosomów. Innym związkiem hamującym proces transportu melanosomów jest niacynamid (biologicznie aktywna postać niacyny) [1].

Substancje złuszczające naskórek

Związki o działaniu peelingującym są również często wykorzystywane w terapii przebarwień, ponieważ usuwają najwyższą warstwę keratynocytów zawierających melaninę. Typowe przykłady takich związków obejmują kwasy, takie jak alfa-hydroksykwasy (ang. alpha hydroxy acids, AHA), kwas salicylowy, linolowy i kwasy retinowe. Oprócz działania przyspieszającego procesy odnawiania naskórka, alfa-hydroksykwasy hamują tyrozynazę, nienasycone kwasy tłuszczowe (kwas linolowy) wpływają na aktywność tego enzymu, natomiast retinoidy hamują jego transkrypcję [1].

Kwas traneksamowy

Kwas traneksamowy (kwas trans-4-aminometylocykloheksanokarboksylowy, ang. tranexemic acid, TXA) jest syntetycznym analogiem lizyny. Wykazuje działanie antyfibrynolityczne (przeciwkrwotoczne) poprzez odwracalne blokowanie miejsc wiążących lizynę w cząsteczkach plazminogenu, co hamuje powstawanie plazminy. Wykazano, że zakłócenie struktury plazminogenu i zapobieganie jego wiązaniu do miejsc wiążących lizynę w keratynocytach powoduje zmniejszenie ilości wolnego kwasu arachidonowego, co w konsekwencji obniża zdolność układu do produkcji prostaglandyn, zmniejsza aktywność tyrozynazy w melanocytach i hamuje melanogenezę. Kwas traneksamowy nie ma wpływu na zdrową skórę, która nie jest wystawiona na działanie promieni słonecznych. Związek ten może być podawany doustnie lub miejscowo na skórę w postaci 2% emulsji, 3% kremu, 5% roztworu czy formulacji zawierających liposomy. Stosuje się również iniekcje śródskórne lub mikroigły. Terapia kwasem traneksamowym może być też połączona z laseroterapią [3].

Wydaje się, że kwas traneksamowy jest jedynym sposobem leczenia przebarwień, który może zapobiec aktywacji melanocytów przez światło słoneczne, zaburzenia hormonalne i uszkodzone keratynocyty (po ekspozycji na promieniowanie UV, peelingi chemiczne czy laser) na drodze hamowania układu aktywacji plazminogenu. Kwas traneksamowy może nie tylko ograniczać rozwój przebarwień, ale również zmniejszać ryzyko ich nawrotu po zastosowaniu innych metod leczenia [3, 6]. Efekty uboczne podczas terapii tym związkiem obejmują podrażnienie oraz łuszczenie się skóry, rumień czy nadmierną suchość skóry [6].

Substancje o działaniu antyoksydacyjnym

Zastosowanie antyoksydantów w preparatach o działaniu rozjaśniającym skórę opiera się na hipotezie, że ROS, powstające w skórze pod wpływem promieniowania UV, stymulują proces melanogenezy poprzez aktywację tyrozynazy. Inny mechanizm działania depigmentacyjnego przeciwutleniaczy może polegać na interakcji tych substancji z miedzią w aktywnym miejscu tyrozynazy czy redukcji fotooksydacji melaniny w skórze. W formulacjach o działaniu wybielającym stosuje się powszechnie witaminę C oraz witaminę E [1]. Popularny kwas askorbinowy zastępuje się często pochodnymi związkami o większej stabilności, jak palmitynian askorbylu czy glukozyd askorbylu [7]. Wykazano, że krem zawierający 5% witaminy C jest skuteczny w rozjaśnianiu przebarwień i bezpieczny w długotrwałej terapii [8].

Flawonoidy (polifenole roślinne) wykazują wszechstronne działanie biologiczne, m.in. przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwutleniające i przeciwnowotworowe. Mechanizm ich działania wybielającego skórę jest związany z aktywnością antyoksydacyjną tych związków, polegającą na wychwytywaniu ROS, jak również ze zdolnością do chelatowania metali w miejscach aktywnych metaloenzymów. W preparatach o działaniu wybielającym można znaleźć ekstrakt z lukrecji gładkiej (INCI: Glycyrrhiza Glabra Extract), aloesynę czy pochodne hydroksystilbenu, na przykład resweratrol. Wykazano jednak, że niektóre flawonoidy, takie jak kwercetyna czy naringenina, mogą stymulować melanogenezę i zwiększać ekspresję enzymów biorących udział w tym procesie [1].

Niezwykle istotne jest, aby pamiętać podczas terapii i po jej zakończeniu o stosowaniu preparatów z filtrami UV, aby zapobiec nadmiernej pigmentacji i nawrocie ostudy [2, 3]. Zalecane są filtry UV o szerokim spektrum, chroniące zarówno przed promieniowaniem UVA, jak i UVB, w połączeniu z filtrami fizycznymi (tlenek cynku, tlenek tytanu), co zapewnia SPF powyżej 30 [3]. Preparaty zawierające substancje o działaniu promieniochronnym rekomendowane są również dla kobiet w czasie ciąży [9].

dr n. farm. Maria Żebrowska

mgr farm. Weronika Krzynówek

Piśmiennictwo:

Gillbro J.M., Olsson M.J.: “The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents–existing and new approache” International Journal of Cosmetic Science, 2011, 33, 210–221
Salim A., Rengifo-Pardo M., Vincent S., Cuervo-Amore L. G.: “Melasma”. W: “Evidence-based dermatology” (Williams H., Bigby M., Diepgen T., Herxheimer A., Naldi L., Rzany B.), BMJ Books, Londyn, 2003, 552–568
Shankar K., Godse K., Aurangabadkar S., Lahiri K., Mysore V., Ganjoo A., Vedamurty M., Kohli M., Sharad J., Kadhe G., Ahirrao P., Narayanan V., Motlekar S.A.: “Evidence-based treatment for melasma: expert opinion and a review” Dermatology and Therapy, 2014, 4, 165–186
Poojary S., Minni K.: “Tranexamic acid in melasma: a review” Journal of Pigmentary Disorders 2015, 2, 228
http://eur-lex.europa.eu/legal-content/PL/TXT/PDF/?uri=CELEX:32000L0006&from=GA
Ebrahimi B., Naeini F. F.: “Topical tranexamic acid as a promising treatment for melasma” Journal of Research in Medical Sciences, 2014, 19, 753–757
Smit N., Vicanova J., Pavel S.: “The hunt for natural skin whitening agents” International Journal of Molecular Sciences 2009, 10, 5326–5349
Espinal-Perez L. E., Moncada B., Castanedo-Cazares J. P.: “A double-blind randomized trial of 5% ascorbic acid vs. 4% hydroquinone in melasma” International Journal of Dermatology, 2004, 43, 604–607
Cestari T. F., de Oliveira F. B., Catucci Boza J.: “ Considerations on photoprotection and skin disorders” Annales de dermatologie et de vénéréologie, 2012, 139, S135–S143