Selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne mają działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe oraz hamują agregację płytek krwi – jest to efekt hamowania enzymu zwanego cyklooksygenazą. Pod wpływem cyklooksygenazy z kwasu arachidonowego pochodzącego z fosfolipidów błony komórkowej powstają prostanoidy, czyli prostagladyny (PG), prostacykliny (PGI) i tromboksany (TXA).

Aby w pełni poznać działanie NLPZ należy pamiętać, że w ludzkim ciele występują trzy izoformy cyklooksygenazy – COX-1, COX-2 oraz COX-3, a w zależności od selektywności leku efekt zahamowania cyklooksygenazy będzie różny.

Cykoloksygenaza-1 jest odpowiedzialna między innym za prawidłowe funkcjonowanie śródbłonka naczyń, ukrwienie oraz funkcjonowanie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wpływa również na przepływ krwi przez nerki oraz na agregację płytek krwi. Jest to tak zwana izoforma konstytutywna COX, która fizjologicznie występuje w komórkach naszego organizmu.

Cykooksygenaza-2 jest natomiast tak zwanym „enzymem indukowanym”. Oznacza to, że pojawia się w komórkach takich jak monocyty, fibroblasty czy komórki błony maziowej w stawach pod wpływem mediatorów stanu zapalnego (cytokin, czynników wzrostu). Jest enzymem prozapalnym, który bierze udział w syntezie mediatorów bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Obecność COX-2 w komórkach wiąże się z procesem zapalnym, zmianami zwyrodnieniowymi lub nowotworowymi.

W niektórych tkankach – takich jak mózg, nerki czy łożysko – COX-2 pełni rolę fizjologiczną. W organach tych warunkuje między innymi prawidłowy przebieg procesu owulacji oraz zagnieżdżania się komórki jajowej. COX-2 bierze także udział w procesie zamknięcia przewodu tętniczego u płodu. Z tego względu selektywne inhibitory cykokoksygenazy-2 są przeciwwskazane u kobiet w ciąży. W ośrodkowym układzie nerwowym oprócz indukowania gorączki oraz odczuwania bólu COX-2 pełni rolę w funkcjach poznawczych. [1]

Odkryta w 2002 roku trzecia izoforma cykoloksygenazy (COX-3) występuje w ośrodkowym układzie nerwowym. Jej rola oraz to, czy należy ją uważać za oddzielny enzym to nadal kwestia sporna. Znane są również tak zwane częściowe postaci COX-1 i COX-2. Ich znaczenie nie jest dotychczas dokładnie poznane.

Enzymy COX-1 i COX-2 mają zbliżoną budowę, białko COX-1 składa się z 599 aminokwasów, COX-2  z 604 aminokwasów, a COX-3 zawiera 633 aminokwasy. [1] Ze względu na duże podobieństwo sekwencji aminokwasów również budowa przestrzenna cząsteczek  COX-1 i COX-2 jest bardzo zbliżona. Jednak mimo to reaktywność obu form cyklooksygenazy z lekami jest różna, a poszczególne inhibitory COX mają swoiste, charakterystyczne dla danego leku miejsca wiązania w centrum katalitycznym enzymu.

Centrum katalityczne cykooksygenazy ma postać hydrofobowego kanału, w obrębie którego następuje wiązanie cząsteczki leku. W cząsteczkach COX-2 kanał hydrofobowy jest większy i szerszy niż w COX-1. Selektywność inhibitorów COX-2 wynika z ich struktury przestrzennej. Cząsteczki leków takich jak celekoksyb czy meloksikam są zbyt duże, aby zablokować centrum katalityczne cykooksygenazy-1. [3]

Tradycyjne leki przeciwbólowe z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, takie jak kwas acetylosalicylowy, ibuprofen czy ketoprofen blokują obydwie formy cyklooksygenazy COX-1 oraz COX-2. Natomiast nowsza generacja niesteroidowych leków przeciwzapalnych obejmuje leki bardziej selektywne, które mają około 100 razy większe powinowactwo do COX-2 niż do COX-1.

Selektywne leki hamujące cyklooksygenazę COX-2 mają podobne właściwości terapeutyczne jak nieselektywne tradycyjne niesteroidowe leki przeciwzapalne. Różnią się natomiast efektami wynikającymi z braku blokowania konstytutywnej izoformy cyklooksygenazy COX-1. Należy jednak pamiętać, że żaden lek nie jest w 100% selektywny oraz że wraz ze wzrostem zastosowanej dawki selektywność leku może się zmniejszać.

Dobrym przykładem jest meloksikam. Jest to pochodna kwasu enolowego o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym. Jest to tak zwany preferencyjny inhibitor COX-2, który ma większe powinowactwo do wiązania się z cząsteczkami indukowalnej cyklooksygenazy-2. Jednak w dawkach wyższych niż terapeutyczne (np. 30mg na dobę) traci swą selektywność i działa również na konstytutywną formę cyklooksygenazy (COX-1), co znaczenie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Niskie dawki meloksikamu powodują znacznie mniejsze podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego niż na przykład nieselektywny piroksikam. Meloksikam w dawkach terapeutycznych bardzo słabo wpływa na agregację płytek krwi (w których występuje tylko pierwsza izoforma cyklooksygenazy COX-1). [2]

Meloksikam jest stosowany w leczeniu zaostrzeń choroby zwyrodnieniowej stawów, a także w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Zakres dawek terapeutycznych to od 7,5mg do 15mg na dobę.

Kolejnym lekiem który ma większe powinowactwo do cyklooksygenazy COX-2 niż do COX-1 jest nimesulid. Jak wszystkie NLPZ ma działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne oraz przeciwgorączkowe. Nimesulid kompleksowo hamuje działanie mediatorów stanu zapalnego, hamuje uwalnianie histaminy z bazofilów i mastocytów, wykazuje także właściwości przeciwutleniające, zmniejsza produkcję wolnych rodników przez neutrofile. Nimesulid ma niewielkie powinowactwo do cyklooksygenazy-1 (COX-1). 

Nimesulid stosowany jest do leczenia ostrego bólu oraz do leczenia pierwotnie bolesnego miesiączkowania, początek działania przeciwbólowego występuje już po około 15 minutach po podaniu doustnym. Lek powinien być przyjmowany po posiłku w dawce 100mg dwa razy dziennie, jednak nie dłużej niż przez 15 dni ze względu na ryzyko działania hepatotoksycznego. [5]

Kolejny selektywny inhibitor cyklooksygenazy drugiej COX-2 to celekoksyb. W przypadku tego leku powinowactwo do COX-2 jest około 375 razy większe niż do COX-1. Celekoksyb nie wpływa na agregację płytek krwi. Ze względu na działanie jest stosowany w leczeniu stanu zapalnego oraz bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Stosowany jest w dawkach od 200 do 400mg na dobę w dawkach podzielonych. Pokarm opóźnia wchłanianie celekoksybu.

Dodatkowo celekoksyb zmniejsza liczbę polipów gruczolakowatych w jelitach i stosowany jest jako leczenie wspomagające u chorych z rodzinną polipowatością gruczolakowatą jelit. W Polsce w takich przypadkach lek stosowany jest off-label, czyli poza zarejestrowanymi wskazaniami.

Należy pamiętać, że pod względem budowy chemicznej celekoksyb jest pochodną sulfonamidową, w związku z tym jest przeciwwskazany u osób uczulonych na sulfonamidy. [8]

Etorykoksyb to również selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2, który w dawkach terapeutycznych (do 150mg na dobę) hamuje wybiórczo tylko drugą izoformę cyklooksygenazy,  nie hamując COX-1. Zatem nie wpływa na syntezę prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na agregację płytek krwi.

Stosowany jest w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oraz w leczeniu bólu w ostrej fazie dny moczanowej. Może być także stosowany do krótkotrwałego leczeniu ostrych stanów bólowych, na przykład bólu po stomatologicznych zabiegach chirurgicznych. Zalecane dawki wynoszą od 30 mg do 120mg na dobę w zależności od schorzenia oraz nasilenia bólu. [6]

Leki selektywnie blokujące COX-2 mogą wywoływać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego takie jak bóle brzucha, wrzody żołądka i dwunastnicy. Jednak w porównaniu do tradycyjnych, nieselektywnych leków przeciwbólowych takich jak na przykład diklofenak czy naproksen częstość tych zdarzeń jest mniejsza.

W nerkach obecne są obydwie formy cykloooksygenazy, dlatego wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne hamując syntezę prostaglandyn obniżają przepływ krwi przez nerki oraz filtrację kłębuszkową oraz zwiększają  absorpcję sodu i wpływają na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), co w efekcie może prowadzić do obrzęków oraz wzrostu ciśnienia krwi.

Warto również wspomnieć o lekach takich jak waldekoksyb oraz rofekoksyb.

Waldekoksyb był wprowadzony na rynek amerykański w 2001 roku jako lek stosowany w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów i objawów związanych z bolesnym miesiączkowaniem. Jednak w 2005 roku został wycofany z obrotu ze względu na duże  ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

Rofekoksyb, kolejny selektywny inhibitor COX-2, również został wycofany z obrotu z tych samych powodów co waldekoksyb. W badaniach porównawczych oceniano ryzyko wystąpienia zawału serca u pacjentów przyjmujących rofekosyb lub naproxen oraz rofekoksyb lub placebo. Okazało się, że ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych (zawały serca, udary mózgu) jest większe u pacjentów przyjmujących selektywny inhibitor COX-2. [9]

Przyczyną jest zaburzenie równowagi pomiędzy tromboksanem TXA₂ a prostacykliną PGI₂. W śródbłonku naczyń obecna jest cyklooksygenaza-2, która odpowiada za syntezę PGI_2.  Związek ten zmniejsza agregację płytek krwi oraz rozkurcza mięśnie gładkie naczyń krwionośnych. Natomiast w trombocytach obecna jest tylko cyklooksygenaza-1, przy udziale której powstaje tromboksan TXA₂ zwiększający agregację płytek krwi. Po zastosowaniu selektywnych inhibitorów COX-2 dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy TXA2 oraz prostacykliną PGI2, co może skutkować wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym.

Selektywne inhibitory cyklooksygenazy drugiej COX-2 zalecane są przede wszystkim do krótkotrwałego stosowania w leczeniu chorób zwyrodnieniowych oraz reumatoidalnych stawów oraz do leczenia bólu o umiarkowanym nasileniu po zabiegach stomatologicznych. W przypadku wszystkich leków selektywnych czy też nie, zalecane jest ich stosowanie w najmniejszej skutecznej dawce przez najkrótszy czas konieczny do złagodzenia objawów, gdyż wraz  z wydłużaniem czasu leczenia rośnie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

mgr farm Aleksandra Piaskowska

Piśmiennictwo:

1. Cyklooksygenaza i prostanoidy – znaczenie biologiczne* Cyclooxygenase and prostanoids – biological implications Franciszek Burdan, Anna Chałas, Justyna Szumiło Postępy Hig Med Dosw. (online), 2006; 60: 129-141 www.phmd.pl e-ISSN 1732-2693
2. Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 5thedition Michelle A. Clark; Richard Finkel; Jose A. Rey; Karen Whalen
3. Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy; 3rdedition – David E. Golan, Armen H. Tashjian, Jr.; Ehrin J. Amstrong; April W. Amstrong
4. Risk of Acute Myocardial Infarction With NSAIDs in Real World Use Bayesian Meta-analysis of Individual Patient Data Michèle Bally; Nandini Dendukuri; Benjamin Rich; Lyne Nadeau; Arja Helin-Salmivaara; Edeltraut Garbe; James M Brophy BMJ.2017;357(j1909)
5. Charakterystyka produktu leczniczego
6. Charakterystyka produktu leczniczego
7. Selective COX-2 Inhibitors: A Review of Their Structure-Activity Relationships Afshin Zarghi*and Sara Arfaei Iran J Pharm Res. 2011 Autumn; 10(4): 655–683.
8. Charakterystyka produktu leczniczego
9. FDA – Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers