Różne oblicza wirusa brodawczaka ludzkiego

Według raportu Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej z 2017 roku, przetrwałe zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego jest najistotniejszym czynnikiem rozwoju raka szyjki macicy. Różnorodność manifestacji klinicznych, jakie przybiera zakażenie tym wirusem sprawia, że dostępnych jest wiele różnych form terapii, stosowanych w zależności od typu atakującego wirusa, miejsca zakażenia i potencjalnych zagrożeń z niego wynikających.

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV – human papilloma virus) należy do rodzaju papillomawirusów. Obecnie znanych jest około stu różnych typów wirusa HPV, który nazywany jest wirusem o wielu twarzach, ze względu na różnorodność zmian, jakie może wywoływać w organizmie ludzkim.

W zależności od typu wirusa, który atakuje organizm, kliniczna manifestacja zakażenia może objawiać się na wiele różnych sposobów: począwszy od najbardziej znanych brodawkowatych zmian skórnych, jakimi są powszechnie znane kurzajki, aż do niebezpiecznych zmian skórnych, spowodowanych przez onkogenne typy wirusa, mogące prowadzić do nowotworów złośliwych raka szyjki macicy, raka krtani, czy raka kolczystokomórkowego.

Wirus HPV atakuje tylko ludzi, a do zakażenia dochodzi poprzez bezpośredni kontakt ze skórą bądź śluzówką osoby zakażonej, a także – w przypadku typów wirusów atakujących narządy płciowe – podczas kontaktów seksualnych z osobą zakażoną oraz podczas porodu. Warto również zaznaczyć, że u osoby zakażonej bardzo często dochodzi do autozakażenia i rozniesienia wirusa na inne części ciała.

Mimo, że szacuje się, iż podczas naszego życia aż 50% osób przechodzi zakażenie którymś z rodzajów wirusa HPV, dzięki prawidłowemu funkcjonowaniu układu odpornościowego nie u wszystkich pojawiają się objawy kliniczne zakażenia, gdyż wirus może pozostawać w organizmie w stanie latencji, a do jego uaktywnienia może dochodzić dopiero w przypadku osłabienia układu immunologicznego.

Objawy i schorzenia, które powoduje wirus HPV można umownie podzielić na zmiany łagodne i zaawansowane, mogące prowadzić do rozwoju niebezpiecznych schorzeń w wyniku transformacji nowotworowej [1].

Wirus HPV i łagodne zmiany skórne

Jak wskazuje sama nazwa wirusa brodawczaka ludzkiego, zakażenie nim może prowadzić do rozwoju wszelkiego rodzaju brodawek. Mogą się one pojawiać na różnych częściach ciała, zarówno na skórze, jak i na błonie śluzowej. Najbardziej znaną i powszechną manifestacją kliniczną wirusa HPV jest występowanie brodawek zwykłych (verrucae vulgares), potocznie znanych jako kurzajki. Powstają one na skutek zakażenia typem 2, 4 lub 7 wirusa HPV. Najczęściej pojawiają się na palcach rąk lub w okolicy podpaznokciowej i charakteryzują się nierówną, szorstką powierzchnią, często wyniosłą ponad poziom skóry. Najczęściej są niewielkie, a ich średnica zazwyczaj waha się w granicach 5-10mm.

Trochę większą średnicę (10-20mm), mają brodawki stóp (verrucae plantares), pojawiające się na podeszwowej części stóp. Mogą występować pojedynczo lub w skupiskach. Najczęściej są skutkiem zakażenia wirusem HPV typu 1 lub 2.

Kolejnym rodzajem brodawek, za których wystąpienie odpowiedzialne są typy HPV 3, 10, 27 i 28, są brodawki płaskie (verrucae planae), nazywane także brodawkami młodocianych (verrucae juveniles).Zazwyczaj mają gładką powierzchnię, a ich cechą charakterystyczną jest fakt, że mogą przyjmować kształt linijny i powstawać w miejscu zadrapania lub uszkodzenia skóry.

Wirus HPV 10, 27 i 28 może także przyczyniać się do powstawania brodawek przejściowych, łączących cechy brodawek zwykłych (wyniosłość i szorstkość powierzchni) oraz brodawek płaskich (układ linijny). Najczęściej pojawiają się u osób z obniżoną odpornością.

Do zmian pierwotnie łagodnych, wywołanych przez HPV 6 i 11, należą również brodawki płciowe (verrucae genitales), znane jako kłykciny kończyste (condylomata acuminata). Występują w okolicach narządów płciowych i odbytu, mają kształt grudek i skłonność do zlewania się w większe skupiska. Kłykciny kończyste należą do infekcji przenoszonych drogą płciową i mimo, iż pierwotnie wydają się być zmianami łagodnymi, zakażeniu typowymi dla brodawek płciowych typami wirusa 6 i 11 może także towarzyszyć typ HPV 16, należący do typu o potencjale onkogennym. Szacuje się, że zakażenie genitalnymi typami wirusa HPV może występować nawet u 50% aktywnych seksualnie osób, jednak w większości przypadków wirus pozostaje w fazie latencji i nie wywołuje zmian klinicznych [3]. Kłykciny kończyste o charakterystycznym wyglądzie zazwyczaj nie powodują trudności w procesie diagnostycznym, jednak ze względu na fakt, że czasami mogą znajdować się w trudnym do rozpoznania miejscu bądź przybierać nietypowy wygląd, niekiedy zaleca się również wykonanie badania histopatologicznego [1,2].

Leczenie łagodnych zmian skórnych, wywołanych przez wirusa HPV różni się w zależności od rozległości zmian i miejsca ich występowania. Dla ułatwienia, dostępne metody leczenia podzielono na leczenie brodawek zwykłych (kurzajek) oraz leczenie kłykcin kończystych. Terapię innych typów brodawek łagodnych dobiera lekarz po ocenie zmian, jednak zazwyczaj będzie one zbliżona do leczenia brodawek zwykłych.

Metody leczenia brodawek zwykłych (kurzajek)

• Terapia kwasowa – obecnie na rynku istnieje kilka preparatów w postaci płynów na skórę, wykorzystujących do leczenia kurzajek kwas salicylowy lub jego mieszaninę z kwasem mlekowym. Kwas salicylowy działa keratolitycznie, zmiękczając zrogowaciały naskórek i ułatwiając jego złuszczanie. Kwas mlekowy z kolei jest środkiem żrącym, niszczącym zrogowaciałą skórę. Suchą brodawkę smaruje się płynem dwa razy dziennie przez kilka bądź kilkanaście dni, uważając by nie doprowadzić do kontaktu zdrowej tkanki z preparatem leczniczym. Po skutecznym leczeniu brodawka odpada w wyniku powstania białych precypitatów uszkodzonej tkanki [7].
• Azotan srebra (Lapis) – sztyft zawierający azotan srebra stosuje się raz dziennie, wyłącznie na zmieniony chorobowo fragment skóry, do czasu usunięcia zmiany. Po zastosowaniu preparatu następuje sczernienie skóry, które można usunąć po 24 godzinach od zastosowania preparatu, przed kolejną aplikacją. Azotan srebra ma właściwości utleniające i działa żrąco na skórę, przyspieszając ziarninowanie. W trakcie stosowania preparatu należy zachować ostrożność i chronić oczy i zdrowe tkanki przed kontaktem z preparatem [8].
• Krioterapia – zabieg polegający na wymrażaniu kurzajki można przeprowadzić zarówno w domu, przy użyciu wyrobów dostępnych bez recepty w aptece, jak również w gabinecie dermatologicznym. Dostępne w aptece preparaty najczęściej składają się z kilkunastu jednorazowych aplikatorów, które po wymoczeniu brodawki w wodzie i spiłowaniu powierzchni pilnikiem, przykłada się do kurzajki i przytrzymuje w jednym miejscu około 20-40 sekund, w zależności od rodzaju wyrobu. Jednorazowa aplikacja powinna być skuteczna, a wymrożona brodawka powinna odpaść w przeciągu kilku bądź kilkunastu dni. W razie niepowodzenia, zabieg można powtórzyć.
• Elektrokoagulacja – to profesjonalny zabieg, trwający około 15 minut, polegający na koagulacji zmienionej tkanki, (wypaleniu brodawek) z użyciem prądu. Zabieg może być połączony z chirurgicznym łyżeczkowaniem brodawki, po którym pozostaje drobna ranka, która szybko się goi. W przypadku małych zmian, zabieg nie jest bolesny, w przypadku większych zmian stosuje się znieczulenie miejscowe.
• Laseroterapia – coraz częściej wykorzystuje się również zabieg z wykorzystaniem lasera CO₂, który wykonuje się dosyć szybko, najczęściej z użyciem miejscowego znieczulenia. Celem laseroterapii jest zniszczenie chorobowo zmienionej tkanki, przy stosunkowo krótkim czasie gojenia rany. 

Metody leczenia brodawek płciowych (kłykcin kończystych)

Metody leczenia brodawek płciowych można podzielić na metody zachowawcze, wykorzystujące stosowanie odpowiednich preparatów przez pacjenta w domu, bądź metody zabiegowe wykorzystywane przez lekarza, cechujące się wyższą skutecznością w przypadku zmian zaawansowanych. Metody zabiegowe są podobne do tych stosowanych w przypadku brodawek zwykłych. W obu przypadkach nie da się jednak uniknąć nawrotów brodawek i konieczności powtórzenia terapii. Warto pamiętać, że diagnozie i ewentualnemu leczeniu powinien poddać się również partner seksualny osoby zakażonej. Wśród metod zachowawczych wyróżnia się stosowanie preparatów miejscowych, o ciekawym składzie, który warto poznać.

• Podofilotoksyna – na polskim rynku aptecznym dostępne są 2 preparaty (0,15% krem lub 0,5% rozwór), zawierające podofilotoksynę, wydawane na podstawie recepty lekarskiej. Podofilotoksyna jest związkiem przeciwmitotycznym, hamującym podział komórek, prowadzącym do nekrozy komórek nabłonkowych. Stosowanie jej może wiązać się z występowaniem lekkiego bólu, rumienia i owrzodzenia w miejscu aplikacji, jednak objawy te związane są z działaniem leczniczym związku i martwicą kłykciny. Preparaty zawierające podofilotoksynę są przeciwskazane w ciąży [2, 9, 10];
• Imikwimod – dostępny w postaci kremów w stężeniu 5% i 3,75% imikwimod, jest modulatorem odpowiedzi immunologicznej, wywierającym swoje działanie przez indukcję działania interferonu α i cytokin. Wykazuje także działanie przeciwnowotworowe, dzięki czemu we wskazaniach do stosowania oprócz leczenia kłykcin kończystych, znajduje się także terapia powierzchownych ognisk raka podstawnokomórkowego oraz – w szczególnych przypadkach – terapia rogowacenia słonecznego na twarzy i owłosionej skórze głowy. W przypadku kłykcin kończystych krem stosuje się 3 razy w tygodniu przed snem, po czym preparat zmywa się rano z użyciem wody i mydła. Leczenie nie powinno przekraczać 16 tygodni, a do najczęstszych działań niepożądanych zalicza się miejscowe objawy podrażnienia oraz możliwość wystąpienia nadkażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych w miejscu aplikacji [2, 11, 12].
• Wyciągi z zielonej herbaty – suchy wyciąg z zielonej herbaty (Camellia sinensis) w przeliczeniu na zawartość galusanu epigallokatechiny dostępny jest w Polsce w postaci maści. Choć mechanizm działania wyciągu z zielonej herbaty w terapii kłykcin kończystych nie jest do końca poznany, uważa się, że hamuje wzrost pobudzonych keranocytów i wykazuje działanie przeciwutleniające. Terapia trwa do 16 tygodni, a przeciwskazaniem do jej stosowania jest wiek poniżej 18 roku życia i ciąża [2, 13].

Wirus HPV a zmiany nowotworowe

Wirus HPV może być odpowiedzialny nie tylko za występowanie łagodnych zmian na skórze, czy w okolicy genitalnej, ale również za potencjalnie niebezpieczne zmiany o charakterze nowotworowym. Typy wirusa HPV można podzielić na typy nieonkogenne, powodujące opisane wcześniej łagodne schorzenia oraz typy onkogenne (głównie HPV 16, 18, 31, 33, 66), mogące ulegać transformacji nowotworowej.

Sugeruje to, że proces progresji nowotworowej wirusa HPV przebiega powoli i zależny jest także od innych czynników środowiskowych [3, 4].

Według raportu Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej z 2017 roku, przetrwałe zakażenie wirusem HPV jest najistotniejszym czynnikiem rozwoju raka szyjki macicy. Nowotwór ten jest trzecim, pod względem częstości zachorowań, a czwartym na świecie i siódmym w Polsce, pod względem przyczyn zgonów nowotworowych kobiet [5].

Znaczna większość zakażeń onkogennymi typami wirusa HPV, związanymi z rozwojem raka szyjki macicy ma charakter przemijający i ulega samowyleczeniu po pół do półtora roku, jednak w około 20% przypadków dochodzi do rozwoju infekcji przetrwałej, a to właśnie ona jest odpowiedzialna za tworzenie zmian potencjalnie nowotworowych i nowotworowych w obrębie szyjki macicy. Za 70% przypadków raka szyjki macicy odpowiedzialne są typy HPV 16 i 18, jednak w rozwoju zakażanie może brać udział także około 17 innych typów tego wirusa [1].

Kolejnym niebezpiecznym schorzeniem związanym z wirusem HPV jest grudkowatość bowenoidalna (bowenoid papulosis), związana najczęściej z typem 16, 33 i 34 wirusa i manifestująca się występowaniem drobnych grudek bezpośrednio na i w okolicy narządów płciowych u kobiet i mężczyzn. U młodych osób może ustępować samoistnie, natomiast warto zaznaczyć, że u kobiet często stwierdza się współwystępowanie zmian dysplastycznych szyjki macicy, a u osób starszych, bądź w stanie immunosupresji, grudkowatość bowenoidalna może ulegać progresji do raka kolczystokomórkowego. Rak kolczystokomórkowy, w powiązaniu z zakażeniem wirusem HPV nazywany także chorobą Bowena, jest nowotworem dotykającym zarówno narządy płciowe jak i ich okolice. Należy zaznaczyć jednak, że ta jednostka choroba jest bardziej złożona i występuje nie tylko w okolicach genitalnych, ale może również atakować inne miejsca, a wirus HPV jest tylko jednym z wielu czynników ryzyka, przyczyniających się do jej rozwoju.

Wirus HPV może być również odpowiedzialny za rozwój brodawczaka krtani u młodych ludzi (typ 6) i dorosłych (typ 16), który także może prowadzić do rozwoju zmian nowotworowych. Jako ciekawostkę warto wspomnieć, że wirus HPV jest również czynnikiem etiologicznym rzadkiej, wrodzonej choroby genetycznej, jaką jest dysplazja Lewandowsky’ego-Lutza (epidermodysplasia verruciformis), charakteryzująca się powstawaniem bardzo dużej ilości rogów skórnych, szczególnie w obrębie dłoni i stóp [1,3].

Ze względu na fakt, że zakażenie wirusem HPV może obrać różne oblicza, a skutki zdrowotne takiego zakażenia mogą być bardzo poważne, opracowano szczepionki przeciwko wirusowi HPV, które uważane są obecnie za pierwsze szczepionki onkologiczne. Ich zadaniem jest zapobieganie rozwojowi raka szyjki macicy i innych zmian nowotworowych narządów płciowych. Najważniejszą informacją dotyczącą tych szczepionek jest fakt, że jest to wyłącznie forma profilaktyki, która nie ma wpływu na aktywne infekcje i rozwinięte choroby. Dodatkowo, należy pamiętać, że szczepionki są aktywne tylko wobec określonych typów wirusa, co nie gwarantuje ochrony przed ich innymi formami.

Ze względu na fakt, że do zakażenia wirusem może dochodzić w wieku młodzieńczym, a choroba może rozwinąć się dopiero w wieku dojrzałym, skuteczność szczepionek powinna być oceniana w długotrwałej perspektywie czasowej, która dostarczy informacji o odsetku zaszczepionych młodych kobiet, które w późniejszym czasie zapadły, bądź nie, na chorobę związaną z zakażeniem HPV. Kontrowersje związane ze stosowaniem szczepionek przeciwko wirusowi HPV związane są głównie właśnie ze sposobem oceny ich skuteczności.

Niemniej jednak nie należy lekceważyć faktu, że korzyści wynikające z ich użycia mogą przewyższać ewentualne działania niepożądane i zagrożenia związanie z ich stosowaniem [5, 6]. Na polskim rynku, obecnie zarejestrowane są 3 szczepionki przeciwko wirusowi HPV, których porównanie przedstawiono w tabeli 1.

	Cervarix ®	Silgard®	Gardasil 9®
Podmiot odpowiedzialny	GlaxoSmithKline Biologicals s.a.	Merck Sharp & Dohme Ltd	Sanofi Pasteur MSD SNC
Postać	Zawiesina do wstrzyknięć domięśniowych
Zawartość	Białko L1 w postaci cząstek wirusopodobnych uzyskiwane z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA przy użyciu bakulowirusowego systemu ekspresji, z zastosowaniem komórek pochodzących z Trichoplusia ni.	Białko L1 w postaci wirusopodobnych cząsteczek wytwarzanych w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae) technologią rekombinacji DNA.	Białko L1 w postaci wirusopodobnych cząsteczek wytwarzanych w komórkach drożdży (Saccharomyces cerevisiae) technologią rekombinacji DNA
Typ wirusa	16, 18	6, 11, 16, 18	6,11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
Wskazania z ChPL	Profilaktyka zmian przednowotworowych narządów płciowych i odbytu (szyjki macicy, sromu, pochwy i odbytu) oraz raka szyjki macicy i raka odbytu związanych przyczynowo z określonymi onkogennymi typami wirusa (HPV).	Zapobieganie wystąpieniu: – zmian przednowotworowych narządów płciowych (szyjki macicy, sromu i pochwy), zmian przednowotworowych odbytnicy, raka szyjki macicy oraz raka odbytnicy, związanych przyczynowo z zakażeniem pewnymi onkogennymi typami wirusa (HPV); – brodawek narządów płciowych (kłykcin kończystych) związanych przyczynowo z zakażeniem określonymi typami wirusa HPV.	Czynne uodparnianie przeciw następującym chorobom wywoływanym przez wirusa HPV: – zmiany przednowotworowe oraz rak szyjki macicy, sromu, pochwy i odbytu, wywoływane przez szczepionkowe typy HPV. – brodawki narządów płciowych (kłykcin kończystych) wywoływane przez określone typy wirusa HPV.
Dawkowanie	Osoby w wieku 9-14 lat: Schemat 2-dawkowy (druga dawka w okresie od 5 do 13 miesięcy po podaniu pierwszej). Jeżeli druga dawka szczepionki zostanie podana przed upływem 5. miesiąca od pierwszej dawki, konieczne jest podanie trzeciej dawki szczepionki. Osoby od 15 roku życia: Schemat 3-dawkowy (0, 1, 6 miesiąc). Konieczność podania dawki przypominającej nie została ustalona.	Osoby w wieku 9-13 lat: Schemat 2-dawkowy (0, 6 miesiąc) lub 3-dawkowy (0, 2, 6 miesiąc). Jeżeli druga dawka jest podana wcześniej niż po 6 miesiącach od podania pierwszej dawki, należy zawsze podać trzecią dawkę. Osoby od 14 roku życia: Schemat 3-dawkowy: (0, 2, 6 miesiąc). Wszystkie trzy dawki należy podać w ciągu 1 roku. Nie ustalono, czy istnieje potrzeba podania dawki uzupełniającej.	Osoby od 9 roku życia: Schemat 3-dawkowy: (0, 2, 6 miesięc). Wszystkie trzy dawki należy podać w ciągu 1 roku. Nie określono, czy istnieje potrzeba podania dawki przypominającej.
Najczęstsze działania niepożądane	Ogólne: ból głowy, dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, wysypka, świąd, bóle mięśniowe i stawowe, gorączka. Miejscowe: zaczerwienienie, obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia.	Ogólne: ból głowy, gorączka, nudności, ból kończyn. Miejscowe: krwiak, świąd, rumień, ból, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia.	Ogólne: ból i zawroty głowy, gorączka, zmęczenie, nudności. Miejscowe: ból, obrzęk, rumień i świąd w miejscu wstrzyknięcia.

Mając na uwadze potencjalne zagrożenia zdrowotne, związane z zakażeniem wirusem HPV, jako farmaceuci mamy obowiązek zarówno poszerzania własnej wiedzy, jak i przyczyniania się do jej popularyzacji i zwiększania świadomości społeczeństwa na ten temat.

Mimo iż, decyzja o potencjalnych korzyściach związanych z czynną profilaktyką, jaką są szczepienia, powinna być podjęta przez pacjenta indywidualnie po konsultacji z lekarzem, warto zwrócić uwagę również na formy profilaktyki biernej jaką są – między innymi – przesiewowe badania diagnostyczne. Regularne badanie cytologiczne szyjki macicy może przyczynić się do szybkiego wykrycia zagrożenia i skuteczniejszej jego terapii, co w przyszłościowej perspektywie może mieć wpływ na ogólne zdrowie naszego społeczeństwa.

mgr farm. Olga Wronikowska
dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska
Samodzielna Pracownia Badań Behawioralnych
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Piśmiennictwo:

1. Mądry E., Gibas M., Adamczyk-Ratajczak A. i in. (2009) HPV- wirus o wielu twarzach. Family Medicine & Primary Care Review 11(3): 702-704.
2. Sicińska J. Współczesne metody leczenia kłykcin kończystych. Centrum Medyczne DERMIQ w Warszawie
3. Majewski S., Pniewski T., Goyal-Stec M. (2005) Rola wirusów brodawczaka w rozwoju zmian łagodnych i złośliwych okolicy narządów płciowych. Zakażenia wirusowe 6: 58-62.
4. Broniarczyk J., Koczorowska M.M., Durzyńska J. i in. (2010) Struktura i właściwości wirusa brodawczaka ludzkiego. Biotechnologia 3(90): 126-145.
5. Jach R., Sznurkowski J.J., Bidziński M. i in. (2017) Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej dotyczące diagnostyki i leczenia raka szyjki macicy. Current Gynecologic Oncology 15(1): 24-33.
6. Zadykowicz R., Sójka A., Rysiak E. (2015) Szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego – skuteczność, kontrowersje oraz zagrożenia wynikające z ich stosowania. Polski Przegląd Nauk o Zdrowiu 3(44): 202-204.
7. http://chpl.com.pl/data_files/2012-04-26_Brodacid-Charakterystyka_zmiana_MAH_wersja_ostateczna.pdf
8. http://www.stopkurzajkom.pl/g/LAPIS-instrukcja.pdf
9. http://chpl.com.pl/data_files/Condyline_5mgroztworChPL.pdf
10. http://chpl.com.pl/data_files/2013-02-12_wartec_chpl_gds_1_clean.pdf
11. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/aldara-epar-product-information_pl.pdf
12. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170322137208/anx_137208_pl.pdf
13. https://www.nordicpharma.pl/produkty/veregen/
14. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/silgard-epar-product-information_pl.pdf
15. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/gardasil-9-epar-product-information_pl.pdf
16. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/cervarix-epar-product-information_pl.pdf