Rola farmaceuty w opiece nad pacjentem chorym na dnę moczanową.

Przyczyny choroby

Hiperurykemią określamy stan, w którym stężenie kwasu moczowego w osoczu przekracza 7 mg/dl (420 µmol/l). Nie zawsze jednak podwyższone stężenie tego parametru świadczy o występowaniu choroby i konieczności leczenia farmakologicznego. Przyczyny hiperurykemii mogą być pierwotne lub wtórne. Do przyczyn pierwotnych, spowodowanych zwykle czynnikami genetycznymi, zaliczamy zwiększone wytwarzanie kwasu moczowego w procesach przemiany materii puryn lub częściej – zmniejszenie wydalania tego kwasu przez nerki. W celu identyfikacji podłoża hiperurykemii i odróżnienia nadprodukcji moczanów od ich upośledzonego wydalania, można przeprowadzić pomiar stężenia moczanów w 24 godzinnej zbiórce moczu u pacjentów pozostających na diecie ubogopurynowej. Do wtórnych przyczyn hiperurykemii zalicza się natomiast powikłania chorób przebiegających z nasiloną syntezą bądź upośledzoną eliminacją kwasu moczowego. Może ona wystąpić przy niewydolności nerek, białaczce szpikowej, policytemii (nadkrwistości) czy po radio- lub chemioterapii, wskutek nadmiernego rozpadu komórek. Do hiperurykemii nabytej przyczynia się także zwiększona podaż puryn w diecie, nadużywanie alkoholu czy nadmierny wysiłek fizyczny. Wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi wywołują także niektóre leki – tiazydy, diuretyki pętlowe, cyklosporyna czy aspiryna. Przyjmowanie tych leków może prowadzić do wystąpienia napadu dny. Z chorobą często współistnieją także inne jednostki chorobowe, takie jak: nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, hiperlipidemia i miażdżyca, stłuszczenie wątroby czy uszkodzenie kanalików nerkowych (tzw. nerka dnawa).

Obraz kliniczny

Stan zapalny, wywołany przez krystalizację moczanu sodu w tkankach, może mieć charakter ostry lub przewlekły. Czynnik odpowiedzialny za wytrącanie złogów moczanowych jest nieznany, jednak wiadomo, że do nasilenia tego procesu przyczynia się kwaśne środowisko i oziębienie organizmu. Podczas krystalizacji moczanów w tkankach występuje tzw. „błędne koło” – wytrącone kryształy fagocytowane są przez neutrofile, które uwalniają mediatory stanu zapalnego. Te z kolei, powodują miejscowe zakwaszenie środowiska przez obniżenie pH, prowadząc do dalszego wytrącania kryształów moczanowych. Przebieg dny moczanowej charakteryzuje się czterema występującymi po sobie okresami. Zalicza się do nich hiperurykemię bezobjawową, napady zapalenia stawów, okresy międzynapadowe i dnę przewlekłą (guzkową). Hiperurykemia bezobjawowa może trwać nawet latami, a u niektórych pacjentów nigdy nie pojawi się kliniczna manifestacja choroby.

Objawy

Ostry stan zapalny w tkankach prowadzi do wystąpienia objawów napadu dny moczanowej. Pojawiają się one głównie w nocy lub wczesnym rankiem i obejmują najczęściej staw śródstopno-paliczkowy (wówczas objawy nazywamy podagrą), jednak może także dotyczyć stawów skokowych lub kolanowych, rzadziej stawów kończyny górnej. Napad dny moczanowej objawia się nagłym, bardzo silnym bólem i obrzękiem stawu. Skóra w miejscu zapalenia staje się zaczerwieniona i błyszcząca, można zauważyć też łuszczący się naskórek. Czasem ból jest tak silny, że pojawiają się objawy ogólnoustrojowe obejmujące gorączkę, ból głowy, częstoskurcz czy wymioty. Nieleczony napad trwa od 10 dni do 3 tygodni, po czym wygasa samoistnie. Następnie występuje okres bezobjawowy, a kolejnego napadu można spodziewać się po okresie od 3 miesięcy do nawet 2 lat. Wraz z upływem czasu pojawia się przewlekły stan zapalny, a ilość złogów moczanowych narasta. Pojawiają się widoczne guzki w okolicach stawów i małżowin usznych, a ich obecność w nerkach może doprowadzić do ich niewydolności lub kamicy. Zmiany w nerkach indukują nadciśnienie, wzrasta również ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.

Leczenie

Leczenie dny moczanowej można podzielić na leczenie napadu dny, którego celem jest zmniejszenie nasilenia ostrych objawów oraz leczenie przewlekłe, zmniejszające stężenie moczanów we krwi i obniżające ryzyko nawrotów.

LECZENIE OSTREGO NAPADU DNY

Kolchicyna

Lekiem z wyboru w leczeniu napadu jest kolchicyna – alkaloid pozyskiwany z różnych gatunków zimowitu. Jej mechanizm działania nie jest do końca wyjaśniony, jednak wiadomo, że hamuje podziały komórkowe, wiążąc się z mikrotubulami wrzeciona kariokinetycznego. Dodatkowo hamuje aktywność fagocytarną leukocytów i zmniejsza wydzielanie czynników chemotaktycznych produkowanych przez neutrofile. Ogranicza także uwalnianie histaminy z komórek tucznych, zmniejszając zaczerwienienie zmienionej zapalnie skóry. Nie wpływa na stężenie kwasu moczowego we krwi i tkankach, ale przynosi ulgę w napadzie przez ograniczenie działania mediatorów reakcji zapalnej. Zastosowana w napadzie, zazwyczaj przynosi ulgę po około 12 godzinach, a objawy powinny ustąpić w ciągu 3 dni. W przypadku kolejnego napadu, kolchicyna może być zastosowana dopiero po minimum 7-dniowej przerwie od ostatniej dawki, ze względu na łączenie się leku z białkami krwi i możliwość kumulacji w organizmie. Warto zaznaczyć, że oprócz podstawowego działania, zmniejszającego nasilenie objawów napadu, kolchicyna wywiera szereg innych działań na organizm, m.in. zmniejsza temperaturę ciała, zwiększa wrażliwość na ośrodkowo działające substancje blokujące ośrodek oddechowy oraz kurczy naczynia, indukuje nadciśnienie i nasila odpowiedź na stosowane sympatykomimetyki. Jest to lek toksyczny, a najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są nudności, wymioty, bóle brzucha i biegunka. W przypadku pojawienia się tych objawów, farmaceuta powinien zasugerować natychmiastowe zaprzestanie stosowania kolchicyny, ze względu na możliwość wystąpienia zatrucia, prowadzącego do krwotocznego zapalenia żołądka. Innymi alarmującymi symptomami zatrucia jest pieczenie i drapanie w jamie ustnej i gardle, duszność i częstoskurcz.

Kolchicyna może być także stosowana w leczeniu przewlekłym, w przypadku często występujących ataków. Chroniczne przyjmowanie tego leku zwiększa jednak ryzyko wystąpienia supresji szpiku i zaburzeń w obrazie krwi (agranulocytozy, trombocytopenii), jak i pojawienia się neuropatii obwodowej i miopatii. Należy zatem pamiętać, że kolchicyna, mimo iż jest lekiem skutecznym w leczeniu ostrym i przewlekłym dny moczanowej, może powodować poważne działania niepożądane. Rolą farmaceuty za pierwszym stołem jest zwrócenie uwagi pacjenta na potencjalnie alarmujące objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie toksyczności tego leku.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ w napadzie dny stosuje się przez 3-4 dni w maksymalnych zalecanych dawkach terapeutycznych, a następnie – przez kolejne 7-10 dni stopniowo się te dawki redukuje. Stosowane są zarówno nieselektywne inhibitory COX-1 i COX-2, takie jak: indometacyna, diklofenak czy naproksen, jak również selektywne inhibitory COX-2 z grupy koksybów. Należy jednak pamiętać o powikłaniach ze strony układu sercowo-naczyniowego powodowanych przez koksyby, dlatego wybór leku przeciwbólowego powinien być dostosowany do pacjenta i jego chorób współistniejących. Wyjątkiem w grupie NLPZ jest kwas acetylosalicylowy, którego nie stosuje się w napadzie dny moczanowej, ponieważ w dawkach poniżej 3g/dobę zmniejsza wydalanie moczanów i zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi. W wyższych dawkach, aspiryna działa urykozurycznie, jednak zwiększa ryzyko wystąpienia kamicy nerkowej.

Glikokortykosteroidy

Ta grupa leków stosowana jest w napadzie dny moczanowej tylko w zaawansowanej postaci choroby, gdy stanem zapalnym objętych jest kilka stawów. Leki te przynoszą szybką ulgę w bólu i – tak jak NLPZ – powinny być stosowane w ciągu pierwszych 3 dni w wysokich dawkach, które potem należy stopniowo redukować. Glikokortykosteroidy mogą być podawane doustnie, jak i do jamy stawowej, jednak ze względu na liczne działania niepożądane, zastosowanie ich jest ograniczone do poważnych stanów, opornych na działanie kolchicyny i NLPZ.

Kanakinumab

Kanakinumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko interleukinie IL-1β, stosowane, gdy napady dny są częste (powyżej 3 na rok), a stosowanie kolchicyny, NLPZ lub glikokortykosteroidów jest niewskazane, bądź nie przynosi efektów. Pierwotnie zatwierdzone do stosowania w niektórych chorobach autoimmunologicznych, obecnie stosowane także w ogólnoustrojowym idiopatycznym młodzieńczym zapaleniu stawów i ostrym dnawym zapaleniu stawów.

LECZENIE PRZEWLEKŁE

Celem chronicznej terapii jest zmniejszenie częstości występowania napadów i kontrola stężenia kwasu moczowego we krwi. Wskazaniem do przewlekłego leczenia jest hiperurykemia z współistniejącymi, częstymi napadami dny, występowanie przewlekłego zapalenia nerek, kamicy nerkowej lub guzków dnawych. Hiperurykemię bezobjawową leczy się dopiero, gdy stężenie kwasu moczowego we krwi wynosi 12 mg/dl (720 µmol/l) lub jego dobowe wydalanie przez nerki przekroczy 1100 mg. U niektórych pacjentów, mimo podwyższonego poziomu kwasu moczowego we krwi, dna moczanowa nigdy się nie rozwija. Przewlekle stosowana może być – wspomniana już – kolchicyna, jednak ze względu na jej znaczną toksyczność, stosuje się ją tylko w przypadku napadów często nawracających i trudnych do opanowania. Inne leki stosowane przewlekle dzieli się na leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego przez nerki (urykozuryczne) oraz leki zmniejszające jego produkcję.

Leki zmniejszające wytwarzanie kwasu moczowego

Allopurinol

Allopurinol jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu przewlekłym. Zapobiega syntezie moczanów w szlaku przemian puryn przez inhibicję enzymu oksydazy ksantynowej, utleniającej hipoksantynę do ksantyny, a następnie ksantynę do kwasu moczowego. Zmniejsza stężenie kwasu moczowego we krwi i w moczu, redukując w ten sposób ryzyko tworzenia złogów moczanowych w nerkach i stawach, zapobiegając progresji zapalenia
i nefropatii. Metabolizowany jest do aktywnie działającego metabolitu – oksypurynolu. Leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, stopniowo je zwiększając. Warto zaznaczyć, że przy rozpoczęciu terapii allopurinolem, zmniejszenie syntezy kwasu moczowego powoduje jego mobilizację z tkanek i nasilone uwalnianie z tkanek, co może prowadzić do zwiększenia częstości napadów. Dlatego też przez pierwsze 6-12 miesięcy leczenia, allopurinol stosuje się równolegle z niskimi dawkami kolchicyny lub NLPZ. Z punktu widzenia farmaceuty, sprawującego opiekę farmaceutyczną nad pacjentem z dną moczanową, kluczowa jest znajomość interakcji allopurinolu z innymi lekami. Lek ten powoduje nasilenie działania azatiopryny i merkaptopuryny, co oznacza, że w niektórych przypadkach dawki leków przeciwnowotworowych powinny być odpowiednio zmniejszone. Przy jednoczesnym stosowaniu allopurinolu i warfaryny (lub innych leków przeciwkrwotocznych), ryzyko krwawień jest zwiększone, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie czasu protrombinowego. U większości pacjentów allopurinol jest dobrze tolerowany, jednak do najczęstszych działań niepożądanych należą reakcje nadwrażliwości. Mogą się one pojawić nawet po latach stosowania leku i zazwyczaj ustępują po jego odstawieniu. Pacjenta, u którego pojawiła się wysypka, rumień lub wybroczyny, farmaceuta powinien niezwłocznie skierować do lekarza, by uniknąć groźnego powikłania, jakim jest zespół Stevensa-Johnsona (rumień wielopostaciowy). Ampicylina, amoksycylina i tiazydy, przyjmowane razem z allopurinolem zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Do rzadziej występujących działań niepożądanych zalicza się gorączkę, męczliwość mięśni czy przejściowe zmiany w obrazie krwi. Ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy u niektórych pacjentów, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów.

Febuksostat

Podobnie jak allopurinol, febuksostat jest inhibitorem oksydazy ksantynowej i zmniejsza w ten sposób produkcję kwasu moczowego w organizmie. Stosowany jest w przypadku, gdy leczenie allopurinolem jest nieskuteczne lub gdy występują działania niepożądane, uniemożliwiające jego stosowanie. Na początku leczenia, febuksostat zwiększa mobilizację kwasu moczowego z tkanek i może prowadzić do zwiększenia częstości napadów, dlatego zaleca się przez pierwsze 6-12 miesięcy stosowanie go równolegle z niskimi dawkami kolchicyny lub NLPZ. Febuksostat także wchodzi w interakcje z azatiopryną, meraptopuryną i warfaryną, a jego działania niepożądane są zbliżone do tych występujących dla allopurinolu. Ponadto, febuksostat negatywnie wpływa na gospodarkę węglowodanową oraz może zwiększać ryzyko hiperlipidemii i uszkodzenia wątroby.

Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego

Benzobromaron i probenecyd

Jest to grupa leków nazywana lekami urykozurycznymi, zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego przez nerki, poprzez nasilenie jego filtracji i ograniczenie resorpcji. Podobnie jak w przypadku allopurinolu i febuksostatu, na początku leczenia leki te powinno kojarzyć się z kolchicyną lub NLPZ. Jednoczesne stosowanie salicylanów osłabia jednak ich działanie urykozuryczne, dlatego ważne jest dobranie odpowiedniego leku z grupy NLPZ. Mimo, że są to leki skuteczne, ich stosowanie w Polsce jest ograniczone, a złotym standardem przewlekłego leczenia pozostaje dobrze tolerowany allopurinol.

Leki o innym mechanizmie działania

Peglotykaza

Jest to rekombinowana urykaza, rozkładająca kwas moczowy do łatwo wydalanej alantoiny. Stosowana tylko w zaawansowanej postaci przewlekłej dny guzkowej, gdy dotychczasowe leczenie innymi lekami jest nieskuteczne lub gdy istnieją przeciwskazania do ich stosowania.

Rasburikaza

Ta rekombinowana oksydaza moczanowa katalizuje przemianę kwasu moczowego do łatwo wydalanej alantoiny. Wykorzystywana w profilaktyce i leczeniu ostrej hiperurykemii, w celu uniknięcia niewydolności nerek u osób z nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego obarczonych ryzykiem zespołu lizy guza. Stosowana bezpośrednio przed lub na początku chemioterapii, zawsze na specjalistycznym oddziale pod opieką lekarza onkologa.

Zadania farmaceuty

Sprawując opiekę farmaceutyczną nad pacjentem chorym na dnę moczanową, farmaceuta powinien pamiętać, że leczenie farmakologiczne powinno iść w parze z modyfikacją stylu życia chorego. Do czynników wywołujących napad zalicza się picie alkoholu, nadmierny wysiłek fizyczny, nieodpowiednią dietę czy niedawno przebyty zabieg lub uraz. Względnie wykluczone z diety powinny być produkty takie jak: podroby mięsne, przetwory rybne, szpinak, owoce morza i alkohol. Chory powinien pamiętać o spożywaniu dużej ilości warzyw i owoców (szczególnie tych alkalizujących mocz), by przyspieszyć eliminację kwasu moczowego. Przygotowywane potrawy nie powinny być duszone, smażone i pieczone z dużą ilością tłuszczu, a osoby otyłe powinny dążyć do unormowania masy ciała. Wskazane jest picie dużych ilości płynów (najlepiej wody), by zwiększyć produkcję moczu i wydalanie moczanów. Wiedza farmaceuty z zakresu farmakologii ma kluczowe znaczenie przy przeprowadzaniu przeglądu lekowego pacjenta, by móc wychwycić istniejące problemy lekowe. Ponadto, doradzając swojemu pacjentowi odpowiednie zmiany i motywując go do ich przestrzegania, możemy mieć wpływ na kontrolę choroby i przyczynić się do zmniejszenia częstości występowania napadów, poprawiając jakość jego życia.

Olga Wronikowska
dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska

Piśmiennictwo dostępne u autorów