Resweratrol – magia czerwonego wina

Co to za związek i skąd się bierze?

Resweratrol został wyizolowany z 1940 roku po raz pierwszy z korzeni ciemężycy (Veratrum grandiflorum), a w 1963 roku z rośliny używanej w tradycyjnej medycynie chińskiej pod nazwą rdestowiec ostrokończysty (Reynoutria japonica, Polygonum cupsidatum).

Chemicznie resweratrol, czyli 3,5,4′-trihydroksystilben jest polifenolową pochodną stylbenu i występuje w formie dwóch strukturalnych izomerów cis-(Z) i trans-(E). Najlepiej poznany i zbadany oraz uważany za aktywny biologicznie jest izomer trans. Strukturalnie podobny jest do syntetycznego estrogenu, dlatego klasyfikowany jest również jako fitoestrogen.

Resweratrol jest przykładem związku z grupy fitoaleksyn – czyli substancji organicznych  wytwarzanych przez rośliny w odpowiedzi na atak patogenów lub uraz mechaniczny.

Naturalne źródła resweratrolu to winogrona (zwłaszcza skórka – 1 gram świeżych skórek winogron zawiera od 50 do 100mg resweratrolu), orzeszki ziemne, a także owoce takie jak: czarna porzeczka, borówki, maliny, truskawki, owoce morwy oraz rdestowiec ostrokończysty (Reynoutria japonica). Resweratrol jest także obecny w kwiatach i liściach wielu roślin oraz drzewach takich jak na przykład świerk czy eukaliptus. [1,2,3,4] Wino czerwone zawiera od 0,2 do 5,8mg  trans-resweratrolu na 1 litr, w zależności od pochodzenia. A wino o dużej zawartości resweratrolu wykazuje znaczne działanie antyoksydacyjne. [5]

---

Skąd wzięło się zainteresowanie resweratrolem?

Zaczęło się od  badania epidemiologicznego WHO-MONICA Project, które miało na celu ocenę związku między czynnikami ryzyka, a występowaniem choroby niedokrwiennej serca. Badanie zostało przeprowadzone w 21 krajach. Na podstawie zebranych danych zaobserwowano, że w populacji stosującej tak zwaną dietę śródziemnomorską, częstość incydentów wieńcowych pomimo podobnych czynników ryzyka jest  istotnie mniejsza w porównaniu do innych populacji. Zjawisko to zostało określone mianem „francuskiego fenomenu”. To zwróciło uwagę naukowców na właściwości czerwonego wina oraz zawarty w nim resweratrol. [6]

Resweratrol ma działanie wielokierunkowe. Po pierwsze charakteryzuje go silne działanie antyoksydacyjne. Możemy uznać go za wymiatacz wolnych rodników. Stabilizuje błony komórkowe oraz działa przeciwzapalnie poprzez hamowanie cylkooksygenazy oraz lipooksygenazy – enzymów zaangażowanych w procesie syntezy mediatorów stanu zapalnego. Ponadto hamuje agregację czerwonych krwinek, przez co zmniejsza ryzyko powstania zakrzepów i ma właściwości przeciwmiażdżycowe. [2] Doniesienia naukowe wskazują również na właściwości przeciwnowotworowe oraz antyangiogenne resweratrolu.[4]

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano, że wysokie dawki resweratrolu (powyżej 96mg/kg m.c.) spowodowały zmniejszenie o około 30% narastania płytek miażdżycowych. Potwierdzono także działanie kardioprotekcyjne tej substancji, poprzez hamowanie aktywności enzymu zwanego reduktazą chinonową, co zwiększa odporność komórek na stres oksydacyjny. Ponadto resweratrol zwiększa syntezę tlenku azotu, który rozszerza naczynia krwionośne i chroni przed niedokrwieniem. [2,4]

Umiarkowane spożycie czerwonego wina w ilości 300ml na dzień przez okres 15 dni, za sprawą resweratrolu powoduje znaczące zwiększenie wydzielania tlenku azotu przez płytki krwi. A u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca  trzymiesięczna suplementacja trans-resweratrolem w dawce 10mg spowodowała znaczące zmniejszenie agregacji płytek krwi. [7,8]

Na resweratrol warto również zwrócić uwagę w kontekście leczenia cukrzycy oraz otyłości. Resweratrol zwiększa insulinowrażliwość tkanek, pomaga poprawić kondycję fizyczną i siłę mięśni.

Z badań na otyłych myszach wynika, że resweratrol reguluje równowagę energetyczną organizmu, poprzez wpływ na ekspresję genu SirT1 i syntezę białka SirT1 oraz wpływ na kinazę białkową aktywowaną przez AMP (AMPK). Nota bene geny te uznawane są za tak zwane geny długowieczności. Pobudza również lipolizę oraz zmniejsza ogólną ilość tkanki tłuszczowej.

Pod wpływem resweratrolu w dawkach powyżej 300mg na dobę zwiększa się liczba mitochondriów w komórkach mięśniowych, co przekłada się na spalanie większej ilości kalorii w trakcie wysiłku fizycznego. Ten efekt może być wykorzystany nie tylko u sportowców, ale również u pacjentów z cukrzycą i otyłością. W badaniu do którego byli zakwalifikowani otyli mężczyźni w średnim wieku zauważono, że po 30 dniach suplementacji resweratrolem obniżył się u badanych poziom stężenia glukozy we krwi oraz jednocześnie poziom insuliny we krwi, zmniejszyło się również ciśnienie krwi oraz zawartość tkanki tłuszczowej. [2, 3, 9]

Resweratrol ma również potencjał jako związek chemoprewencyjny w terapii chorób nowotworowych. Dzięki zdolności wyłapywania wolnych rodników hamuje inicjację kancerogenezy, zapobiegając uszkodzeniom łańcucha DNA przez reaktywne formy tlenu. Resweratrol zmniejsza aktywność enzymów z rodziny cytochromu P-450 (co chroni komórki przed potencjalnym działaniem kancerogenów) oraz zwiększa aktywność enzymów II fazy (co również chroni komórki przed oddziaływaniem reaktywnych metabolitów, a także reaktywnych form tlenu). Zatem resweratrol może blokować każdy etap nowotworzenia – inicjację, promocję oraz progresję kancerogenezy. Poprzez indukcję reduktazy chinonowej hamuje progresję nowotworu. Resweratrol hamuje także pewne kinazy – jest inhibitorem kinazy tyrozynowej – stąd jego działanie antymutagenne i możliwość dalszych badań nad hamowaniem szlaków sygnałowych, będących celem terapii przeciwnowotworowej. [2,3,4]

Resweratrol może również indukować apoptozę komórek przez hamowanie polimerazy DNA i reduktazy rybonukleotydowej, zatrzymując cykl komórkowy w fazie G1/S. Hamuje również jądrowy czynnik transkrypcyjny NF kappa B (NF–κB), który ma zdolność do hamowania apoptozy, indukcji proliferacji oraz nasilania procesu angiogenezy. Zatem zablokowanie NF–κB zmniejsza proliferację komórek nowotworowych oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia oporności na chemioterapię. Ponadto zmniejsza ryzyko przerzutów i hamuje angiogenezę. [2,3,4]

Przeciwnowotworowe właściwości resweratrolu zostały potwierdzone w doświadczeniach in vitro oraz in vivo, a efekt przeciwnowotworowy zależny jest od dawki oraz czasu podawania resweratrolu oraz związany jest z różnymi mechanizmami działania – począwszy od  indukowania apoptozy, przez hamowanie cyklu komórkowego, po wytwarzanie reaktywnych form tlenu.  Pewne jest, że niezbędne są dalsze badania nad tą substancją.

Inne schorzenia w których stosuje się resweratrol oraz jego analogi to reumatoidalne zapalenie stawów i choroba sieroca jaką jest ataksja rdzeniowo-móżdzkowa. Resweratrol wykorzystywany jest również do leczenia zakażeń wirusem opryszczki wargowej (HSV-1, HSV-2), ponadto hamuje  replikację wirusa cytomegalii CMV. Dzięki właściwościom antyoksydacyjnym może być również wykorzystywany w leczeniu i zapobieganiu chorób takich jak choroba Alzheimera czy choroba Parkinsona lub AMD – zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem. Badana jest również skuteczność przeciwgrzybicza reswerartolu i jego analogów przeciwko między innymi Candida albicans. [2, 10,11, 12]

Niestety wchłanianie resweratrolu w jelicie cienkim jest bardzo niskie, a metabolizm w wątrobie przy udziale enzymów cytochromu P450 bardzo szybki. W związku z tym trwają badania nad pochodnymi resweratrolu o lepszym profilu farmakokinetycznym (między innymi piceatannol i pterostilben). [4] Resweratol jest dobrze tolerowany, nie jest geno- , ani embriotoksyczny, nie działa mutagennie. Jednak w badaniach na zwierzętach wykazano, że przy stosowaniu bardzo wysokich dawek powoduje utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, ponadto powoduje zwiększenia liczby leukocytów oraz stężenia kreatyniny, bilirubiny i albumin we krwi i zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby erytrocytów. Jednak należy zaznaczyć, że w przytoczonym badaniu dawki resweratrolu były znacząco wyższe niż dawki zwykle stosowane, jak podano – wręcz nierealne do spożycia w normalnych warunkach. [2] Pomimo przeprowadzonych wielu badań nadal nie znane jest dokładnie bezpieczeństwo stosowania, odpowiedni profil dawkowania i dokładne ryzyko stosowania. Niewiele również wiadomo na temat możliwych interakcji.

Resweratrol obecnie jest dostępny na rynku jako suplement diety, również w połączeniu z innymi substancjami.

Resweratrol najbardziej znany jest ze swego działania ochronnego na układ krwionośny – zmniejsza ryzyko incydentów niedokrwiennych, działa hipotensyjnie poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych za sprawą tlenku azotu oraz działa przeciwmiażdżycowo. Hamuje agregację płytek krwi oraz tworzenie blaszek miażdżycowych. Jednak jak widać, może mieć jeszcze wiele innych zastosowań.

Wyniki badań dają jednak nadzieję, że w przyszłości resweratrol lub jego pochodne będą stosowane zarówno w leczeniu chorób kardiologicznych, jak i cukrzycy czy też w terapii i profilaktyce nowotworów. Jest to substancja o której warto pamiętać.

mgr farm Aleksandra Piaskowska

Piśmiennictwo:

1. Resweratrol (CID: 445154) w bazie PubChem, United States National Library of Medicine.
2. Prozdrowotne właściwości resweratrolu. Żywność. Nauka. Technologia. Jakość, 2011, 5 (78), 5 – 15 Aneta Kopeć, Ewa Piątkowska, Teresa Leszczyńska, Renata Bieżanowska-Kopeć
3. Rola resweratrolu w regulacji metabolizmu komórkowego Marek Pieszka, Paulina Szczurek, Katarzyna Ropka-Molik, Maria Oczkowicz, Magdalena Pieszka Postepy Hig Med Dosw (online), 2016; 70: 117-123
4. Resweratrol jako związek chemoprewencyjny w terapii nowotworów – Martyna Zagórska-Dziok, Dominika Furman-Toczek, Marcin Kruszewski, Lucyna Kapka-Skrzypczak; Probl Hig Epidemiol 2016, 97(4): 308-31
5. Effect of resveratrol on blood pressure: A meta-analysis of randomized controlled trials Yanxia Liu, Wanqiang Ma, Po Zhang, Shunchuan He, Daifa Huang; Clinical Nutrition February 2015Volume 34, Issue 1, 27–34
6. Tunstall-Pedoe H, Kuulasmaa K, Mahonen M et al. Contribution of trends in survival and coronary event rates to changes in coronary heart disease mortality: 10-year results from 37 WHO-MONICA Project populations. Lancet 1999, 353: 1574-1557.
7. Gresele P, Pignatelli P, Guglielmini G, et al. Resveratrol, at concentrations attainable with moderate wine consumption, stimulates human platelet nitric oxide production. The Journal of nutrition 2008; 138:1602-8.
8. Magyar K, Halmosi R, Palfi A, et al. Cardioprotection by resveratrol: A human clinical trial in patients with stable coronary artery disease. Clinical hemorheology and microcirculation 2012; 50:179-87.
9. Impact of resveratrol on exercise performance: A review Wiciński K. Leis , P. Szyperski, M.M. Węclewicz, E. Mazur, K. Pawlak-Osińska
10. New group of azastilbene analogs of resveratrol: Synthesis, anticandidal activity and toxicity evaluation. Francislene JulianaMartins, MônicaSenra César AugustoCaneschi Juliana Alves dosSantos Adilson Davidda Silva Nádia Rezende BarbosaRaposo
11. Natural Antioxidants for Non-alcoholic Fatty Liver Disease Molecular Targets and Clinical Perspectives Federico Salomone; Justyna Godos; Shira Zelber-Sagi Liver International. 2016;36(1):5-2
12. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2017/07/WC500231190.pdf