Receptura okiem praktyka – część druga. Dobór podłoża w zależności od problemu terapeutycznego

Skóra ludzka stanowi największy narząd organizmu. Jej powierzchnia (u dorosłego) wynosi ok. 1,7 – 2,0 m², natomiast grubość oscyluje pomiędzy 0,3 mm (np. na powiece) do 5 mm (np. skóra pleców). Waga skóry jest zróżnicowana (w zależności od wagi tkanki podskórnej), przyjmuje się jednak, że waga naskórka wynosi około 0,5 kg, natomiast skóry właściwej około 3,5 kg.

Skóra zbudowana jest z trzech warstw:

• naskórka – epidermis;
• skóry właściwej – dermis (zbudowanej z warstwy brodawkowatej i siateczkowatej, która zawiera włókna kolagenu – zwłaszcza typu I i III oraz włókna elastyczne);
• tkanki podskórnej – hypodermis (zbudowanej ze zrazików tkanki tłuszczowej poprzedzielanych zbitą tkanką włóknistą).

Wart podkreślenia jest fakt, że naskórek pozbawiony jest naczyń krwionośnych i ulega odnowie co 30 dni (tzw. turn-over time). Na granicy skóry i tkanki podskórnej znajduje się splot głęboki naczyń krwionośnych zaopatrujących skórę, od którego odchodzą naczynia doprowadzające krew do mieszków włosowych oraz gruczołów. Splot naczyń powierzchowny znajduje się w warstwie brodawkowatej w obrębie dermis.

Interakcje lek miejscowy – skóra zależne są m. in. od szeregu cech indywidualnych pacjenta np.:

• wieku (skóra dzieci do 3 r.ż. jest zdecydowanie bardziej przepuszczalna niż skóra osób dorosłych);
• unaczynienia (np. przekrwienie znacząco zwiększa resorpcję leku miejscowego);
• uwodnienia (np. okluzja stosowana jest w celu zwiększenia wychwytu substancji aktywnych przez zmacerowany naskórek);
• temperatury powierzchni ciała (np. wzrost powoduje zwiększone przenikanie leku);
• okolicy ciała (np. okolice skóry bogate w mieszki włosowe cechuje znaczące zwiększenie przenikania substancji czynnej).

Bardzo duże znaczenie w terapii miejscowej ma nie tylko dobór samej substancji czynnej, ale także podłoża. Szczególne znaczenie leków recepturowych w dermatologii związane jest m.in. z możliwością doboru postaci leku (np. kremu, okładu, pudru płynnego), odpowiedniej dla konkretnego chorego w konkretnej sytuacji klinicznej. Lek recepturowy umożliwia także połączenie (np. w postaci maści) kilku składników czynnych, odpowiednio do potrzeb indywidualnego pacjenta, zgodnie z wiedzą dermatologa i umiejętnościami farmaceuty.   

Lekarz decydując o wyborze podłoża kieruje się stanem skóry i rozpoznaniem jednostki chorobowej. Farmaceuta wykonując lek powinien uwzględnić właściwości fizyczne podłoża oraz jego kompatybilność z lekiem zasadniczym (remedium cardinale) oraz ewentualnie wspomagającym (adiuvans).

Podłoże stanowi przeważającą część masy leku, toteż jego dobór ma wpływ na osiągnięcie skutku terapeutycznego w leczeniu chorób skóry, rzadziej ogólnego. Substancja lecznicza uwalniana jest na zasadzie dyfuzji w obrębie warstwy naniesionej maści od części zewnętrznej do graniczącej ze skórą – przenikanie przez naskórek.

Aby prawidłowo wykonać półstałą postać leku należy ocenić właściwości reologiczne podłoża (lepkość, rozsmarowywalność, przyczepność do skóry lub błon śluzowych) oraz przeanalizować, w jaki sposób wpłynie na nie wprowadzenie substancji leczniczej (jednej lub kilku). Dodając wodę lub roztwory wodne należy kierować się liczbą wodną danego podłoża, ale także uwzględnić zdolność obniżania tej liczby przez niektóre substancje lecznicze (np. mocznik, hydrokortyzon, nystatynę czy dziegcie). Uwzględniając te czynniki potrzeba określić tok postępowania:

• przygotowanie podłoża (stopienie lub nie składników);
• przygotowanie substancji leczniczej (mikronizacja, rozpuszczenie, zawieszanie);
• użycie lub nie substancji lewigującej przy wprowadzaniu substancji leczniczej do podłoża;
• wybór metody sporządzenia (moździerz, unguator, mieszadło szybkoobrotowe);
• dobór opakowania.

Farmakopealne podłoża absorpcyjne są podłożami złożonymi o strukturze fizycznej zbliżonej do struktury fizycznej naturalnego tłuszczu pokrywającego powierzchnię skóry ludzkiej. Zaletą tych podłoży jest ułatwienie mieszania z tłuszczem skórnym i penetracji w głąb. Łatwo uwalniają zawarte w nich substancje lecznicze i ułatwiają ich absorpcję przez skórę. Ich działanie na skórę jest jednoznaczne, natomiast wskazania do zastosowania mogą budzić dylematy.

Jak podpowiedzieć lekarzowi, który czasami nie miał okazji ocenić organoleptycznie podłoża, które przepisuje i zna je tylko z teorii? Kiedy zastosować wazelinę hydrofilową, a kiedy maść cholesterolową? Składy różnią się ilościowo, ale zasadniczo są to podłoże węglowodorowe i emulgatory – zazwyczaj cholesterol albo mieszanina jego pochodnych wyizolowana z lanoliny (alkoholia lanae). O przeznaczeniu będą więc decydować dodatki oraz proporcje.

W okresie letnim, kiedy temperatury bywają wysokie, lepsza jako podłoże do maści będzie wazelina hydrofilowa, zawierająca dodatek wosku białego (utwardzającego zbyt miękkie podłoża), niż np. maść cholesterolowa zawierająca 64% parafiny płynnej, a więc o znacznie miększej konsystencji. Liczba wodna podłoży absorpcyjnych jest porównywalna (250 – 300), nie będzie więc trudności z wemulgowaniem podobnej ilości roztworów wodnych.

Rp.

2% Sol. Acidi tannici

Vaselini hydrophylici aa ad 100,0

M. f. ung.

S. Smarować 2 x dziennie atopowe zmiany na skórze (w okresie letnim).

Rp.

2% Sol. Acidi tannici

Ung. cholesteroli aa ad 100,0

M. f. ung.

S. Smarować 2 x dziennie zmiany na skórze (w okresie zimowym).

Od 2013 roku Farmakopea Polska podaje w Monografiach Narodowych dwa składy euceryn:

---

Unguentum Eucerini I  

Alkohol cetostearylowy 0,5%

Alkohole sterolowe z lanoliny* 6,0%

Wazelina biała 93,5%

*cholesterol, izocholesterol i lanosterol

---

Unguentum Eucerini II

Cholesterol 2,0%

Alkohol cetylowy 3,0%

Wazelina biała 95,0%

Warto porównać składy oraz właściwości reologiczne obu farmakopealnych euceryn, aby przekazać właściwą informację lekarzom co do ich możliwego stosowania.

Zalety maści eucerynowej I:

• miękka konsystencja;
• dobra rozsmarowywalność;
• większa trwałość struktury wewnętrznej dzięki zawartości alkoholu cetostearylowego;
• liczba wodna co najmniej 300 niezależna od metody uzyskiwania (moździerz lub unguator);
• liczba potliwości świadcząca o stopniu związania fazy płynnej i stałej podłoża jest niższa od 130, co oznacza dobrą trwałość w czasie przechowywania i długie zachowanie dobrych właściwości reologicznych m.in. szybsze i łatwiejsze odbudowywanie się struktury wewnętrznej;

Zalety maści eucerynowej II:

• twardsza konsystencja;
• dobra rozsmarowywalność;
• liczba wodna co najmniej 300 niezależna od metody uzyskiwania (moździerz lub unguator).
• liczba potliwości świadcząca o stopniu związania fazy płynnej i stałej podłoża jest niższa od 130, co oznacza dobrą trwałość w czasie przechowywania i długie zachowanie dobrych właściwości reologicznych.

Nowoczesne recepturowe podłoża wieloskładnikowe: Lekobaza, Lekobaza Lux, Pentravan.

Nowoczesne podłoża dają nowe możliwości w recepturze półstałych postaci leku. Należy jednak pamiętać, że składniki w nich zawarte mogą nie być zgodne z niektórymi substancjami leczniczymi. Zawierają w swoim składzie ponad 40-65% wody, co w przypadku niewielkich ilości niektórych substancji rozpuszczalnych w wodzie daje możliwość wprowadzenia ich w postaci zmikronizowanej bez potrzeby wcześniejszego rozpuszczania, gdyż substancje te ulegną rozpuszczeniu w wodzie znajdującej się w strukturze podłoża (np. 1,4% cytrynianu sildenafilu rozpuszcza się w Pentravanie). Poprawia to stabilność postaci leku. Bardzo ważną cechą charakteryzującą wszystkie trzy podłoża jest ich pH zbliżone do fizjologicznego odczynu skóry.

W przypadku Lekobazy Lux i Pentravanu możemy dodatkowo wprowadzić nie więcej niż 20% wody.

Natomiast Lekobaza (Pharma Cosmetic) jako podłoże amfifilowe praktycznie ma nieograniczone możliwości wemulgowywania wody aż do konsystencji mleczka kosmetycznego.

Charakterystyka podłoży wieloskładnikowych

LEKOBAZA to nowoczesne wieloskładnikowe podłoże amfifilowe zawierające oba typy emulgatorów: o/w i w/o, charakteryzują ją następujące właściwości:

• krem hydrofilowy;
• zawiera 40% wody oczyszczonej;
• obecny w składzie glikol propylenowy zapobiega wysychaniu;
• pH = 5,5 co odpowiada naturalnemu odczynowi skóry;
• miękka konsystencja;
• dobra rozsmarowywalność;
• bardzo duża zdolność wiązania wody;
• łatwo zmywalna;
• nawilża skórę;
• przydatna w leczeniu zmian wysiękowych jako emulsja o/w oraz na przewlekłe stany zapalne w postaci emulsji w/o;
• przydatna do sporządzania maści wszystkimi metodami (w moździerzu, unguatorze, za pomocą mieszadła szybkoobrotowego).

Rp.

Metronidazoli 1,0

Lekobaza (PhC) 20,0

Aquae ad 100,0

M. f.  mleczko   

S. Smarować 2 x dziennie skórę twarzy (zmiany przy trądziku różowatym).

LEKOBAZA LUX posiada następujące właściwości:

• krem lipofilowy;
• miękka konsystencja;
• dobra rozsmarowywalność;
• pH = 3,5 do 5,0;
• dobra przyczepność do skóry;
• zdolność przechodzenia żelu w zol w sposób odwracalny;
• duża trwałość fizyczna;
• duża zdolność penetracji (wykazana w badaniach in vitro);
• trudno zmywalna;
• daje efekt chłodzenia;
• przydatna do sporządzania maści wszystkimi metodami oraz do pakowania zarówno do pudełek jak i tub;
• oleożel zawierający palmitynian izopropylu, mający właściwości nawilżające i pobudzające wzrost zdrowych komórek naskórka;
• izostearynian triglicerolu pełni role emulgatora w/o;
• glicerol oraz 65% wody oczyszczonej zapewniają dobre nawilżanie skóry;
• podłoże bardzo dobrze sprawdza się w recepturze ginekologicznej.

Rp.

Hydocortisoni 1,0

Lekobazae LUX ad 100,0

M.f. krem

S. Smarować 2 x dziennie.

Rp.

Prednisoloni 0,5

Lekobazae LUX ad 100,0

M.f. cremor

S. Smarować miejsca chorobowo zmienione.

Rp.

Dimeticoni 1,0

Lekobazae Lux ad 50,0

M.f. cremor

S. Smarować w miejscach odparzeń 2 x dziennie.

Różnice pomiędzy Lekobazą Lux i Lekobazą

LEKOBAZA LUX	LEKOBAZA
Podłoże lipofilowe tworzące emulsję w/o	Podłoże amfifilowe tworzące emulsje w/o i o/w
Trudnozmywalne	Łatwozmywalne
Trudniej i mniej wiąże wody	Bardzo łatwo wiąże wodę
Bardzo miękka konsystencja	Miękka konsystencja
Trudniej rozsmarowywalna	Bardzo dobra rozsmarowywalność
Łatwiejsza penetracja
Większa trwałość maści recepturowych

PENTRAVAN to popularne w Stanach Zjednoczonych podłoże, głównie wykorzystywane do preparatów hormonalnych (np. w hormonalnej terapii zastępczej jako alternatywa dla plastrów). Pentravan od kilku lat jest dostępny także w Polsce jako podłoże do leków recepturowych. Jest to podłoże transdermalne (przezskórne) o konsystencji lekkiego kremu. W swojej strukturze zawiera liposomy.

Zależnie od miejsca aplikacji transportuje substancje:

• do skóry właściwej i łożyska naczyniowego (możliwość uzyskania działania ogólnoustrojowego, gdy smarowana jest skóra cienka i dobrze ukrwiona, np. w pobliżu pach, pachwin lub błony śluzowe),
• przez skórę np. do mięśni czy stawów (gdy aplikujemy lek w danym miejscu).

W przypadku stosowania punktowego lub na obszarach grubszej skóry możemy otrzymać działanie miejscowe na skórę.

Pentravan najczęściej stosowany jest do otrzymywania:

• preparatów hormonalnych;
• miejscowo znieczulających;
• przeciwświądowych.

Należy pamiętać, że – ze względu na delikatną strukturę liposomów – maści na tym podłożu najlepiej wykonać w moździerzu lub w unguatorze na najniższych obrotach. Zastosowanie wysokich obrotów może prowadzić do zniszczenia struktury podłoża.

Rp.

Prednisoloni 0,5

Mentholi 3,5

Benzocaini 5,0

Pentravani ad 100,0

M.f. ung.

Rp.

Prednisoloni 0,5

Tetracaini hydrochloridi 2,0

Benzocaini 5,0

Pentravani ad 100,0

M.f. ung.

Rp.

Promethazini hydrochloridi

Hydrocortisoni aa 0,5

Pentravani ad 50,0

M.f. cremor

S. Stosować 3-5 x dziennie punktowo na miejsca swędzące.

Rp.

Promethazini hydrochloridi 3,0

Benzocaini 2,0

Mentholi 1,0

Pentravani ad 100,0

M.f. cremor

S. Stosować punktowo na miejsca swędzące (świąd starczy).

Rp.

Clotrimazoli pulvis

Metronidazoli aa 0,5

Glyceroli 2,5

Pentravani ad 50,0

M.f. cremor

S. Stosować 2 x dziennie punktowo na miejsca zmienione chorobowo (w mieszanych zakażeniach skóry).

Rp.

Sildenafili citratis 1,4

Pentravani ad 100,0

M.f. cremor

S. 4 x dziennie smarować wskazane miejsca (w objawie Raynauda).

mgr farm. Barbara Pandyra-Kowalska

Apteka Szpitala Uniwersyteckiego CMUJ w Krakowie

dr n. med. Andrzej Jaworek

Klinika Dermatologii CMUJ w Krakowie

Literatura:

1. Bolognia J.L., Schaffer J.V., Cerroni L.(red.): Dermatology. 4th Edition, Saunders  Elsevier;  2018.
2. Kaszuba A., Adamski Z. (red.): Dermatologa. Poradnik Lekarza Praktyka. Wydawnictwo Czelej; 2012.
3. Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Warszawa 2017.
4. Farmakologia Danysza. Kompendium farmakologii i farmakoterapii, Andrzej Danysz i Włodzimierz Buczko, Edra Urban & Partner, Warszawa 2016.
5. Chemia Leków, Alfred Zejc i Maria Gorczyca, PZWL Warszawa 2009.