Radiofarmaceutyki w lecznictwie

Radiofarmaceutyki to produkty lecznicze stosowane w celach diagnostycznych lub terapeutycznych. W klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) zaliczane są do grupy V(różne), w tym diagnostyczne do V09, a terapeutyczne – do V10. W Farmakopei Polskiej XI zamieszczonych jest 70 szczegółowych monografii radiofarmaceutyków.

W monografii farmakopealnej FP XI pojęcie „Preparaty radiofarmaceutyczne” obejmuje następujące pojęcia:

• radiofarmaceutyk – to produkt leczniczy, który gdy jest gotowy do użycia, zawiera jeden lub więcej radionuklidów (izotopów promieniotwórczych) do celów medycznych;
• generator radionuklidowy – to system oparty na trwale związanym radionuklidzie macierzystym, z którego produkowany jest radionuklid pochodny, oddzielany przez elucję lub wyodrębniany inną metodą i stosowany w postaci preparatu radiofarmaceutycznego;
• zestaw do sporządzania preparatu radiofarmaceutycznego – to zestaw, w którym preparat przeznaczony do odtworzenia i/lub łączenia z radionuklidami przygotowuje się w gotowy preparat radiofarmaceutyczny, zwykle przed podaniem leku;
• prekursor radiofarmaceutyku – jest to inny radionuklid wytwarzany do celów znakowania innej substancji przed użyciem.

Aby zrozumieć proces przygotowania preparatów radiofarmaceutycznych należy przypomnieć nieco wiadomości z fizyki. Nuklid jest rodzajem atomu o jądrze atomowym składającym się z określonej liczby protonów i neutronów. Izotopy pierwiastka są nuklidami o tej samej liczbie atomowej, lecz o różnych liczbach masowych. Nuklidy zawierające niestabilny układ protonów i neutronów przekształcają się spontanicznie ze stałym prawdopodobieństwem statystycznym do stabilnych lub do innych niestabilnych kombinacji protonów i neutronów, które określa się jako radioaktywne i nazywa się je radionuklidami (nuklidami promieniotwórczymi). Pierwotny niestabilny nuklid określa się jako radionuklid macierzysty, a powstający jako nuklid pochodny.

Radiofarmaceutyk powstaje w wyniku chemicznego połączenia radioizotopu danego pierwiastka i ligandu. Radioizotop emituje promieniowanie, które jest rejestrowane i pozwala uwidocznić rozmieszczenie radiofarmaceutyku w ciele pacjenta lub też może wywołać efekt niszczenia tkanki docelowej. Ligand jest nośnikiem, który dostarcza radioizotop w odpowiednie miejsce w organizmie, dlatego nośnik powinien być tak dobrany, aby mógł być łatwo wychwytywany przez docelową tkankę.

Rozpad radionuklidów (rozpad promieniotwórczy) jest to spontaniczna przemiana jądra atomowego z emisją energii w postaci cząstek lub fotonów. Radioaktywny rozpad lub przemiana mogą być związane z emisją cząstek obdarzonych ładunkiem, z wychwytem elektronów lub przejściem izomerycznym. Promieniowanie jest to emisja cząstek i rozchodzenie się energii w przestrzeni. Podstawowymi rodzajami promieniowania, emitowanymi przez radionuklidy są: cząstki alfa i beta, promieniowanie gamma, promieniowanie X.

Przemiana alfa to emisja z jąder cząstek alfa, które są całkowicie absorbowane w materii o grubości od kilku do kilkudziesięciu milimetrów. Z tego powodu promieniowanie alfa nie jest wykorzystywane w diagnostyce, ponieważ silne oddziaływanie z materią może prowadzić do uszkodzeń organizmu, a jego krótki zasięg wyklucza stosowanie w diagnostyce narządów wewnętrznych. Promieniowanie alfa wykorzystywane jest natomiast w terapii nowotworów.

Promieniowanie β^– polega na wyrzuceniu z jądra elektronu ujemnego. Cząstki beta są absorbowane w materii o grubości od kilku milimetrów do kilkunastu centymetrów.Promieniowanie β^– nie jest stosowane w badaniach diagnostycznych, tylko w terapii radioizotopowej.

Promieniowanie β⁺ to emisja z jądra pozytonu (elektronu dodatniego). Powstaje jądro o zmniejszonej o jednostkę liczbie atomowej i niezmienionej liczbie masowej. Promieniowanie β⁺ przy spotkaniu z elektronami ulega anihilacji, emitując dwa kwanty gamma,co ma zastosowanie w badaniach diagnostycznych takich jak pozytonowa tomografia emisyjna (PET). W pozytonowej tomografii emisyjnej używane są radioizotopy emitujące pozytony. Charakteryzują się one nadmiarem ładunków dodatnich w jądrze, co czyni ich jądro niestabilnym. Stabilność przywracana jest albo przez przyciągnięcie elektronu (ładunek ujemny), albo przez emitowanie nadmiaru ładunku dodatniego w formie pozytonu. Źródłem pozytonów jest podany pacjentowi radiofarmaceutyk, czyli substancja znakowana radioaktywnie, która uczestniczy w procesach metabolicznych oraz gromadzi się w miejscach największej aktywności tych procesów.Substancja ta zawiera izotopy promieniotwórcze o krótkim czasie połowicznego rozpadu, dzięki czemu większość promieniowania powstaje w trakcie badania, co ogranicza powstawanie uszkodzeń tkanek wywołanych promieniowaniem. Powstające w rozpadzie promieniotwórczym pozytony, po przebyciu drogi kilku milimetrów, zderzają się z elektronami zawartymi w tkankach ciała,ulegając anihilacji. W wyniku anihilacji pary elektron–pozyton powstają dwa kwanty promieniowania elektromagnetycznego, poruszające się w przeciwnych kierunkach. Fotony te rejestrowane są jednocześnie przez dwa z wielu detektorów ustawionych pod różnymi kątami w stosunku do ciała pacjenta.

Promieniowanie gamma jest wykorzystywane w medycynie nuklearnej do celów diagnostycznych. Promieniowanie gamma nie jest całkowicie pochłaniane, tylko osłabiane. Jest ono emitowane przez nuklidy promieniotwórcze przy zmianie ich stanów energetycznych, czyli przy przejściu jądra ze stanu wzbudzonego o wyższej energii do stanu o energii niższej. Przemiana taka to przejście izomeryczne,zachodzące najczęściej w czasie 10^-13 s. Czasami jądra wtórne mogą znajdować się w stanie wzbudzenia energetycznego z półrozpadem mieszczącym się w granicach od 10^-9s do kilku miesięcy. Właśnie takie jądra nazywane są metastabilnymi i oznaczane literą m dopisaną po liczbie masowej, np. izotop technetu ^99mTc. Wprowadzenie do organizmu jądra w stanie metastabilnym, osiągniętym po emisji elektronu, oznacza wprowadzenie czystego źródła promieniowania gamma. Izotopy metastabilne są otrzymywane w generatorach radionuklidów.

Powszechną metodą obrazowej diagnostyki nuklearnej jest gammascyntygrafia, która polega na detekcji promieni gamma, pochodzących od jednego lub kilku radionuklidów, za pomocą stacjonarnych (kamera scyntylacyjna) lub ruchomych (skaner) systemów scyntylacyjnych. Gammascyntygrafia jest wykorzystywana do badania narządów, nowotworów i tkanek, które wybiórczo absorbują określone radionuklidy. Technika ta pozwala także na wyznaczenie obszarów wzmożonej lub osłabionej absorpcji substancji radioaktywnych.Poprzez detekcję promieniowania gamma można wykonać zdjęcie warstwowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczych fotonów (SPECT), używając do detekcji rotującą kamerę scyntylacyjną. Metoda stosowana jest często do obrazowania mózgu. W metodzie tej radioaktywny izotop przyłączony jest do nośnika mającego równocześnie powinowactwo do komórek mózgu, możliwość pokonywania bariery krew-mózg oraz gromadzenia się w ilości proporcjonalnej do metabolizmu danej tkanki. Emitowane promieniowanie gamma rejestrują czujniki umieszczone w specjalnej kamerze połączonej z komputerem. Komputer przetwarza informacje i prezentuje je w postaci złożonych map przepływu i metabolizmu mózgowego oraz udostępnia je na trójwymiarowych obrazach.

Lekarze wykorzystują te mapy zestawiając je z obrazami prawidłowej czynności zdrowego mózgu oraz obrazami mózgu osób chorych psychicznie lub cierpiących na zaburzenia neurologiczne.

Każdy radionuklid jest charakteryzowany przez:

• długość okresu półtrwania (czas połowicznego rozpadu, T_1/2);
• rodzaj i energię emitowanego promieniowania.

Czas połowicznego rozpadu to czas, w którym dana radioaktywność radionuklidu zmniejsza się do połowy wartości początkowej. Ze względu na wartość T_1/2 radionuklidy mogą być bardzo krótko żyjące, np. 123 sekundy: radioizotop ¹⁵O, krótko żyjące, np. 99 min: ¹¹³In, średnio długożyjące, np. 87 dni: ³⁵S czy długo żyjące, np. 28 lat: ⁹⁰Sr.

Radioizotopy mogą być nisko-, średnio i wysokoenergetyczne. Energia jest wyrażana w elektronowoltach (eV), kiloelektronowoltach (keV) lub megaelektronowoltach (MeV). Najlepsze radiofarmaceutyki do użycia w lecznictwie to te, które emitują promieniowanie o energii 100-500 MeV.

Wytwarzanie radiofarmaceutyków

Otrzymywanie produktów radiofarmaceutycznych powinno odbywać się zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) produktów leczniczych. Radionuklidy wykorzystywane do celów medycznych otrzymuje się w reaktorach jądrowych, akceleratorach (cyklotronach, akceleratorach liniowych) i generatorach.

Otrzymywanie radioizotopów w reaktorze jądrowym polega na napromieniowaniu materiału tarczowego w kanałach aktywnej strefy reaktora jądrowego,w wyniku którego zachodzi reakcja rozszczepienia polegająca na podziale ciężkiego jądra atomu na dwa (lub więcej) mniejsze fragmenty o porównywalnych masach. Oprócz fragmentów rozszczepienia emitowane są także neutrony i kwanty gamma.Przykładami radiofarmaceutyków otrzymywanych w reaktorze są: ¹⁴C,¹²⁵ I, ¹³¹I czy ³²P.

Akceleratory cząstek naładowanych służą do przyspieszania protonów lub innych cząstek mających ładunek elektryczny. Cząstkami przyspieszonymi w cyklotronie bombarduje się jądra „tarczy” – pierwiastka macierzystego, z którego powstaje żądany radioizotop. W cyklotronach otrzymuje się na przykład radioizotopy: ¹¹C,¹⁵O, ¹¹¹In, ¹²³I. Radioizotopy otrzymywane w cyklotronie różnią się właściwościami od tych otrzymywanych w reaktorze, dlatego mają różne zastosowanie w medycynie nuklearnej. Przykładem jest radioizotop jodu ¹²³I otrzymywany w cyklotronie i ¹³¹I w reaktorze. Stosowane w radioterapii i radiodiagnostyce tarczycy, różnią się sposobem rozpadu jąder atomowych: ¹²³I emituje promieniowanie gamma, a ¹³¹I – gamma i beta.

Otrzymywanie radionuklidów diagnostycznych w generatorze odbywa się w pracowni izotopowej. W generatorze zachodzi samoistna przemiana izotopu macierzystego o długim okresie półtrwania w izotop pochodny o krótkim okresie półtrwania. W generatorze w osłonie ołowianej znajdują się radionuklidy macierzyste osadzone na odpowiednim nośniku. Radionuklidy te ulegają samoistnej przemianie, a powstające izotopy pochodne uzyskuje się przepłukując generator eluentem. W praktyce najczęściej stosuje się generator molibdenowo-technetowy. Jest on zbudowany ze sterylnej kolumny szklanej wypełnionej tlenkiem glinu, na którym zaadsorbowany jest radionuklid macierzysty – molibden ⁹⁹Mo. Radionuklid pochodny jest otrzymywany przez elucję kolumny jałowym i apirogennym roztworem 0,9% chlorku sodu. Przepływ jest wymuszony najczęściej podciśnieniem w fiolce, w której zbiera się eluat zawierający technet metastabilny (^99mTc) w postaci roztworu nadtechnecjanu sodu (NaTcO₄). Roztwór nadtechnecjanu sodu (^99mTc) wyeluowany z generatora jest przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny, jałowy, apirogenny, o pH 4,5-7,5. Do znakowania ponad 90% stosowanych obecnie radiofarmaceutyków diagnostycznych stosowany jest właśnie radioizotop technetu ^99mTc, który emitując promieniowanie gamma o energii 140 keV i rozpada się do ⁹⁹Tc uznawanego za stabilny. Przykładami radiofarmaceutyków otrzymywanych w generatorach są: ⁶⁸Ga i ^87mSr.

Postacie radiofarmaceutyków

Radiofarmaceutyki mogą być podawane doustnie, dożylnie, inhalacyjnie, dostawowo,domięśniowo, stąd występują w różnych postaciach farmaceutycznych takich jak:

• Roztwory do wstrzykiwań (¹³¹I, ¹²³I, ¹⁸F, ¹¹¹I, ³²P, ⁸⁹Sr, ⁶⁸Ga, ^99mTc) – są najczęściej stosowane, dostarczane w szklanej fiolce o pojemności 10 ml, zamkniętej korkiem i kapslem aluminiowym, umieszczanej w ołowianym pojemniku osłonowym, objętość roztworu odpowiada aktywności wyznaczonej dla pacjenta na dany dzień.
• Dyspersje koloidalne do wstrzykiwań (¹⁶⁹Er, ¹⁸⁶Re, ⁹⁰Y, ¹⁹⁸Au) – stosowane w leczeniu nieinfekcyjnych stanów zapalnych w obrębie stawów, wstrzykuje się dostawowo cząstki radioaktywne o wielkości od 1 do 6 µm, co zapobiega przedostawaniu się poza torebkę stawu, powoduje to zdeponowanie całkowitej energii promieniowania jonizującego w obrębie błony maziowej.
• Kapsułki doustne (¹³¹I) twarde – pakowane w fiolkach polietylenowych, zamkniętych polietylenowym korkiem, zaopatrzonych w absorbent jodu i umieszczonych w ołowianym pojemniku osłonowym. Do opakowania dołączany jest polipropylenowy aplikator do podawania kapsułki. Kapsułki z jodkiem sodu Na[¹³¹I] produkowane są w ośrodkach radioizotopowych. Mogą być też otrzymywane przez wstrzyknięcie radioaktywnego roztworu Na[¹³¹I] do kapsułki zawierającej wodorofosforan sodu.
• Aerozole inhalacyjne (^99mTc) – podawane są w celu przeprowadzenia badania scyntygraficznego. Aerozol wdychany jest przez pacjenta przez ustnik przy zamkniętych nozdrzach lub za pomocą maski twarzowej. Badanie pozwala na wykrycie zmian nowotworowych w płucach.
• Igły radowe, aplikatory (⁹⁰Y, ⁸⁹Sr, ¹⁰⁶Ru, ¹⁹²Ir) – służą do przeprowadzania bezpośredniego napromieniania zmian chorobowych przez umieszczenie źródła promieniowania w guzie lub jego sąsiedztwie. Taka metoda brachyterapii stosowana jest do leczenia raka skóry, piersi, płuc, krtani czy narządów rodnych.

Prekursory chemiczne do preparatów radiofarmaceutycznych to substancje nieradioaktywne otrzymywane w wyniku syntezy chemicznej. Dostarczane są w zestawach nieaktywnych w postaci liofilizowanych jałowych proszków umieszczonych w fiolkach i przeznaczone do łączenia z radionuklidem. Przygotowanie radiofarmaceutyku polega na dodaniu do fiolki eluatu z generatora lub innego roztworu zawierającego radionuklid. Podczas procesu wytrząsania, czasami w określonych warunkach ciśnienia i temperatury, radionuklid wbudowywany jest w strukturę prekursora, najczęściej na drodze kompleksowania.Prekursory chemiczne to związki o dużej zdolności wiązania z radionuklidami i właściwościach wykazujących powinowactwo do określonych struktur organizmu lub kumulujące się w określonych narządach. Radionuklid połączony z prekursorem pozwala na obserwację funkcji narządu.

Przykłady radiofarmaceutyków znakowanych radioizotopami jodu:

• Albumina ludzka jodowana (¹²⁵I), roztwór do wstrzykiwań – do wyznaczania objętości krwi.
• Sodu jodek (¹³¹I), roztwór do wstrzykiwań Na[¹³¹I] – stosowany do czynnościowej charakterystyki zmian ogniskowych w tarczycy oraz w terapii chorób tarczycy.
• Jodometylonorcholesterol (¹³¹I), roztwór do wstrzykiwań C₂₇H₄₅[¹³¹I]O – w diagnostyce zespołu Cushinga (gruczolak, przerost kory nadnerczy).
• Sodu jodohipuran (¹²³I), roztwór do wstrzykiwań C₉H₇[¹²³I]NNaO₃ – diagnoza zaburzeń czynności nerek i odpływu moczu, w terapii opornych i nawrotowych postaci chłoniaków.

Przykłady radiofarmaceutyków znakowanych radioizotopami fluoru ¹⁸F:

• Fludeoksyglukoza (¹⁸F), roztwór do wstrzykiwań C₆H₁₁[¹⁸F]O₄ – do diagnostyki zmian w płucach, węzłach chłonnych szyi, wątrobie, kościach, trzustce, do oceny żywotności mięśnia sercowego.

Przykłady radiofarmaceutyków z technetem ^99mTc stosowanych w diagnostyce:

• Sodu nadtechnecjan (^99mTc) z materiałów rozszczepialnych (też z materiałów nierozszczepialnych), roztwór do wstrzykiwań – diagnostyka nadczynności tarczycy, ocena charakteru guzka tarczycy, ocena wielkości wola.
• Cyna koloidalna z technetem (^99mTc), roztwór do wstrzykiwań – choroby wątroby.
• Techneto(^99mTc)glukonian, roztwór do wstrzykiwań – torbiele i guzy nowotworowe nerek.

Zgodnie z regulacjami prawa krajowego i europejskiego radiofarmaceutyk przeznaczony do podania choremu musi być odpowiednio oznakowany. Na etykiecie oprócz informacji dotyczących produktów leczniczych powinno być nazwisko pacjenta, droga podania, radioaktywność preparatu (na określoną datę) przybliżony okres półtrwania i znak promieniotwórczości. Każda fiolka lub strzykawka z radiofarmaceutykiem powinna być umieszczona w osłonie z ołowiu. Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być przechowywane w odpowiednim pojemniku osłonowym, spełniającym krajowe i międzynarodowe przepisy dotyczące przechowywania materiałów radioaktywnych.

Kontroli jakości powinny być poddane radiofarmaceutyki przygotowywane z zestawów do znakowania oraz czasami eluaty uzyskiwane z generatora.Wymagane metody oraz parametry kontroli jakości określa farmakopea w odpowiednich monografiach. Wymagane są badania właściwości i tożsamość radiofarmaceutyków oraz badania czystości chemicznej, radiochemicznej i radionuklidowej.

Pracownie radiofarmaceutyczne

Przygotowanie produktu leczniczego znakowanego radioizotopem powinno odbywać się zgodnie z wymogami w zakresie bezpieczeństwa radiologicznego i jakości farmaceutycznej. Pracownie radiofarmaceutyczne powinny być wydzieloną częścią apteki szpitalnej lub powinny stanowić część zakładu medycyny nuklearnej. Wydanie zgody na utworzenie pracowni reguluje prawo atomowe, a zgodę na prowadzenie działalności związanej z narażeniem na promieniowanie jonizujące w celach medycznych wydaje Główny Inspektor Sanitarny.

W pracowni powinien być wydzielony obszar przechowywania i przygotowania produktów radiofarmaceutycznych, obszar obsługi pacjenta i ewentualnie obszar działalności klinicznej. W zależności od aktywności i radiotoksyczności stosowanych radionuklidów, pracownie radioizotopowe zalicza się do klasy III, II lub I. Najczęściej wykorzystywana pracownia izotopowa klasy III może być wyodrębnioną częścią budynku mieszkalnego z osobnym wejściem. Stanowiska pracy w pracowni powinny być wyposażone w wyciągi radiochemiczne, a pomieszczenia wentylowane mechanicznie systemem pozwalającym na co najmniej 3-krotną wymianę powietrza w ciągu godziny. W pracowni należy zapewnić pomiar zawartości substancji promieniotwórczych w powietrzu, ściekach oraz zbieranie i przechowywanie odpadów promieniotwórczych. Pracownia klasy II powinna mieć spełnione dodatkowe warunki takie jak obecność śluzy sanitarno-dozymetrycznej, wentylacja mechaniczna nawiewowo-wyciągowa, pomieszczenie do przechowywania źródeł i odpadów promieniotwórczych. Pracownia izotopowa klasy I może być zlokalizowana tylko w obiekcie budowlanym, który nie jest budynkiem mieszkalnym. Pomieszczenie do przechowywania źródeł i odpadów promieniotwórczych powinno być wyposażone w wentylację mechaniczną nawiewowo-wyciągową z 6-krotną wymianą powietrza w czasie przebywania pracowników.

Pracownicy zawodowo narażeni na wpływ promieniowania jonizującego pochodzącego z radiofarmaceutyków powinni stosować osłony ograniczające zasięg promieniowania, posiadać środki ochrony indywidualnej, właściwą odzież, powinni być również odpowiednio przeszkoleni z zasad higieny i bezpieczeństwa pracy oraz przejść kwalifikację zdrowotną do pracy. W celu zminimalizowania wpływu promieniowania, personel powinien posługiwać się przy wykonywaniu czynności manipulatorami, czyli urządzeniami wspomagającymi ręczne przenoszenie ładunków na bliskie odległości, co pozwala skrócić do minimum czas pracy z materiałem aktywnym. Dla pracowników zawodowo narażonych na pracę z promieniowaniem określana jest dawka graniczna 20 mSv (milisiwertów) na rok, która może być zwiększona do 50 mSv, pod warunkiem, że w ciągu kolejnych 5 lat nie przekroczy 100 mSv), wyrażana jako efektywny równoważnik dawki obrazujący zagrożenie całego ciała. Dodatkowo ustalana jest efektywna dawka pochłonięta dla soczewek oczu 150 mSv i skóry 500 mSv.

Promieniowanie jonizujące, przechodząc przez materię, przekazuje energię jej cząsteczkom w procesach jonizacji lub wzbudzania, wywołując w organizmach żywych skutki biologiczne. Z tego względu konieczna jest ochrona personelu zatrudnionego przy pracy z radiofarmaceutykami, ponieważ działanie biologiczne promieniowania jonizującego może ujawniać się bezpośrednio u osoby napromieniowanej lub jego skutki mogą być dziedziczone u potomstwa.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

email: regina.kasperek@umlub.pl

Piśmiennictwo:

[1] Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych PTF, Warszawa 2017

[2] Sznitowska M. (red.). Farmacja stosowana technologia postaci leku.Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017

[3] https://www.ekologia.pl/wiedza/slowniki/slownik-hydrogeologiczny/nuklid

[4] https://www.doz.pl/czytelnia/a13412-Badanie_PET

[5] https://www.medme.pl/cogninet/artykuly/badanie-spect-mozgu,67429.html