Racjonalne łączenie leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych.

Właściwa temperatura ciała zapewnia prawidłowe funkcjonowanie organizmu oraz przebieg procesów metabolicznych i wybranych procesów immunologicznych. Temperatura ciała nie zawsze jest taka sama i zależy od takich parametrów, jak: miejsce pomiaru, pora dnia czy cechy osobnicze (wiek, rodzaj i ilość spożytego pokarmu, aktywność gruczołów dokrewnych, faza cyklu miesięcznego u kobiet). Średnia temperatura ciała wynosi 36,8°C i w ciągu doby może ulec wahaniom o 0,5°C. Maksymalna temperatura występuje około godziny 18.00, natomiast najniższa około godziny 6.00.

Gorączka jest zaburzeniem procesu termoregulacji i powstaje na skutek złożonego patomechanizmu, który prowadzi do podniesienia punktu ustawienia, tzw. „set point” znajdującego się w podwzgórzu, na wyższy poziom. Gorączka jest najczęściej niespecyficznym objawem klinicznym toczącego się w organizmie stanu zapalnego. Przestawienie ośrodka termoregulacji zachodzi pod wpływem pirogenów endogennych, takich jak cytokina IL-1 (IL-1α i IL-1β), kachektyna (TNF-α), cytokina IL-6, interferon oraz egzogennych jak wirusy, grzyby, bakterie, pasożyty. Zdarza się jednak, że może ona nie mieć podłoża chorobowego i być wynikiem intensywnych przeżyć, wysiłku fizycznego czy wzmożonej aktywności procesów metabolicznych. Nieznacznie podwyższona temperatura ciała, pomiędzy 37,2°C a 38,0°C, pobudza metabolizm oraz układ immunologiczny do produkcji limfocytów i zwiększonej fagocytozy, skraca czas trwania choroby oraz łagodzi objawy. W badaniach in vitro potwierdzono, że wraz ze wzrostem temperatury zostaje przyśpieszona migracja leukocytów i transformacja limfocytów oraz aktywność interferonu. Ponadto wykazano, że gorączka stwarza niekorzystne środowisko dla replikacji herpeswirusów. Jednocześnie wysoka gorączka prawdopodobnie osłabia fagocytozę leukocytarną i syntezę immunoglobulin na skutek wzmożonego metabolizmu białkowego. Temperatura ciała powyżej 38,5°C jest stanem niekorzystnym, szczególnie u dzieci, ponieważ następuje przyspieszenie akcji serca o 4,4 uderzenia tętna/minutę dla każdego wzrostu temperatury ciała o 1°C, utrata wody na skutek parowania o 500 ml/d dla każdego wzrostu temperatury ciała o 1°C (ryzyko odwodnienia), wzrost aktywności kory nadnerczy, nasilenie katabolizmu tkanki mięśniowej i tłuszczowej, zmniejszenie wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych, utrata łaknienia, bóle głowy z powodu rozszerzenia naczyń oponowych. U dzieci predysponowanych (3-5%) mogą wystąpić drgawki gorączkowe, które najczęściej pojawiają się w przebiegu infekcji wirusowych. Zaburzenia świadomości, upośledzenie termoregulacji oraz uszkodzenie struktur komórkowych, zmiany aktywności enzymów następują przy temperaturze 40,5-41^◦C, temperatura w granicach 42-43^◦C powoduje uszkodzenie tkanek, a przy temperaturze powyżej 42^◦C dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia mózgu.

Generalnie zaleca się, aby nie podawać żadnych leków przeciwgorączkowych do temperatury 38,5^◦C. Gorączka poniżej 39^◦C jest jednak wskazaniem do zastosowania leku przeciwgorączkowego w momencie, gdy u dziecka wcześniej występowały drgawki gorączkowe, bądź na skutek podwyższonej temperatury dziecko nie chce przyjmować pokarmów ani pić, występuje u niego niepokój i jest rozdrażnione.

Tabela 1. Leki przeciwgorączkowe dostępne w Polsce.

GRUPA CHEMICZNA	SUBSTANACJA CZYNNA	POSTAĆ FARMACEUTYCZNA			PRÓG WIEKOWY
GRUPA CHEMICZNA	SUBSTANACJA CZYNNA	DOUSTNA	DOODBYTNICZA	DOŻYLNA	PRÓG WIEKOWY
Pochodne kwasu propionowego	IBUPROFEN	+	+	+	Od 3 miesiąca życia.
	NAPROKSEN	+	+	–	Od 5 roku życia
	KETOPROFEN	+	+	+	Od 15 roku życia
Pochodne p-aminofenolu	PARACETAMOL	+	+	+	Od 3 miesiąca życia
Pochodne pirazolonu	METAMIZOL	+	+	+	Od 3 roku życia. Gdy brak efektu po wcześniej stosowanych lekach w prawidłowych dawkach. Stosować ostrożnie i krótko, tylko w gorączce zagrażającej życiu.
Pochodne kwasu salicylowego	KWAS ACETYLO-SALICYLOWY	+	–	–	Od 12 roku życia. Nie stosować rutynowo u dzieci i młodzieży

Paracetamol (acetaminofen) jest jednym z najczęściej stosowanych leków w znoszeniu bólu i gorączki. Dostępny jest w postaci doustnej (zawiesina, tabletki), doodbytniczej (czopki) oraz dożylnej (iniekcje). Paracetamol jest głównym metabolitem fenacetyny, która z powodu silnego działania nefrotoksycznego w 1983 roku (USA) została wycofana z rynku. Po raz pierwszy otrzymano i zbadano paracetamol w latach pięćdziesiątych XIX wieku. Paracetamol działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo dziesięć razy silniej w ośrodkowym niż w obwodowym układzie nerwowym i zasadniczo nie wykazuje działania przeciwzapalnego. Działanie przeciwgorączkowe polega na blokowaniu syntezy prostaglandyn w podwzgórzu, wpływie na ośrodek termoregulacji, a także powoduje rozszerzanie naczyń krwionośnych w skórze i zwiększa wydzielanie potu ułatwiając tym samym oddawanie ciepła.

Paracetamol szybko i bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego do krwi osiągając maksymalne stężenie w ciągu 30–60 minut. Przenika do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych wiążąc się z białkami osocza krwi w około 25%. Paracetamol metabolizowany jest przez układ mikrosomalny wątroby w 85-90%, który poddaje go procesowi glukuronidacji i sulfacji do nieaktywnych metabolitów. Nieznaczna ilość paracetamolu ulega sprzęganiu z cysteiną i kwasem merkapturowym, a mniej niż 5% usuwanych jest z moczem w postaci niezmienionej. Część podanej dawki (około 5%) pod wpływem cytochromu P450 zostaje przekształcona w N-hydroksyacetaminofen. Związek ten jest jednak nietrwały i ulega odwodnieniu do N-acetylo-p-benzochinoiminy (NAPQI). Okres półtrwania paracetamolu po przyjęciu dawek terapeutycznych wynosi od 1 do 3 godzin. Wydalany jest wraz z moczem w postaci siarczanu w 20-30% oraz glukuronidu w 45-55%.

Maksymalna jednorazowa dawka doustna paracetamolu wynosi 1–1,5 g, natomiast dobowa 4 g. W przypadku zdrowego dorosłego człowieka przyjęcie 10 g w dawce jednorazowej lub 150 mg/kg mc. u dzieci może doprowadzić do zgonu w ciągu 48 godzin. Wartości te ulegają istotnemu zmniejszeniu u osób nadużywających alkohol, z niewydolnością wątroby i nerek (dawka dobowa 2 g). Skuteczność terapeutyczna paracetamolu jest zależna od zastosowanej dawki. Zalecana dawka dla dzieci powyżej 3 miesiąca życia wynosi 12-15 mg/kg co 6 godzin. Działanie przeciwgorączkowe paracetamolu zapewnia maksymalne stężenie terapeutyczne C_max przy wartościach 10–20 mg/L.

Ibuprofen jest jednym z najpopularniejszych leków z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych charakteryzujących się działaniem przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. Ibuprofen został wprowadzony na rynek w 1969 roku. Status leku dostępnego bez recepty otrzymał w 1983 roku. Od 1989 roku dostępna jest również postać pediatryczna ibuprofenu – zawiesina, która początkowo była wydawana na receptę, a obecnie dostępna jest jako lek OTC. Ibuprofen stosowany jest jako lek przeciwgorączkowy w postaci doustnej (zawiesina, tabletki, kapsułki) oraz doodbytniczej. Działanie ibuprofenu jest trójkierunkowe i obejmuje eliminację bólu, obniżanie gorączki oraz hamowanie procesów zapalnych. Mechanizm działania farmakologicznego ibuprofenu jest oparty na inhibicji kompetycyjnej aktywności obu cyklooksygenaz (COX1 i COX-2).

Około 80% doustnie podanej dawki ibuprofenu jest szybko wchłanianych z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie po około 1-2 godzinach od spożycia. Ibuprofen silnie wiąże się z białkami osocza w około 98%. Wykazano, że ibuprofen jest metabolizowany w wątrobie na drodze oksydacji do dwóch głównych nieaktywnych metabolitów (2-hydroksy i karboksyibuprofenu), przy udziale cytochromu P450 (CYP) 2C9. Metabolity te, jak również sam ibuprofen, ulegają glukuronizacji. Około 50-60% doustnej dawki ibuprofenu jest wydalanych z moczem w postaci dwóch nieczynnych metabolitów lub w postaci glukuronianów w ciągu 24 godzin. Mniej niż 10% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej; pozostała część leku wydalana jest z kałem w postaci metabolitów oraz jako niewchłonięty lek. W małym zakresie może dochodzić do wydalania leku w żółcią.

Właściwości przeciwgorączkowe ibuprofenu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych, również randomizowanych, przeprowadzonych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Zalecana dawka ibuprofenu u dzieci wynosi 5-10 mg/kg podawanych co 8 h. Przegląd ogólnodostępnej literatury medycznej wskazuje, że w czasie stosowania ibuprofenu najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmują zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia żołądka oraz reakcje nadwrażliwości: świąd, pokrzywka, wysypka. Odnotowano tylko pojedyncze przypadki ciężkich działań niepożądanych spowodowanych przez ibuprofen, jednak przyjmowany w znacznie większych niż zalecane dawkach oraz przez dłuższy czas.

POŁĄCZENIE PARACETAMOLU Z IBUPROFENEM

Terapia bólu i gorączki, szczególnie w grupie pediatrycznej, stanowi bardzo duże wyzwanie dla lekarzy i rodziców dzieci. Jak pokazują badania, każdego dnia wielu lekarzy i rodziców stosuje więcej niż jeden lek przeciwgorączkowy u dzieci. Niestety ponad połowa z rodziców podaje niewłaściwe dawki, szczególnie dzieciom poniżej 1 roku życia. Połączenie paracetamolu i ibuprofenu wykorzystuje synergistyczny efekt przeciwbólowy obu składników działających poprzez różne mechanizmy przeciwbólowe (ośrodkowy i obwodowy). W opinii wielu autorów takie połączenie pozwala na poszerzenie spektrum działania przeciwbólowego oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych [1][2]. Wiadomo, że działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe ibuprofenu zależy od kompetencyjnego hamowania aktywności cyklooksygenazy-1 i cyklooksygenazy-2, natomiast paracetamol hamuje syntezę prostaglandyn na poziomie ośrodkowego układu nerwowego, wykazując niewielki wpływ na tkanki obwodowe. Ibuprofenu może wzmacniać działanie przeciwbólowe paracetamolu, co zostało potwierdzone w przedstawionych poniżej badaniach klinicznych prowadzonych z randomizacją i kontrolą placebo. Kryteria uwzględnione w tych badaniach dotyczyły bólu różnego pochodzenia oraz gorączki pochodzenia infekcyjnego. Pierwszorzędowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi badania były:

obniżenie temperatury ciała;
uśmierzenie bólu;
ocena profilu bezpieczeństwa w oparciu o raportowane zdarzenia niepożądane.

Gorączka

Wykazano, że łączne stosowanie ibuprofenu z paracetamolem jest skuteczniejsze w obniżaniu gorączki niż odpowiednie monoterapie. Skuteczność określona była jako odsetek pacjentów bez gorączki 6, 7 i 8 h po podaniu leków. Skuteczniejsze obniżenie temperatury oraz krótszy czas trwania gorączki uzyskano w grupie dzieci, u których stosowano przez 3 dni paracetamol i ibuprofen z 4 h przerwą wobec dzieci, które otrzymywały sam paracetamol (12.5 mg/kg co 6 h; n=154) bądź sam ibuprofen (5 mg/kg co 8 h; n=155) [3]. W innym badaniu prowadzonym na grupie pediatrycznej wykazano statystycznie wyższą skuteczność terapii łączonej wobec samego paracetamolu w oparciu o odsetek pacjentów, u których w ciągu 4 pierwszych godzin po podaniu leku nie wystąpiła gorączka. Ponadto, statystycznie krótszy czas w ciągu 24 godzin, w którym występowała gorączka był odnotowany dla grupy łączonej wobec samego paracetamolu oraz samego ibuprofenu. Porównywano również skuteczność działania przeciwgorączkowego ibuprofenu w monoterapii, paracetamolu podanego po ibuprofenie oraz połączenia paracetamolu z ibuprofenem. Wykazano, że terapia łączona stosowana jednocześnie oraz z przerwą w podaniu jest bardziej skuteczna w obniżeniu gorączki w 4 i 6 godzinie od momentu podania leków niż podanie samego ibuprofenu. W 4 i 6 h po podaniu leków wszystkie dzieci z grup łączonych z wyjątkiem jednego nie miały gorączki, w przeciwieństwie do grupy samego ibuprofenu, gdzie gorączka w 4, 5 i 6 godzinie występowała u odpowiednio 30, 40 i 50% dzieci [4].

Ból

Skuteczność stosowania połączenia paracetamolu i ibuprofenu w porównaniu do samego paracetamolu i placebo została potwierdzona w znoszeniu bólu przed zabiegiem endodontycznym [5]. W wieloośrodkowym badaniu klinicznym porównywano skuteczność połączenia ibuprofenu i paracetamolu w dawkach 100 mg/250 mg, 200 mg/500 mg i 400 mg/1000 mg z samym ibuprofenem w dawce 200 lub 400 mg, z samym paracetamolem w dawce 500 mg i 1000 mg i placebo. Najbardziej skuteczną terapią w uśmierzaniu całkowitego bólu była terapia łączona ibuprofenu z paracetamolem w dawkach 400 mg i 1000 mg w porównaniu do ibuprofenu w dawce 400 mg i paracetamolu w dawce 1000 mg w terapii bólu o umiarkowanym stopniu nasilenia. Ponadto, terapia łączona: ibuprofen 200 mg/paracetamol 500 mg była istotnie bardziej skuteczna niż sam ibuprofen w dawce 200 mg i paracetamol w dawce 500 mg.

Działanie przeciwbólowe połączenia ibuprofenu i paracetamolu oceniano również w grupie pediatrycznej, w której dzieci poddane zostały zabiegowi ekstrakcji zęba przeprowadzonej w znieczuleniu ogólnym. Skuteczność ocenianego połączenia była porównywalna z ibuprofenem stosowanym w monoterapii oraz wyższa wobec paracetamolu i placebo. W innym badaniu wykazano wyższą skuteczność przeciwbólową połączenia paracetamolu i ibuprofenu wobec poszczególnych monoterapii u pacjentów po zabiegu jamy ustnej przeprowadzonym w znieczuleniu ogólnym [6]. Porównywalną skuteczność przeciwbólową (skala VAS, ocena ustna) połączenia paracetamolu i ibuprofenu wykazano u pacjentów po operacji ortopedycznej wobec terapii samym ibuprofenem i wyższą wobec terapii samym paracetamolem [7].

Na podstawie wyników otrzymanych z badań klinicznych prowadzonych wśród osób dorosłych oraz dzieci powyżej 6 miesiąca życia nie odnotowano wzrostu częstotliwości występowania działań niepożądanych, jak również nowych dotąd nieopisanych działań niepożądanych. Większość z raportowanych zdarzeń miała charakter przejściowy i była o słabym bądź średnim stopniu nasilenia. Najczęściej raportowanymi zdarzeniami niepożądanymi były: wymioty, nudności, ból głowy, biegunka, wysypka. Wykazano, że znane i opisane działania niepożądane dla paracetamolu i ibuprofenu w monoterapii nie ulegają modyfikacji podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch substancji [8].

dr n. farm. Anna Serafin

Starszy Specjalista ds. Pharmacovigilance

Piśmiennictwo:

[1] Raffa RB. Pharmacology of oral combination analgesics: rational therapy for pain. J Clin Pharm Ther. 2001 Aug;26(4):257-64.

[2] Schug SA. Combination analgesia in 2005 – a rational approach: focus on paracetamol-tramadol. Clin Rheumatol. 2006;25 Suppl 1:S16-21.

[3] Nabulsi MM, Tamim H, Mahfoud Z, Itani M, Sabra R, Chamseddine F, Mikati M. Alternating ibuprofen and acetaminophen in the treatment of febrile children: a pilot study [ISRCTN30487061]. BMC Med. 2006 Mar 4;4:4.

[4] Paul IM, Sturgis SA, Yang C, Engle L, Watts H, Berlin CM Jr. Efficacy of standard doses of Ibuprofen alone, alternating, and combined with acetaminophen for the treatment of febrile children. Clin Ther. 2010 Dec;32(14):2433-40.

[5] Ianiro SR, Jeansonne BG, McNeal SF, Eleazer PD. The effect of preoperative acetaminophen or a combination of acetaminophen and Ibuprofen on the success of inferior alveolar nerve block for teeth with irreversible pulpitis. J Endod. 2007 Jan;33(1):11-4.

[6] Merry AF, Gibbs RD, Edwards J, Ting GS, Frampton C, Davies E, Anderson BJ. Combined acetaminophen and ibuprofen for pain relief after oral surgery in adults: a randomized controlled trial. Br J Anaesth. 2010 Jan;104(1):80-8 Dahl V, Dybvik T, Steen T, Aune AK, Rosenlund EK, Raeder JC. Ibuprofen vs. acetaminophen vs. ibuprofen and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate ligament reconstruction. Eur J Anaesthesiol. 2004 Jun;21(6):471-5.

[7] Dahl V, Dybvik T, Steen T, Aune AK, Rosenlund EK, Raeder JC. Ibuprofen vs. acetaminophen vs. ibuprofen and acetaminophen after arthroscopically assisted anterior cruciate ligament reconstruction. Eur J Anaesthesiol. 2004 Jun;21(6):471-5.

[8] de Vries F, Setakis E, van Staa TP. Concomitant use of ibuprofen and paracetamol and the risk of major clinical safety outcomes. Br J Clin Pharmacol. 2010 Sep;70(3):429-38.