Przeciwciała monoklonalne w immunoterapii czerniaka.

Za najistotniejsze czynniki zwiększonego ryzyka zachorowania uznaje się: geny, czynniki środowiskowe (w tym np. promieniowanie ultrafioletowe zarówno pochodzenia naturalnego jak i sztucznego, ekspozycja na czynniki chemiczne), niektóre choroby (immunosupresja, zmiany stanu hormonalnego, przewlekłe zakażenia).

We wczesnym stadium choroby zabieg chirurgiczny pozwala na wyleczenie ok. 80% chorych. W stadium późnym choroba ma niezwykle agresywny przebieg i daje przerzuty do wielu organów, w tym do węzłów chłonnych, płuc, wątroby, mózgu. Wskaźniki 5-letnich przeżyć wynoszą 20%–70% w stadium regionalnego zaawansowania i 5%–10% w stadium uogólnienia.

Ostatnie 4 lata można określić rewolucją w leczeniu uogólnionych czerniaków, a związane jest to zarówno z rozwojem leczenia ukierunkowanego molekularnie, jak i immunoterapii. Immunoterapia nie działa bezpośrednio na komórki nowotworowe, lecz na układ odpornościowy, który staje się głównym narzędziem walki z chorobą.

W niniejszym artykule postaram się przybliżyć obecnie zarejestrowane i dostępne do leczenia przeciwciała monoklonalne, które znalazły zastosowanie w terapii czerniaka. W trakcie prowadzonych badań klinicznych udowodniono, że leki te mogą istotnie wydłużyć całkowity czas przeżycia chorych.

Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty–CTLA-4 wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Cytotoksyczny antygen-4 limfocytów T (CTLA-4) jest negatywnym regulatorem aktywacji limfocytów T. Ipilimumab jest substancją wzmacniającą aktywność limfocytów T, która specyficznie blokuje hamujący sygnał CTLA-4, co powoduje aktywację limfocytów T, proliferację i zwiększenie nacieku limfocytów T w guzach, prowadząc do śmierci komórek nowotworu. Mechanizm działania ipilimumabu jest pośredni, poprzez wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej, której mediatorem są limfocyty T.

W Polsce ipilimumab posiada rejestrację i wskazany jest w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych. Zalecana dawka ipilimumabu wynosi 3 mg/kg mc i obejmuje 4 podania w odstępach co 3 tygodnie. Lek podawany jest w 90-minutowym wlewie dożylnym – można podawać go dożylnie bez rozcieńczania lub roztwór można rozcieńczyć jałowymi roztworami 0,9% chlorku sodu 5% glukozy do stężenia od 1 do 4 mg/ml. Nie należy podawać produktu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. Dla farmaceutów przygotowujących wlew leku cytotoksycznego w dawce dziennej ważna jest informacja, że należy używać zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym małe białka (wielkość porów 0,2 μm do 1,2 μm), można stosować zestawy infuzyjne PVC i wbudowane do przewodów filtry z polieterosulfonu (0,2 μm do 1,2 μm) i nylonu (0,2 μm).

Leczenie może trwać 10 tygodni (zastosowanie leku w tygodniach 1, 4, 7 i 10) w przypadku dobrej tolerancji i uzyskania obiektywnych korzyści. W przypadku wystąpienia objawów nietolerancji lub cech progresji choroby według kryteriów immunologicznej odpowiedzi leczenie powinno być odroczone lub przerywane. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

Pierwszą pełną ocenę odpowiedzi nowotworu na leczenie zaleca się wykonać po 12 tygodniu lub po podaniu ostatniej dawki całego leczenia.

W Polsce preparat ipilimumabu jest refundowany w ramach programu lekowego: „Leczenie czerniaka skóry lub błon śluzowych ipilimumabem”. Zakres świadczenia gwarantowanego określony został w Załączniku B.59. (http://www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe/).

Wymienionych jest 8 kryteriów kwalifikacji do leczenia w ramach programu:

1. histologiczne potwierdzenie czerniaka skóry lub błon śluzowych w stadium zaawansowania III (nieoperacyjny) lub IV;
2. nieskuteczne wcześniejsze jedno leczenie systemowe czerniaka lub brak tolerancji nie pozwalający na jego kontynuację (nie dotyczy chorych, którzy otrzymywali uzupełniające leczenie pooperacyjne – wymienieni chorzy mogą być kwalifikowani do leczenia ipilimumabem po wspomnianym leczeniu uzupełniającym oraz jednej linii leczenia systemowego z powodu uogólnienia nowotworu);
3. rozpoczynanie leczenia ipilimumabem w chwili ustąpienia wszystkich klinicznie istotnych działań niepożądanych wcześniejszego leczenia (chemioterapia, immunoterapia, biochemioterapia, radioterapia, leczenie chirurgiczne);
4. nieobecne przerzuty w mózgu lub stan bezobjawowy po przebytym leczeniu chirurgicznym lub radioterapii przerzutów w mózgu;
5. stan sprawności według kryteriów ECOG w stopniu 0-1;
6. wiek ≥ 18 lat;
7. antykoncepcyjne przeciwdziałanie u kobiet w wieku rozrodczym przez cały okres stosowania leczenia oraz do 26 tygodni po podaniu ostatniej dawki ipilimumabu;
8. laboratoryjne badania (przed rozpoczęciem leczenia) o określonych wartościach.

Leczenie ipilimumabem może być związane z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (tzw. działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych.

W ChPL wymienione są informacje, w jakich przypadkach wystąpienia działań niepożądanych należy wstrzymać podanie dawki ipilimumabu do momentu ich ustąpienia oraz kiedy wymagane jest trwałe przerwanie leczenia ipilimumabem. Warunki wykluczenia z programu podaje Załącznik B.59. (http://www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe/).

---

Niwolumab jest lekiem biologicznym o działaniu immunosupresyjnym. Niwolumab jest wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Zalicza się do ludzkich przeciwciał monoklonalnych. Mechanizm działania polega na wiązaniu się z receptorem zaprogramowanej śmierci 1 (PD-1) i blokowaniu jego oddziaływania z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1.

W Polsce niwolumab posiada rejestrację i jest wskazany jest do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych.

Zalecana dawka niwolumabu wynosi 3 mg/kg mc, podawana dożylnie w ciągu 60 minut (nie można podawać produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie), co 2 tygodnie. Nie należy zmniejszać dawki ani zwiększać dawki. Produkt leczniczy niwolumabu jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego.

Całkowitą wymaganą dawkę niwolumabu można podać bezpośrednio w postaci roztworu 10 mg/ml lub roztwór można rozcieńczyć nawet do stężenia 1mg/ml jałowymi roztworami 0,9% chlorku sodu 5% glukozy. Dla farmaceutów szpitalnych wykonujących leki cytotoksyczne w dawkach dziennych ważną informacja jest, że do przygotowania roztworu należy użyć zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm) i można stosować pojemniki z PCV i poliolefinowe, butelki szklane, zestawy infuzyjne z PCV i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm.

Leczenie należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta. Leczenie niwolumabem może być związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Stąd zalecenie, aby stale monitorować pacjentów przez co najmniej 5 miesięcy od podania ostatniej dawki, ponieważ działania niepożądane mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. Bardzo częste działania wymieniane w ulotce i ChPL to uczucie zmęczenia, wysypka, świąd, biegunka i nudności. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z działań niepożądanych, które mogą wystąpić, a które są wskazaniem do zaprzestania podawania leku należy wymienić: ciężkie zapalenie płuc, ciężką biegunkę, zapalenie jelita grubego, ciężkie zapalenie wątroby, ciężkie zapalenie nerek lub niewydolność nerek, ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki, cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową, ciężką wysypkę. Należy podkreślić, że większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustępowała po rozpoczęciu odpowiedniej farmakoterapii lub po odstawieniu niwolumabu.

W ChPL wymienione są informacje, w jakich przypadkach wystąpienia działań niepożądanych należy wstrzymać podanie dawki niwolumabu do momentu ich ustąpienia a w jakich wymaga się całkowitego przerwania leczenia niwolumabem.

---

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki 1, wytwarzane metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Mechanizm działania jest analogiczny do niwolumabu i polega na wiązaniu się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), co blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Produkt leczniczy pembrolizumab wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza.

W Polsce pembrolizumab posiada rejestrację i jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u osób dorosłych.

Zalecana dawka pembrolizumabu to 2 mg/kg mc, podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Dla farmaceutów szpitalnych wykonujących leki cytotoksyczne w dawkach dziennych ważną informacją jest, że preparat występuje w formie liofilizowanego proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Aby przygotować roztwór należy zachowując zasady aseptyki dodać wody do wstrzykiwań. Aby uniknąć pienienia strumień wody należy kierować na ścianę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek oraz powoli obracać (nie wstrząsać) fiolkę w celu ułatwienia rekonstytucji liofilizowanego proszku. Rozpuszczony liofilizat dodaje się do worka do wlewów zawierającego 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy w celu otrzymania rozcieńczonego roztworu o końcowym stężeniu w zakresie od 1 do 10 mg/ml.

Roztwór do wlewów należy podawać dożylnie używając sterylnego, niepirogennego wbudowanego lub dodatkowego filtra o średnicy porów 0,2-5 μm o małej zdolności wiązania białek. Przed zastosowaniem powinno się sprawdzić, czy roztwór nie zawiera nierozpuszczonych cząsteczek i czy nie jest przebarwiony.

Pacjentom powinno się podawać produkt leczniczy do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Stosowanie pembrolizumabu wiąże się najczęściej z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym reakcje o nasileniu ciężkim, ustępowały po zastosowaniu odpowiedniej terapii lub odstawieniu pembrolizumabu.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych podczas stosowania należały: zmęczenie, wysypka, świąd,  biegunka, ból stawów i nudności. Większość zgłaszanych działań niepożądanych miała nasilenie stopnia 1 lub 2. Do najcięższych działań niepożądanych należały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego i ciężkie reakcje związane z infuzją dożylną. W ChPL wymienione są sytuacje, w jakich przypadkach wystąpienia działań niepożądanych należy wstrzymać podanie dawki pembrolizumabu do momentu ich ustąpienia, a w jakich wymagane jest całkowite przerwanie leczenia pemrolizumabem

Oba preparaty są refundowane w ramach programu „Leczenie czerniaka skóry lub błon śluzowych niwolumabem lub pembrolizumabem” (http://www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe/)

Wymienionych jest 11 kryteriów kwalifikacji, które muszą być spełnione łącznie:

1. histologiczne potwierdzenie czerniaka skóry lub błon śluzowych w stadium zaawansowania III (nieoperacyjny) lub IV;
2. zmiany nowotworowe umożliwiające ocenę odpowiedzi na leczenie według kryteriów aktualnej wersji RECIST;
3. brak wcześniejszego leczenia farmakologicznego z powodu czerniaka skóry albo nieskuteczne wcześniejsze jedno leczenie systemowe czerniaka lub brak tolerancji nie pozwalający na jego kontynuację. Za farmakologiczne leczenie systemowe nie uznaje się uzupełniającego leczenia pooperacyjnego;
4. brak wcześniejszego leczenia za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-PD-1;
5. rozpoczynanie leczenia niwolumabem lub pembrolizumabem w chwili ustąpienia wszystkich klinicznie istotnych działań niepożądanych wcześniejszego leczenia;
6. brak objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub stan bezobjawowy po przebytym leczeniu chirurgicznym lub radioterapii przerzutów w mózgu;
7. wiek ≥ 18 lat;
8. stan sprawności według kryteriów ECOG w stopniu 0-1;
9. wyniki badania morfologii oraz badań biochemicznych krwi umożliwiające leczenie zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego;
10. brak przeciwwskazań do stosowania leku określonych w aktualnej ChPL;
11. wykluczenie ciąży lub karmienia piersią u pacjentek.

Leczenie powinno zostać przerwane w momencie stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. W załączniku B.59 określone są Kryteria wyłączenia z programu (http://www.mz.gov.pl/leki/refundacja/programy-lekowe/).

Produkty ipilimumab, niwolumab i pembrolizumab refundowane są wyłącznie w monoterapii tzn. nie mogą być stosowane łącznie z innym przeciwciałem monoklonalnym, inhibitorem kinazy BRAF lub inhibitorem kinazy MEK.

Leczenie w ramach programów lekowych „Leczenie czerniaka skóry lub błon śluzowych ICD-10 C43” prowadzą jedynie wybrane ośrodki w kraju (http://www.akademiaczerniaka.pl/lista-osrodkow/osrodki-realizujace-program-leczenia-czerniakow/).

Wszystkie trzy opisane preparaty znajdują się na liście leków dodatkowo monitorowanych publikowanej przez Europejską Agencję Leków (oznaczenie: czarny, odwrócony trójkąt).

Farmaceuci szpitalni powinni szczegółowo zapoznać się z zasadami przechowywania gotowych produktów leczniczych, jak i zasadami przygotowania wlewów zgodnie z ChPL poszczególnych preparatów.

Terapia lekami opisanymi w artykule wymaga przez cały okres jej stosowania, a także przez 8 tygodni po jej zakończeniu w przypadku ipilimumabu lub przez cały okres trwania i 4 miesiące po jej zakończeniu w przypadku niwolumabu i pembrolizumab stosowania dopuszczalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży. Niemożność wykluczenia ciąży w czasie leczenia jest jednym z kryteriów wyłączenia z programu. Wydaje się zasadne, aby ta informacja stała się jednym z głosów w dyskusji nad zasadnością odmowy przez farmaceutów realizacji recept na środki antykoncepcyjne ze względów światopoglądowych.

mgr farm. Elżbieta Rząsa-Duran

Apteka szpitalna

Centrum Onkologii Oddział w Krakowie

 

Piśmiennictwo u autorki.

Słowniczek:

▼ Ten produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu.

ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego

CTLA-4 – ang. cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4

ECOG- skala sprawności ECOG lub skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group – skala, pozwalająca określić stan ogólny i jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową

Mc – masy ciała

PD-1 – ang. programmed death 1

RECIST- ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – kryteria odpowiedzi na leczenie w  przypadku guzów litych

T – ang. T-cells