Prostaglandyny i ich analogi – grupa leków o zróżnicowanych wskazaniach do stosowania

Prostaglandyny należą do związków fizjologicznie syntezowanych w naszym organizmie, a szeroki wachlarz wywoływanych przez nie efektów doprowadził do prób zastosowania ich w lecznictwie. Związki te tworzą bardzo heterogenną grupę, stanowiącą ważny element terapii wielu różnych schorzeń. Stosowane są z powodzeniem między innymi w okulistyce, ginekologii, neonatologii, chorobach naczyń obwodowych i chorobach układu pokarmowego. Poznanie mechanizmów i różnic w działaniu poszczególnych prostaglandyn pozwala uporządkować wiedzę i zrozumieć ich wielokierunkowe działanie.

Prostaglandyny stosowane są z powodzeniem między innymi w okulistyce, ginekologii, neonatologii, chorobach naczyń obwodowych i chorobach układu pokarmowego.

Charakterystyka prostaglandyn

Produktami wieloetapowego szlaku przemian kwasu arachidonowego są eikozanoidy – związki o charakterze autakoidów, działających miejscowo i syntezowanych de novo z prekursorów lipidowych. Należą do nich prostaglandyny, tromboksan, leukotrieny oraz lipoksyny. Prostaglandyny powstają głównie w wyniku przemian przy udziale enzymu cyklooksygenazy (COX). Ich działanie jest bezpośrednio związane z mechanizmem ich powstawania: cyklooksygenza 1 (COX-1) jest obecna w większości tkanek jako forma konstytutywna, przy udziale której powstają prostanoidy mające na celu utrzymać homeostazę organizmu (m.in. poprzez modulowanie odpowiedzi naczyniowych), natomiast działanie cyklooksygenzy 2 (COX-2) jest silnie indukowane czynnikami zapalnymi i prowadzi do powstania prostaglandyn prozapalnych. Z tego powodu związki hamujące COX-2 znalazły zastosowanie w lecznictwie i reprezentowane są przez grupę niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Poszczególne rodzaje prostaglandyn pełnią odmienne funkcje biologiczne i różnią się między sobą ilością i położeniem wiązań podwójnych. Mimo potencjału prozapalnego, w fizjologicznych warunkach homeostazy, szeroki zakres funkcji fizjologicznych pełnionych przez prostaglandyny jest podstawą do tego, by móc rozważać te związki w kontekście terapii tak wielu różnych schorzeń. Dotychczas prostaglandyny i ich analogi, znalazły swoje zastosowanie:

w okulistyce, jako związki zmniejszające ciśnienie śródgałkowe;
w ginekologii, jako związki nasilające czynność skurczową macicy;
w neonatologii, jako związki podtrzymujące drożność przewodu tętniczego u noworodków, w chorobach przewodu pokarmowego, jako związki zmniejszające ryzyko powstawania wrzodów;
w chorobach naczyń obwodowych, jako związki poprawiające parametry przepływu krwi i stan naczyń krwionośnych [1].

Analogi prostaglandyn stosowane w okulistyce

Okulistyka jest dziedziną, w której analogii prostaglandyn odgrywają znaczącą rolę nie tylko ze względu na mnogość wykorzystywanych związków, ale również ze względu na bardzo dużą liczebność i szeroką dostępność zarejestrowanych w Polsce preparatów. Analizując wszystkie dostępne na rynku prostaglandyny i ich analogii, aż cztery z nich wykorzystywane są w oftalmologii, a należą do nich: latanoprost, trawoprost, bimatoprost i tafluprost.

Prostaglandyna F2α (PGF2α) ma zdolność do zmniejszania ciśnienia śródgałkowego, dlatego też jej analogi znajdują zastosowanie w terapii nadciśnienia śródgałkowego i jaskry. Wszystkie analogii stosowane są zatem w postaci kropli ocznych, a poszczególne związki różnią się między sobą długością działania i mechanizmem, w jaki zmniejszają ciśnienie śródgałkowe. Poszczególne preparaty mogą różnić się także rodzajem opakowania dozującego krople, co bezpośrednio przekłada się na sposób ich przechowywania i rodzaj koniecznych do zastosowania środków konserwujących, mogących powodować interakcje z innymi preparatami.

Wysoka skuteczność i szerokie stosowanie analogów PGF2α spowodowały, że na chwilę obecną, aż 3 z tych związków (latanoprost, trawoprost i bimatoprost) znajdują się na aktualnym wykazie leków refundowanych w terapii jaskry. Warto również zaznaczyć, że widnieją one również na liście leków wydawanych bezpłatnie w zakresie wskazań refundacyjnych dla osób powyżej 75 roku życia. Analogi PGF2α mogą być stosowane zarówno w mono- jak i politerapii w połączeniu z innymi lekami, jednak należy pamiętać, iż jednoczesne stosowanie więcej niż jednego analogu prostaglandyny PGF2α jest przeciwwskazane, gdyż może prowadzić do niepożądanego, paradoksalnego wzrostu ciśnienia w gałce ocznej [2-5].

Latanoprost

Latanoprost jest syntetycznym analogiem naturalnej PGF2α, wywierającym swoje działanie poprzez aktywny metabolit – kwas latanoprostowy. Związek ten silnie obniża ciśnienie śródgałkowe poprzez nasilenie odpływu cieczy wodnistej tzw. drogą niekonwencjonalną przez przestrzeń naczyniówkowo-twardówkową, nie wpływając jednak na jej wytwarzanie.

Stosowany jest w terapii jaskry z otwartym kątem przesączania oraz u pacjentów z nadciśnieniem śródgałkowym, powstałym z innych przyczyn. Podczas stosowania kropli zawierających latanoprost należy zachować minimum 5 minut przerwy przed i po zastosowaniu innych preparatów. Jest to szczególnie znaczące w przypadku jednoczesnego stosowania preparatów, w których jako konserwant został użyty tiomersal, gdyż w połączeniu z latanoprostem może powodować wytrącenie się osadu, zmniejszenie skuteczności obu leków i podrażnienie gałki ocznej.

Najbardziej znanym działaniem niepożądanym wszystkich analogów PGF2α stosowanych w okulistyce jest możliwość powodowania trwałych zmian w zabarwieniu tęczówki na kolor brązowy. Wystąpienie takiego działania niepożądanego obserwuje się jednak zazwyczaj dopiero po dłuższym czasie terapii, a wynika ono ze zwiększenia ilości melaniny w melanocytach. Nie jest jednak powodem do przerywania terapii, jeśli ta przynosi zadowalające efekty. Oprócz zwiększenia pigmentacji tęczówek, równie charakterystycznym działaniem niepożądanym analogów PGF2α jest zwiększenie pigmentacji, grubości, długości i ilości rzęs. Często obserwuje się również miejscowe reakcje nadwrażliwości, podrażnienia i stan zapalny brzegów powiek, bądź ból gałki ocznej.

Na polskim rynku, latanoprost występuje w postaci kropli do oczu w tradycyjnych buteleczkach z zakraplaczem, jak również w postaci pojemników jednodawkowych, tzw. minimsów. Istnieją również preparaty złożone, zawierające latanoprost z tymololem – lekiem należącym do β-blokerów, również stosowanym w terapii jaskry [2].

Trawoprost

Trawoprost jest analogiem PGF2α, wywierającym swoje działanie przez aktywny metabolit – kwas trawoprostowy, który charakteryzuje się dużo większą selektywnością i powinowactwem do receptora prostaglandynowego FP w porównaniu do latanoprostu.

Dodatkowo, oprócz ułatwienia odpływu cieczy wodnistej drogą niekonwencjonalną, trawoprost ułatwia także beleczkowanie kąta przesączania. W swoim wskazaniach do stosowania i możliwych działaniach niepożądanych jest podobny do latanoprostu, jednak jego cechą wyróżniającą jest fakt, że jako jedyny analog PGF2α może być stosowany również u dzieci już od 2 miesiąca życia w przypadku nadciśnienia ocznego lub jaskry dziecięcej. Podobnie jak latanoprost zarejestrowany jest w postaci monopreparatów, jak również preparatów złożonych z tymololem. Nie występuje jednak w postaci pojemników jednodawkowych [3].

Bimatoprost

Bimatoprost jest syntetycznym związkiem zbliżonym budową do PGF2α. Podobnie jak oba poprzednie analogi zmniejsza ciśnienie śródgałkowe przez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej drogą alternatywną, jednak stosowanie bimatoprostu prowadzi dodatkowo do zwiększenia odpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania.

Występuje w postaci monopreparatów, jak również w połączeniu z tymololem. Mimo wielu podobieństw do latanoprostu i trawoprostu, należy zaznaczyć, że bimatoprost charakteryzuje się zdecydowanie największym potencjałem do powodowania miejscowych reakcji nadwrażliwości, podrażnień, nadżerek rogówki, przekrwienia spojówek, zwiększenia pigmentacji tęczówki, ciemnienia skóry i powiek, a także nadmiernego wzrostu rzęs [4].

Działanie to zostało wykorzystane przez producentów kosmetycznych odżywek wzmagających wzrost rzęs, zawierających niskie stężenia bimatoprostu. Mając jednak na uwadze możliwe wystąpienia działań niepożądanych, jak również fakt, że wszystkie analogi PGF2α są lekami przeciwwskazanymi do stosowania w trakcie ciąży (kategoria C), należałoby się zastanowić czy wspomniane odżywki aby na pewno powinny znajdować się poza apteką, np. na półkach drogeryjnych?

Tafluprost

Ostatnim analogiem PGF2α stosowanym w okulistyce jest tafluprost. Na polskim rynku, obecnie zarejestrowany jest tylko jeden preparat zawierający ten związek i występuje w postaci pojemników jednodawkowych. Wskazaniem do stosowania tafluprostu jest monoterapia jaskry i nadciśnienia śródgałkowego u chorych, którzy mogą odnieść korzyści ze stosowania jednorazowych minimsów bez konserwantów, a także u osób nie reagujących na inne leczenie lub u których inne leczenie jest przeciwwskazane. Tafluprost może również stanowić uzupełnienie terapii β-blokerami. Cechy charakterystyczne tego leku są podobne jak dla całej grupy, jednak warto zaznaczyć, że dla preparatu z tafluprostem został szczególnie podkreślony fakt, że kobiety go stosujące powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, gdyż związek ten może powodować szkodliwy wpływ na rozwój płodu [5].

Prostaglandyny w ginekologii

Możliwość zastosowania prostaglandyn w ginekologii wynika z działania prostaglandyny E_2,wykazującej silne właściwości pobudzające czynność skurczową macicy. Obecnie, na polskim rynku, leczniczo w ginekologii wykorzystuje się dwa związki: prostaglandynę E₂– dinoproston oraz jej zredukowaną postać – dinoprost. Oba leki mogą być jednak stosowane jedynie w lecznictwie zamkniętym.

Dinoproston

Dinoproston, czyli prostaglandyna E₂występuje w postaci żelu do szyjki macicy i stosowana jest do wspomagania indukcji porodu o czasie, gdy jest to konieczne z przyczyn położniczych lub internistycznych.

Lek ten zapoczątkowuje i zwiększa siłę i rytmiczność skurczów macicy, jak również ułatwia rozluźnienie, wygładzenie i rozszerzenie ujścia szyjki macicy. Nie powinien być jednak stosowany u pacjentek, u których preparaty nasilające skurcze są przeciwwskazane, m.in. w przypadku ciąży mnogiej, wielorództwa czy po przebytych operacjach macicy. Nie powinno się go również stosować równolegle z innymi lekami nasilającymi skurcze, np. z oksytocyną.

Dinoproston stosowany jest wyłącznie w lecznictwie zamkniętym w warunkach szpitalnych, pomimo, że skutecznie pomaga w indukcji porodu, nie jest pozbawiony działań niepożądanych. Stosowanie go wiąże się z możliwością wystąpienia reakcji nadwrażliwości, nudności, wymiotów, skurczu oskrzeli i ucisku w klatce piersiowej, a także wystąpienia nieprawidłowych skurczy, a nawet pęknięcia macicy.

Na działania niepożądane tego leku narażone jest również dziecko, które może urodzić się przedwcześnie i u którego mogą pojawić się zaburzenia rytmu serca czy kwasica, dlatego też nadrzędną sprawą jest rozważenie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem dinoprostonu i wykluczenie możliwości zastosowania terapii alternatywnych [6].

Dinoprost

Dinoprost, czyli zredukowana postać prostaglandyny E₂(dinoprostonu) również wykorzystywany jest wyłączenie w lecznictwie zamkniętym w warunkach szpitalnych i występuje w postaci roztworu do wstrzyknięć. Jego działanie opiera się na kurczeniu macicy na każdym etapie ciąży i przyspieszeniu dojrzewania szyjki macicy, a wskazaniem do jego stosowania jest konieczność zakończenia ciąży w II trymestrze w przypadku obumarcia płodu lub w przypadku ryzyka ciężkich powikłań ze strony matki.

Dinoprost można podawać doowodniowo przez ścianę brzucha lub sklepienie pochwy po premedykacji, pod kontrolą USG. Działanie dinoprostu może być nasilone przez inne leki o działaniu kurczącym mięśnie macicy, np. oksytocynę lub ergometrynę, natomiast β-adrenomimetyki i niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą wpływać hamująco i osłabiać działanie dinoprostu.

Do najczęstszych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem tego leku należą biegunki, nudności, bóle i skurcze brzucha, rzadziej zdarzają się uogólnione reakcje anafilaktyczne oraz bóle w klatce piersiowej spowodowane skurczem oskrzeli [7].

Prostaglandyny w neonatologii

Alprostadil

Alprostadil to prostaglandyna E₁, wykazująca wielokierunkowe działanie i wytwarzana we wszystkich komórkach za wyjątkiem erytrocytów. PGE₁ rozszerza naczynia krwionośne, w szczególności przewód tętniczy noworodków, co bezpośrednio wykorzystywane jest w lecznictwie. Ponadto hamuje wydzielanie soku żołądkowego, zmniejsza agregację płytek oraz pobudza czynność skurczową mięśni gładkich jelit i macicy. PGE₁łączy się także z receptorami w ciałach jamistych, zwiększając stężenie cyklicznego AMP i prowadząc do rozkurczu mięśni gładkich, zwiększenia napływu krwi i powstania erekcji. Z tego powodu alprostadil może być stosowany jako preparat do wstrzyknięć do ciał jamistych w terapii zaburzeń wzwodu, jednak na chwilę obecną w Polsce nie ma preparatu zarejestrowanego do stosowania w tym wskazaniu.

W lecznictwie zamkniętym natomiast, wykorzystywana jest zdolność alprostadilu do rozszerzania naczyń krwionośnych, przez co znalazł zastosowanie do leczenia podtrzymującego u noworodków, wymagających zabiegu kardiochirurgicznego. Podanie alprostadilu ma na celu utrzymanie drożności przewodu tętniczego (Botalla) i zapobiegnięcie jego przedwczesnemu zamknięciu do czasu koniecznego zabiegu. Lek ten podaje się dożylnie we wlewie ciągłym aż do czasu zabiegu, rozpoczynając od najniższych możliwych dawek.

Stosowanie alprostadilu jest przeciwwskazane u dzieci z zaburzeniami oddechowymi, a także, ze względu na inhibicję płytek krwi, u dzieci z możliwą skłonnością do krwawień. Najczęstszym działaniem niepożądanym pojawiającym się u noworodków jest bezdech, jednak może również wystąpić zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), bradykardia, gorączka i zaczerwienienie skóry [8].

Prostaglandyny w chorobach naczyń obwodowych

Alprostadil alfadeks

Alprostadil, będący prostaglandyną E₁ wykorzystywany jest w lecznictwie samodzielnie, jak również w połączeniu 1:1 z α-cyklodekstryną w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji dożylnej lub dotętniczej. Wskazaniem do stosowania tego połączenia jest leczenie przewlekłej choroby zarostowej tętnic obwodowych u osób niekwalifikujących się do rewaskularyzacji lub w przypadku jej niepowodzenia.

Podanie egzogennej PGE₁ uzupełnia niedobór endogennej PGE₁, powstały na skutek działania blaszki miażdżycowej, upośledzającej syntezę prostaglandyn w ścianach naczyń krwionośnych. Działanie kompleksu alprostadil alfadeks opiera się na rozszerzeniu naczyń krwionośnych, zmniejszeniu agregacji płytek oraz zwiększeniu aktywności fibrynolitycznej osocza. Wszystkie te działania przyczyniają się do przeciwdziałania uszkodzeniu tkanek przez proces zapalny poprzez zwiększenie dostarczania tlenu i glukozy do niedokrwionych tkanek. Dzięki temu lek ten może być podawany w stanach przewlekłego, krytycznego niedokrwienia w celu zmniejszenia bólów spoczynkowych, gojenia owrzodzeń i zmian troficznych, zmniejszając ryzyko amputacji.

Maksymalny czas terapii wynosi 4 tygodnie, a przeciwskazaniem do jej prowadzenia jest niewydolność serca (klasa III-IV wg NYHA), zaburzenia rytmu serca, choroba niedokrwienna i niedawny zawał serca. Wdrożone leczenie może nasilić działanie leków hipotensyjnych i przeciwzakrzepowych, zwiększając ryzyko krwawień. Podczas wlewu, chory powinien być pod stałym nadzorem lekarza monitorującego parametry układu krążenia [9].

Prostaglandyny w chorobach przewodu pokarmowego

Mizoprostol

Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E₁ (PGE₁), która to w warunkach fizjologicznych działa ochronnie na śluzówkę żołądka, hamując wydzielanie soku żołądkowego i kwasu solnego oraz nasilając wydzielanie śluzu i wodorowęglanów. Z tego powodu, głównym wskazaniem do stosowania mizoprostolu jest profilaktyka powstawania owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, spowodowanych przez stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Na polskim rynku zarejestrowany jest jeden preparat zawierający wyłącznie mizoprostol, jednak występują również preparaty złożone z mizoprostolu i diklofenaku, stosowane w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS). Rolą mizoprostolu w takim połączeniu jest minimalizowanie niepożądanego działania wrzodotwórczego diklofenaku.

Najczęściej występującym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem tego związku są biegunki i wysypki. Często zdarzają się również zawroty głowy, uciążliwe objawy gastryczne, zaburzenia menstruacyjne, krwawienia z pochwy i skurcze macicy.

Mizoprostolu bezwzględnie nie powinny stosować kobiety w ciąży i planujące ciążę. Pozostałe kobiety w wieku przedmenopauzalnym mogą stosować ten lek tylko ostatecznej konieczności, pod warunkiem stosowania skutecznych metod antykoncepcji, gdyż mizoprostol należy do kategorii X – jego stosowanie może prowadzić do poronienia lub wystąpienia wad wrodzonych płodu [10].

Farmaceuci za pierwszym stołem powinni zwrócić szczególną uwagę na realizowane recepty na mizoprostol, gdyż jego działanie poronne wykorzystywane jest nielegalnie do terminacji ciąży. Jest to jednak wysoce niebezpieczne i wiąże się z wysokim prawdopodobieństwem wystąpienia groźnych powikłań.

mgr farm. Olga Wronikowska
dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska
Samodzielna Pracownia Badań Behawioralnych
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Piśmiennictwo: