Preparaty mukoadhezyjne jako formy aplikacji substancji leczniczej

Monografia Farmakopei Polskiej XI zatytułowana ”Preparaty do stosowania w jamie ustnej” podaje definicję tej formy leku – są to stałe, półstałe lub płynne postacie leku przeznaczone do stosowania w jamie ustnej i/lub w gardle w celu wywołania działania miejscowego lub ogólnego.

Wyszczególnione w tej monografii preparaty mukoadhezyjne są opisane jako takie, które pozostają w jamie ustnej dzięki adhezji do nabłonka śluzówkowego i modyfikują wchłanianie substancji czynnej z miejsca aplikacji do krążenia ogólnego.

Preparaty te mogą mieć postać mukoadhezyjnych tabletek podpoliczkowych, lamelek podpoliczkowych lub innych stałych lub półstałych preparatów mukoadhezyjnych. Zawierają one zazwyczaj polimery hydrofilowe, które zwilżane śliną tworzą hydrożel wykazujący adhezję do błony śluzowej policzka, a lamelki dodatkowo mogą się rozpuszczać. Mukoadhezyjne tabletki podpoliczkowe są sporządzane przez prasowanie i mogą być tabletkami jedno- lub kilkuwarstwowymi. Lamelki podpoliczkowe są preparatami jedno- lub kilkuwarstwowymi wykonanymi z odpowiednich materiałów.

Użyty termin „adhezja” określa przyleganie materiału biologicznego (komórki lub ich wydzieliny) do powierzchni syntetycznej, którą może być np. warstwa polimeru. Bioadhezja określa stan łączenia się dwóch różnych materiałów biologicznych, na przykład adhezja płytek krwi na wewnętrznych ścianach naczyń krwionośnych, czyli tworzenie się zakrzepów. Mukoadhezja to rodzaj bioadhezji, służący do opisu oddziaływań różnych materiałów z błoną śluzową organizmów żywych. Nazwa jest związana z tym, że za oddziaływanie między polimerem, a błoną śluzową odpowiedzialna jest mucyna – składnik śluzu.

Należy jednak zaznaczyć, że pomimo, iż termin bioadhezja jest szerszy, to oba określenia, czyli bioadhezja i mukoadhezja są używane zamiennie. Warstwa śluzowa jako hydrożel składa się z wody w około 95% oraz lipidów, soli nieorganicznych, mucyny i enzymów.Mucyna jest glikoproteiną zbudowaną z białkowego rdzenia i bocznych łańcuchów wielocukrów. Podstawowymi aminokwasami budującymi rdzeń są: seryna, treonina i prolina. Łańcuch węglowodanowy zbudowany jest z monosacharydów: L-frukozy, N-acetyloglukozaminy, D-galaktozy, N acetylogalaktozaminy i kwasu sialowego. W fizjologicznym pH śluz zwykle posiada ładunek ujemny, co jest związane z obecnością w jego składzie kwasu sialowego i estrów siarczanowych wielocukrów.

Warstwa śluzowa zapewnia nawilżenie błon śluzowych oraz pełni rolę ochronną, biorąc udział w wytwarzaniu miejscowej, nieswoistej odporności. Dzięki możliwości tworzenia wiązań bioadhezyjnych pomiędzy polimerem zastosowanym w postaci leku, a błoną śluzową możliwe jest utrzymanie adhezyjnych form leku w miejscu aplikacji. W procesie adhezji można wyodrębnić dwie fazy: fazę kontaktu, czyli przylegania dwóch warstw (polimerowej i śluzowej) do siebie na skutek zwilżania i pęcznienia polimeru oraz fazę zespalania, czyli wzajemne przenikanie łańcuchów polimerów i glikoprotein śluzu, po czym następuje ścisłe łączenie w wyniku tworzenia się wiązań chemicznych, fizycznych i mechanicznych.  

Wyróżnia się kilka teorii wyjaśniających zjawisko mukoadhezji. Teoria elektrostatyczna zakłada, że polimer adhezyjny i glikoproteiny mucyny mają odmienne ładunki elektryczne. W miejscu styczności obu warstw dochodzi do przepływu elektronów i utworzenia podwójnej warstwy ładunku elektrycznego. Teoria adsorpcyjna zakłada, że siły wzajemnego oddziaływania polimeru i mucyny są wynikiem wiązań chemicznych, takich jak wiązania kowalencyjne, wodorowe, Van der Waalsa. Teoria dyfuzyjna określa mechanizm mukoadhezji jako wzajemne przenikanie i splatanie łańcuchów polimeru z glikoproteinami mucyny, co prowadzi do utworzenia wiązań adhezyjnych, tym silniejszych im głębsza jest penetracja łańcuchów polimeru do tkanki. Teoria zwilżania opisuje zjawisko adhezji jako oddziaływanie międzypowierzchniowe na skutek rozprzestrzeniania płynnego polimeru na powierzchni błony śluzowej. Teoria złamania natomiast odnosi siłę oddziaływania pomiędzy dwoma materiałami do siły jaką trzeba przyłożyć, aby oddzielić obie powierzchnie, po uprzedniej adhezji.

O sile adhezji polimeru do błony śluzowej decyduje kilka czynników:

• masa cząsteczkowa polimeru – siła adhezji wzrasta wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej ze względu na zwiększenie fizycznego splątania łańcuchów, natomiast mała masa cząsteczkowa powoduje łatwiejsze przenikanie łańcucha polimeru i wytworzenie łatwo rozpuszczalnych struktur żelowych;
• elastyczność łańcuchów polimeru – wpływa na penetrację polimeru do warstwy mucyny;
• gęstość usieciowania polimeru – zbyt duża gęstość sieciowania polimerów hydrofilowych uniemożliwia właściwe pęcznienie i przenikanie do warstwy mucyny;
• stężenie polimeru – zbyt niskie nie zapewni utworzenia odpowiedniej liczby połączeń polimeru i mucyny, natomiast zbyt wysokie stężenie nie zapewni odpowiedniego zwilżenia polimeru;
• siła wiązania polimerów – zdolność przylegania do błony śluzowej polimerów jonowych jest większa niż niejonowych;
• ładunek elektryczny – warunkuje wystąpienie oddziaływań elektrostatycznych;
• czynniki fizjologiczne błony śluzowej – pH, szybkość odnowy warstwy mucyny, fizjologiczne ruchy błony śluzowej.

Polimery mukoadhezyjne są podstawowymi substancjami pomocniczymi stosowanymi w preparatach bioadhezyjnych. Celem stosowania bioadhezyjnych postaci leku jest przedłużony czas utrzymywania się w miejscu podania. Błona śluzowa jamy ustnej ma powierzchnię około 100 cm² i może być miejscem aplikacji leków o działaniu ogólnym jak i miejscowym.          

Preparaty mukoadhezyjne są podawane przede wszystkim na błonę śluzową policzka, gdyż jest on pokryty wielowarstwowym nabłonkiem płaskim nierogowaciejącym łatwiej przepuszczalnym dla wody i substancji leczniczych, w porównaniu do nabłonka na dziąsłach czy podniebieniu. W ten sposób do miejsca podania dostarcza się rezerwuar substancji leczniczej o przedłużonym uwalnianiu, co gwarantuje dłuższy czas działania w porównaniu do konwencjonalnych postaci leku. Uzyskany gradient stężeń między rezerwuarem leku, a błoną biologiczną powoduje lepsze wchłanianie, gdyż droga dyfuzji do błony śluzowej jest krótsza. Przez podanie w ten sposób preparatu można ograniczyć rozkład substancji leczniczej pod wpływem pH soku żołądkowego i enzymów przewodu pokarmowego oraz wyeliminować bądź ograniczyć efekt pierwszego przejścia (metabolizm wątrobowo-jelitowy).

Niedogodnością stosowania preparatów mukoadhezyjnych mogą być problemy z przyczepnością i przyleganiem do błony śluzowej i dlatego tak ważny jest dobór odpowiednich polimerów mukoadhezyjnych. Polimery stosowane w postaciach bioadhezyjnych nie mogą powodować uszkodzeń błony śluzowej jamy ustnej.

Polimery mukoadhezyjne dzieli się na dwie grupy:

• pierwszej generacji: anionowe to alginian sodu, Carbopol, hialuronian sodu, karagenian ĸ, kwas poliakrylowy, kwas polimetakrylowy, polikarbofil, polimetakrylan sodu, sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMCNa); kationowe to chitozan; niejonowe to hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy;
• drugiej generacji: polimery tiolowane (tiomery) toalginian-cysteina, chitozan-iminotiolan, chitozan-tiobutyloamidyna, chitozan-tioetyloamidyna, chitozan-kwas tioglikolowy, kwas poliakrylowy-cysteina, kwas poliakrylowy-homocysteina, kwas polimetakrylowy-cysteina, polikarbofil-cysteina, CMCNa-cysteina oraz lektyny.

Polimery zaliczane do pierwszej generacji wiążą się z warstwą mucyny słabiej poprzez wiązania niekowalencyjne. Polimery anionowe posiadają grupy karboksylowe i siarczanowe, które mogą tworzyć wiązania z grupami hydroksylowymi glikoprotein mucyny. Polimery kationowe posiadają grupy aminowe, które oddziaływują z ujemnie naładowanymi łańcuchami mucyny, głównie z kwasem sialowym w mucynie. Siła wiązania polimerów niejonowych zależy od penetracji obu warstw i splątania łańcuchów polimeru i mucyny.

Tiomery należące do drugiej generacji są polimerami wiążącymi się z błoną śluzową silnym wiązaniem kowalencyjnym. Tiomery powstały w wyniku koniugowania polimeru mukoadhezyjnego I generacji z aminokwasami posiadającymi wolne grupy tiolowe, warunkujące ich właściwości adhezyjne. Polimery tiolowane łączą się najczęściej z cysteiną obecną w mucynie, w wyniku reakcji wymiany pomiędzy grupami sulfhydrylowymi polimeru i wiązaniami dwusiarczkowymi glikoprotein. Wiązania takie są silniejsze niż połączenia niekowalencyjne, mają znacznie lepsze właściwości mukoadhezyjne, a czas adhezji tiolowanych pochodnych jest wielokrotnie dłuższy niż polimerów I generacji.

Lektyny to substancje pochodzenia naturalnego o niejednorodnej chemicznie strukturze, głównie proteiny lub glikoproteiny. Lektyny mogą wiązać się specyficznie z fragmentami polisacharydów lub receptorami znajdującymi się na powierzchni komórek, co określa się jako cytoadhezja.

Siłę wiązania formy leku z błoną śluzową można przetestować w badaniach mukoadhezji. Badania te opierają się na pomiarze siły potrzebnej do zerwania wiązań adhezyjnych, utworzonych pomiędzy badanym polimerem (postacią leku), a modelową błoną śluzową. W zależności od kierunku działania sił odrywających wyróżnia się badania rozciągania, ścinania lub zdzierania.

Pomiar tensometryczny w badaniu mukoadhezji polega na pomiarze siły niezbędnej do oderwania testowanego materiału od naturalnej błony śluzowej lub jej zamiennika. Jako naturalne błony stosuje się materiały pozyskiwane od zwierząt jak policzek wołowy, wieprzowy, królika, przełyk wołowy czy jelito wieprzowe.

Stosowanymi w badaniu zamiennikami naturalnej błony śluzowej są 30% roztwory żelatyny, 1-30% roztwory mucyny i dyski mucyny. Badania wykonuje sie przy użyciu analizatora tekstury lub tensometru. Do badań początkowo wykorzystywano zmodyfikowane wagi szalkowe lub wagi Jolly’ego używane do pomiaru napięcia powierzchniowego cieczy. Obecnie pomiary tensometryczne wykonuje się w analizatorach tekstury wyposażonych w odpowiednie przystawki umożliwiające pomiary w warunkach zbliżonych do fizjologicznych.

Przed pomiarem badany preparat nanosi się na zwilżoną błonę śluzową lub jej substytut, a następnie wywiera się określony nacisk na obie warstwy (zazwyczaj stosuje się siły od 0,1 do 10 N przez 30–300 s) i rozpoczyna się etap oddzielania testowanego materiału od błony. Dzięki połączeniu z komputerem i oprogramowaniu pomiar jest automatyczny, a uzyskane w formie wykresów wyniki, pozwalają odczytać zależność między siłą odrywania, a czasem lub drogą przemieszczania. Pole powierzchni pod wykresem tej zależności wyraża się w jednostkach pracy mukoadhezji. Właściwości mukoadhezyjne roztworów polimerów lub hydrożeli otrzymanych z polimerów rozpuszczających się lub pęczniejących w wodzie można oceniać przez pomiary reologiczne. Badanie polega na pomiarze zmian właściwości reologicznych, którym ulegają hydrożele po połączeniu ze śluzem lub mucyną błony śluzowej. Uzyskane wyniki mogą być użyteczne w przesiewowych badaniach polimerów przeznaczonych do wytwarzania bioadhezyjnych form leku.

Preparaty mukoadhezyjne są najczęściej stosowane w stałych formach farmaceutycznych umieszczanych podpoliczkowo. Ze względu na cechy fizjologiczne policzka powierzchnia formy leku nie powinna przekraczać 3 cm², a zawartość substancji leczniczej – 25 mg.

Wymagane jest też maskowanie nieprzyjemnego smaku lub zapachu leku. Dla zwiększenia szybkości przenikania substancji leczniczej i zwiększenia przepuszczalności błony śluzowej stosuje się dodatek promotorów wchłaniania. Substancje te powinny być obojętne chemicznie i farmakologicznie oraz nie powinny wykazywać działania drażniącego, toksycznego i alergizującego.

W preparatach mukoadhezyjnych stosuje się promotory wchłaniania takie jak tenzydy (laurylosiarczan sodu), sole kwasów żółciowych (np. glikocholan sodu, taurocholan sodu), kwasy tłuszczowe (kwas olejowy) czy etanol. W zależności od zastosowanej substancji mechanizm ich działania polega na ekstrakcji lipidów błony śluzowej, upłynnieniu międzykomórkowej frakcji lipidowej, zaburzeniu struktury międzykomórkowej frakcji lipidowej i przez to polepszeniu przenikania leku przez warstwę śluzową.  

Do podawania leków peptydowych stosuje się inhibitory enzymów obecnych w ślinie (aprotyninę i puromycynę). Przenikanie substancji leczniczej przez błonę śluzową można też poprawić przez zwiększony udział frakcji niezdysocjowanej leku.

Do podania dopoliczkowego stosuje się tabletki, cienkie filmy polimerowe (lamelki) o dobrych właściwościach elastycznych oraz postaci półstałe jak żele o wysokiej lepkości.

Tabletki podpoliczkowe są otrzymywane metodą bezpośredniego tabletkowania lub po uprzedniej granulacji. Tabletki muszą charakteryzować się dobrymi właściwościami mechanicznymi i dobrą twardością, ponieważ po aplikacji na błonie śluzowej ulegają powolnemu procesowi erozji lub rozpuszczania. Tabletki mają średnicę od 5 do 8 mm, płaską powierzchnię i mogą być jednowarstwowe lub dwuwarstwowe.

Substancja lecznicza może uwalniać się z całej powierzchni tabletki lub tylko z powierzchni przylegającej do błony śluzowej policzka, jeśli tabletka zawiera powierzchniową warstwę nieprzepuszczalną. Takie jednokierunkowe uwalnianie leku tylko z powierzchni przylegającej do policzka jest korzystne ze względu na to, że substancja nie jest dodatkowo uwalniana do jamy ustnej i połykana ze śliną. Dla uzyskania jednokierunkowego uwalniania substancji leczniczej w stronę błony śluzowej policzka tabletki są powlekane nierozpuszczalną otoczką, na przykład z etylocelulozy.

W postaci tabletek mukoadhezyjnych dopoliczkowych podawanych jest kilka substancji leczniczych. Przykładowo preparat Suscard^® z nitrogliceryną stosowany jest w leczeniu dusznicy w formie tabletek podpoliczkowych o przedłużonym uwalnianiu. Polimerem mukoadhezyjnym w preparacie jest hydroksypropylometyloceluloza, która powoduje utrzymanie tabletki na błonie śluzowej od 3 do 5 godzin. Z kolei preparat Buccastem^®, zawierający jako substancję leczniczą maleinian prochlorperazyny może utrzymywać się na błonie śluzowej przez 2 godziny w formie tabletek podpoliczkowych. Substancjami pomocniczymi w tych tabletkach są guma ksantanowa i mączka chleba świętojańskiego (guma karobowa). Natomiast preparat Striant^® SR z testosteronem ma formę tabletek podpoliczkowych o przedłużonym uwalnianiu leku przez 12 godzin. W składzie tabletek występuje mieszanina polimerów mukoadhezyjnych, takich jak karbomer, hypromeloza i polikarbofil.

Na etapie opracowania jest kilka nowych preparatów mukoadhezyjnych. Przykładem są tabletki z mikonazolem i lidokainą do miejscowego leczenia jamy ustnej czy tabletki dwuwarstwowe z nikotyną. W składzie substancji pomocniczych tabletek z nikotyną zastosowano mieszaninę polimerów hydroksypropylocelulozy (20-30%) i Carbopolu 934 (20%). Uzyskano dobre właściwości adhezyjne tabletki oraz uwalnianie nikotyny z kinetyką zerowego rzędu przez 4 godziny.

Mechanizm uwalniania substancji leczniczej z podpoliczkowych postaci leku może się różnić w zależności od jej umiejscowienia w systemie matrycowym czy zbiornikowym. Jeśli substancja lecznicza jest jednolicie rozproszona w polimerowej matrycy, to jej uwalnianie będzie wynikiem dyfuzji, erozji lub obu procesów jednocześnie. W systemach zbiornikowych substancja lecznicza zawarta w rdzeniu pokryta jest otoczką polimerową.

Opracowano kilka systemów bioadhezyjnych pod nazwą Cydot zawierających buprenorfinę, digoksynę, estradiol, nitroglicerynę, heparynę i melatoninę. W preparacie Cydot z melatoniną badano wpływ sposobu wytwarzania, rodzaju stosowanych polimerów adhezyjnych i ich stężeń na takie parametry, jak uwalnianie substancji czynnej, pęcznienie, uwodnienie czy siłę adhezji. Okazało się, że wraz ze zwiększeniem zawartości użytego polimeru (poprzecznie usieciowanego kwasu poliakrylowego), zwiększa się siła adhezji preparatu, natomiast zmniejsza się uwalnianie substancji czynnej. Przeprowadzono badanie wpływu umiejscowienia postaci leku na stężenie substancji we krwi. Preparat Cydot z buprenorfiną podano dwóm grupom ochotników umieszczając preparat w jednej grupie na powierzchni dziąsła, a w drugiej na wargę. Stężenia leku w surowicy oznaczane przez dobę różniły się w zależności od miejsca podania. Większe stężenia leku wystąpiły w grupie ochotników, która otrzymywała preparat na dziąsła.

Lamelki podpoliczkowe są wymieniane przez FP XI jako preparaty mukoadhezyjne, ale także w rozdziale „Preparaty do stosowania w jamie ustnej” wyszczególnione jako lamelki szybko rozpadające się w jamie ustnej. Z tego względu należy rozróżniać te dwa rodzaje lamelek. Lamelki są to cienkie polimerowe filmy, jedno- lub kilkuwarstwowe, o grubości zazwyczaj do 200 µm, o powierzchni od 2 do 8 cm² i masie od 50 mg do 200 mg. Zawierają jedną lub kilka substancji czynnych, stanowiących maksymalnie do 20-50% masy filmu, stąd przeznaczone są do podawania małych dawek leków (<50mg). W lamelkach podpoliczkowych konieczne jest zastosowanie polimerów o właściwościach mukoadhezyjnych, co umożliwia otrzymywanie cienkich filmów o przedłużonym czasie uwalniania substancji czynnej w miejscu aplikacji. Lamelki mukoadhezyjne charakteryzują się rozpadem do 30 minut są aplikowane na błonę śluzową jamy ustnej na dziąsła lub podpoliczkowo. Ze względu na to, że są cienkie, to zapewniony jest większy komfort w ich stosowaniu w porównaniu do tabletek podpoliczkowych. W przypadku leczenia miejscowego mogą one dodatkowo chronić zmienione chorobowo miejsce. Cienkie polimerowe filmy mogą być sporządzane metodą wylewania, prasowania lub ekstruzji.

W metodzie wylewania roztwór lub zawiesinę substancji leczniczej, pomocniczych w tym polimeru i plastyfikatora sporządza się stosując jeden rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników. Przygotowany roztwór poddaje się odpowietrzeniu po czym wylewa do formy i suszy. Uzyskane cienkie filmy są cięte na odpowiedniej wielkości fragmenty. Zaletą metody jest łatwość sporządzania filmów, a wadą wysokie koszty, konieczność stosowania rozpuszczalników i długi czas trwania.

W metodzie prasowania mieszaninę substancji leczniczej i pomocniczych poddaje się procesowi prasowania na cienkie filmy, które następnie są cięte na mniejsze kawałki. Zaletą jest brak konieczności stosowania rozpuszczalników organicznych.

Metodą topliwej dyspersji można otrzymać cienkie filmy zawierające polimery o niskiej temperaturze topnienia. Proces polega na stapianiu mieszaniny składników i formowaniu w cienkie filmy. Uzyskuje się molekularne rozproszenia substancji leczniczej w polimerowym nośniku. Zaletą metody jest ciągłość procesu, ograniczenie etapowości i nie stosuje się rozpuszczalników.

Do tworzenia cienkich filmów najczęściej używa się jednego rodzaju polimeru, ale mogą to być też mieszaniny dwóch lub trzech. Polimery powinny być odpowiednio elastyczne i mieć dobre właściwości mechaniczne. Na właściwości mechaniczne cienkiego filmu ma wpływ masa cząsteczkowa, długość łańcucha polimerowego, temperatura zeszklenia polimeru oraz rodzaj i ilość użytego plastyfikatora. Przy doborze plastyfikatora należy uwzględnić jego zgodność z polimerem. Im niższa temperatura zeszklenia to polimer jest bardziej elastyczny, dlatego plastyfikator powinien obniżać temperaturę zeszklenia. Plastyfikatory są zazwyczaj stosowane w ilości 20-50% suchej masy filmu. Najczęściej są to ciecze jak: glikol propylenowy, glicerol, makrogole o niskich masach cząsteczkowych czy cytrynian trietylu i sebacynian dibutylu, ale mogą to być też substancje stałe jak: cukry (sorbitol, mannitol) czy kwasy organiczne (jabłkowy, winowy, cytrynowy).

Poza substancjami pomocniczymi tworzącymi podstawową strukturę (polimer i plastyfikator) cienkie filmy zawierają również substancje wypełniające, substancje zwiększające lepkość, substancje smakowe i słodzące, aromaty i olejki oraz barwniki.

Analiza jakościowa filmów polimerowych powinna obejmować badania struktury powierzchni, badania grubości, wytrzymałość mechaniczną filmu na rozciąganie, odporność na zerwanie, procent wydłużenia, wytrzymałość na składanie, wskaźnik zdolności filmu do wytrzymania obciążenia rozciągającego, a także badanie czasu rozpadu i uwalniania substancji leczniczej.

Badania czasu rozpadu są wykonywane w aparacie farmakopealnym, ale ze względu na niewielką ilość śliny w jamie ustnej są dodatkowo prowadzone w małej objętości płynu (1-25 ml) na płytkach Petriego, np. obserwacja kąta zwilżania.

Badania uwalniania przeprowadza się w aparacie łopatkowym lub koszyczkowym zgodnie z wymaganiami dla stałych doustnych postaci leku. W badaniu stosuje się jednak małe objętości płynu do uwalniania 250-500 ml, a płynem z wyboru jest zwykle bufor fosforanowy pH 6,0. W aparacie łopatkowym obserwuje się flotację cienkich polimerowych filmów na powierzchni cieczy lub miejscową adhezję do ścianek naczynia, dlatego stosuje się element obciążający.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
email: regina.kasperek@umlub.pl

Piśmiennictwo:

• [1] Farmakopea Polska XI. Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych PTF, Warszawa 2017.
• [2] Jachowicz R. (red.). Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej.  Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013.
• [3] Centkowska K., Przybicka M.: Lamelki – nowa doustna postać leku. Farmacja Polska 69(2): 119-125, 2013.
• [4] Müller R.H., Hildebrand G.E. (tłum. Jachowicz J., Kubis A.A., Klawe J.). Technologia nowoczesnych postaci leków. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003.
• [5] Sznitowska M. (red.). Farmacja stosowana technologia postaci leku. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.