Polisiloksany w służbie medycyny i farmacji

Silikony należą do grupy związków wielkocząsteczkowych oraz krzemoorganicznych. Z powodu wielu charakterystycznych cech oraz unikalnych właściwości, znajdują szerokie zastosowanie w medycynie, przemyśle farmaceutycznym oraz w kosmetologii. Silikony określane są również mianem polimerów siloksanowych lub polisiloksanów.

Jaka jest budowa silikonów?

Silikony zaliczane są do syntetycznych polimerów, zawierających w łańcuchu głównym naprzemiennie występujące atomy krzemu oraz tlenu. Do atomów krzemu przyłączone są podstawniki organiczne, którymi mogą być zarówno grupy alkilowe, jak i arylowe. Rodzaj występujących podstawników w sposób istotny decyduje o właściwościach polisiloksanów. Wpływa on m.in. na hydrofobowość, lepkość czy też wytrzymałość mechaniczną silikonu. Wymienione cechy w sposób istotny decydują o właściwościach danego związku. Warto jednak zaznaczyć, że w przemyśle farmaceutycznym preferowane są polisiloksany zawierające w swojej budowie grupy metylowe w roli podstawników.

Fragment szkieletu (-R₂SiO-) zawierający atom tlenu oraz atom krzemu, do którego podłączone są dwa podstawniki stanowi powtarzający się monomer w budowie polisiloksanu. Liczba określająca ilość powtarzających się jednostek w danym silikonie określana jest mianem stopnia polimeryzacji (n). Parametr ten w zasadniczy sposób wpływa na masę cząsteczkową związku oraz na jego lepkość [1].

Krzem i organiczne podstawniki

Szkielet główny polisiloksanów stanowi fragment nieorganiczny, natomiast podstawniki przyłączone do atomów krzemu mają charakter organiczny. Wiązanie pomiędzy atomem krzemu oraz tlenu w łańcuchu głównym charakteryzuje większa energia wiązania aniżeli wiązanie pomiędzy dwoma atomami węgla występujące w związkach organicznych. Skutkuje to znacznie większą odpornością silikonów na działanie wysokich oraz niskich temperatur, co w przypadku związków organicznych doprowadziłoby do ich rozkładu [1,2].

W zależności od długości łańcucha głównego, rodzaju podstawników, stopnia usieciowania oraz masy cząsteczkowej polimerów, silikony możemy podzielić na płyny, żywice, gumy oraz elastomery.

Polidimetylosiloksany – znaczenie w preparatach medycznych

Niezwykle ważną grupę polisiloksanów stanowią polidimetylosiloksany (PDMS). Szkielet główny tych związków składa się z atomów tlenu oraz krzemu, do których przyłączone są wyłącznie grupy metylowe w roli podstawników. Stopień polimeryzacji polidimetylosiloksanu wpływa na jego lepkość oraz masę cząsteczkową. Związki te mogą wykazywać się strukturą liniową bądź też cykliczną.

W preparatach medycznych do użytku wewnętrznego mogą być stosowane tylko i wyłącznie liniowe polidimetylosiloksany [1]. 

Jakie są właściwości silikonów?

Silikony ze względu na obecność w swojej budowie zarówno szkieletu o charakterze nieorganicznym, jak i organicznych podstawników wykazują wiele unikalnych właściwości wśród polimerów. Wpływ na właściwości fizyko-chemiczne mają również takie czynniki jak długość łańcucha głównego, masa cząsteczkowa związku, kształt cząsteczki oraz rodzaj podstawników. Unikalne właściwości silikonów wynikają również z obecności wiązań Si-O oraz braku w swojej budowie wiązań C-C [1,3,4].

Najbardziej istotne cechy silikonów

• Silikony to związki bezbarwne oraz bezwonne.
• Mają hydrofobowy charakter – polidimetylosiloksany są związkami o charakterze hydrofobowym. Wynika to z racji osłonięcia polarnego szkieletu przez grupy metylowe o charakterze niepolarnym.
• Cechuje je niskie napięcie powierzchniowe –  w polidimetylosiloksanach bardzo niska energia obrotu wokół wiązań Me₂Si-O, pozwala na obniżenie napięcia powierzchniowego tych związków oraz na odsłonięcie dużej liczby grup metylowych. Niskie napięcie powierzchniowe przyczynia się z kolei do zapobiegania powstawaniu piany.
• Elastyczność – szkielet silikonów nie jest strukturą sztywną. Występuje swobodna rotacja wokół wiązań Si-O, w związku z czym podstawniki są z łatwością eksponowane na zewnątrz. Specyficzna budowa przyczynia się do zapewnienia polisiloksanom dużej elastyczności.
• Są to związki farmakologicznie oraz fizjologiczne obojętne.
• Wykazują się odpornością na działanie czynników atmosferycznych takich jak tlen, światło oraz woda.
• Są to związki niepalne.
• Pod względem lepkości poszczególne silikony wykazują znaczne różnice między sobą, dzięki czemu zapewniony jest szeroki wybór związków w zależności od zapotrzebowania podczas przygotowywania formulacji stosowanych na skórę.
• Brak uczucia tłustości na skórze zapewnia komfort podczas stosowania preparatów z dodatkiem silikonów na skórę.
• Mają wysoką przepuszczalność dla gazów oraz leków.
• Ich właściwością jest niska temperatura zeszklenia – jest to temperatura poniżej której następuje przejście polimeru ze stanu wysokoelastycznego w stan szklisty na skutek wzrostu lepkości materiału. Dla omawianych związków wynosi ona ok. -120°C.
• Mają formę od półpłynnej do półstałej – stan danej substancji zależy od długości łańcucha głównego oraz od stopnia polimeryzacji (n).
• Silikony charakteryzuje wysoka stabilność podczas procesów sterylizacji.
• Są wodoodporne.
• Mają dobre właściwości smarne.
• Są odporne na działanie temperatury z zakresu od -120 do 250°C, proces utleniania, promieniowanie UV, działanie wilgoci, proces degradacji [3-5].

PDMS są związkami płynnymi, nawet jeżeli cechuje je wysoka masa cząsteczkowa. Ponadto stanowią bardzo przepuszczalny materiał dla leków oraz gazów.

Pod jakimi nazwami silikony występują w lekach?

Silikony występują jako składniki leków pod różnymi nazwami. Może to być popularny Simethicone lub Dimethicone ale również związki należące do omawianej grupy mogą być określone mianem silicone, siloxane, methylsiloxane, polydimethylsiloxane czy też wieloma innym nazwami [5].

Silikony jako substancja czynna i pomocnicza

Silikony mogą być stosowane zarówno jako składniki produktów do użytku wewnętrznego jak i zewnętrznego. W pierwszym przypadku, polisiloksany mogą pełnić rolę substancji aktywnej bądź też pomocniczej. Natomiast w preparatach do użytku zewnętrznego, omawiane związki mogą być wykorzystywane tylko i wyłącznie w roli substancji pomocniczej.

Zastosowanie silikonów w preparatach do użytku wewnętrznego

Polisiloksany w przypadku zastosowania ich w roli substancji aktywnej pełnią rolę związków mających za zadanie ograniczenie powstawania oraz zmniejszenie istniejącej już piany. Jako środki przeciwpieniące wykorzystywane są w preparatach przeciw wzdęciom oraz stosowanych w celu eliminacji nadkwaśności żołądka. Silikony niwelują powstającą pianę nie wykazując przy tym żadnego wpływu na wartość pH żołądka. Wykazują również działanie ochronne.

W przemyśle farmaceutycznym największą popularnością cieszy się symetikon oraz dimetikon. Simetikon w porównaniu do dimetikonu różni się obecnością SiO₂, który występuje w ilości 4-7%.

W środkach o działaniu przeciw wzdęciom, silikony występują w roli substancji aktywnej. Związki te wykorzystywane są również jako substancje aktywne w celu przygotowania pacjentów do badań diagnostycznych jamy brzusznej, badań ultrasonograficznych, radiologicznych, wziernikowania żołądka i dwunastnicy, podczas badania endoskopowego w celu eliminacji piany, co ułatwia i przyspiesza przeprowadzenie badania, a także w okresie pooperacyjnym w przypadku nadmiernego powstawania gazów.

Symetikon oraz dimetikon znajdują również zastosowanie jako składniki aktywne preparatów zalecanych przy występowaniu takich dolegliwości jak uczucie pełności czy też kolka jelitowa. Ponadto, mogą również wystąpić w roli substancji pomocniczych w preparatach wspomagających leczenie takich schorzeń jak zespół jelita drażliwego, wrzody żołądka, niewydolność trzustki czy też zgaga.

Symetikon można również podać w przypadku zatrucia środkami powierzchniowo czynnymi jako środek zmniejszający pienienie [1,5,6].

Jaki jest mechanizm działania silikonów przyjmowanych wewnętrznie?

Symetikon oraz dimetikon przynoszą ulgę osobom odczuwającym ból w jelitach, dzięki swoim umiejętnościom likwidowania piany. Mechanizm działania tych dwóch substancji przebiega w bardzo podobny sposób. Różnica polega na tym, że w przypadku symetikonu jest to proces dwukierunkowy.

Dimetikon przyczynia się do obniżenia napięcia powierzchniowego pęcherzyków z gazem, które występują w żołądku oraz w jelicie cienkim i grubym. Pod wpływem spadku napięcia powierzchniowego, powłoka pęcherzyków staje się cieńsza i delikatniejsza, co z kolei skutkuje ich pękaniem. Dochodzi wówczas do sytuacji, gdy większe pęcherzyki z gazem są redukowane do mniejszych rozmiarów dzięki czemu zdecydowanie łatwiej usuwane są z organizmu.

W przypadku mechanizmu działania symetikonu dodatkową rolę odgrywa obecny dwutlenek krzemu, który charakteryzuje się dużą powierzchnią i również powoduje pękanie pęcherzyków z gazem. Proces niwelowania piany prowadzi do uwalniania gazu, który jest absorbowany z przewodu pokarmowego przez ścianę jelita bądź powoli usuwany na skutek ruchów perystaltycznych jelit [1].

Polisiloksany w roli substancji aktywnej występują w postaci kropli, emulsji, kapsułek, tabletek do żucia i zawiesin.

Natomiast w przypadku preparatów zalecanych przy występującej nadkwaśności żołądka, bądź działających przeciwzapalnie, polisiloksany pełnią tylko i wyłącznie rolę substancji pomocniczych. Silikony jako substancje pomocnicze znajdują również zastosowanie w syropach oraz tabletkach musujących, gdzie mają za zadanie kontrolować proces powstawania piany, aby uniknąć jej nadmiaru podczas stosowania danych preparatów [5].

Zastosowanie silikonów w preparatach do użytku zewnętrznego

W preparatach przeznaczonych do użytku zewnętrznego silikony pełnią rolę nośników substancji aktywnych, zapewniając ich doskonałe rozprowadzenie nawet do trudnodostępnych miejsc [4]. Polisiloksany są bardzo popularnym składnikiem takich postaci leku jak kremy, żele oraz płyny stosowane na skórę. Znajdziemy je w preparatach zalecanych w przypadku takich dolegliwości jak m.in. trądzik, zmiany grzybicze, a nawet i łuszczyca.

Silikony często znajdują zastosowanie jako składniki produktów do higieny osobistej.

Polisiloksany wykorzystywane są również w celu poprawy stabilności, wytrzymałości oraz zwiększenia działania plastrów oraz materiałów opatrunkowych. Stosowane są nie tylko do zabezpieczenia skaleczeń na skórze ale również w celu leczenia długo utrzymujących się ran w postaci materiałów opatrunkowych, które charakteryzują się aktywnym działaniem [1,5].

Silikony oraz ich zastosowanie do użytku zewnętrznego przede wszystkim kojarzą się jednak z preparatami stosowanymi na blizny.

Silikony w leczeniu blizn

W większości przypadków proces gojenia się ran przebiega samoistnie bez żadnych powikłań. Niestety, czasami jednak bliznowacenie odbywa się w sposób nieprawidłowy, co w efekcie prowadzi do powstania na skórze blizn. Blizny mogą stanowić problem nie tylko ze względów estetycznych, ale mogą również wywoływać dyskomfort z powodu swędzenia, przykurczy oraz bólu. W terapii blizn silikony wykorzystywane są w procesie leczenia bliznowców, blizn przerostowych oraz powstałych na skutek oparzeń. Stanowią skuteczną, wygodną w użyciu i przede wszystkim nieinwazyjną metodę leczenia, dostępną już od wielu lat. Ponadto preparaty silikonowe mogą być stosowane jednocześnie wraz z innymi metodami leczenia [1,8].

Najczęściej spotykane są dwa rodzaje blizn:

• Blizny hipertroficzne – blizny twarde, ale wykazujące się dużą jędrnością. Zwykle powstają w okresie od 4 do 8 tygodni po zranieniu. Ten rodzaj blizn może wraz z upływem czasu ulegać regresji, jednak proces ten może trwać nawet kilka lat. Ten typ blizn charakteryzuje się tym, że kolagen tworzy falisty wzór ułożony w sposób równoległy do naskórka. 
• Keloidy – blizny keloidowe mogą powstawać po upływie kilku lat od momentu wystąpienia urazu. Swoim rozmiarem wykraczają poza obszar rany. Podobnie jak blizny hipertroficzne, keloidy są wypukłe, natomiast kolagen ułożony jest w sposób, który tworzy przypadkowy wzór [7].

W jaki sposób silikony działają w przypadku leczenia blizn?

Mechanizm działania preparatów silikonowych nie jest dokładnie poznany i określony. Z całą pewnością nie opiera się na uwolnieniu substancji i jej wniknięciu w głąb blizny, ponieważ przeprowadzone badania biopsji blizn nie wykazały reakcji typu ciała obcego.

Najprawdopodobniej, mechanizm działania wykorzystuje zjawisko wzrostu temperatury na powierzchni skóry o 1,7°C, które zachodzi w miejscu zastosowania preparatu z silikonem. Podwyższona temperatura sprzyja zwiększonej aktywności kolagenazy, a enzym ten z kolei aktywnie uczestniczy w procesie rozkładu kolagenu.

Niektóre badania naukowe wskazują również na prawdopodobieństwo wpływu negatywnego ładunku powstającego pomiędzy silikonem a skórą, na polaryzację tkanki blizny, co przyczynia się do jej zaniku [9].

Ponadto silikony hamują parowanie wody z naskórka oraz zwiększają stopień nawilżenia warstwy rogowej. Właściwości okluzyjne pełnią bardzo istotną rolę w mechanizmie działania preparatów silikonowych. Okluzja przyczyniająca się do ograniczenia utraty wody poprzez zahamowanie jej parowania ze skóry oraz następujący wzrost nawodnienia tkanek również sprzyja zahamowaniu przerostu blizn [9].

W aptekach ogólnodostępnych mamy do wyboru trzy postaci preparatów z polisiloksanami, a mianowicie żele, kremy oraz opatrunki silikonowe.

Kremy silikonowe w leczeniu blizn

Dużą zaletą kremów silikonowych jest ich lekka konsystencja. Są to układy emulsyjne (o/w) co oznacza, że fazę zewnętrzną stanowi faza wodna. Niestety, z uwagi na niewielką zawartość polisiloksanów w składzie, ich działanie będzie skuteczne wyłącznie w przypadku małych oraz stosunkowo świeżych blizn (np. zmian potrądzikowych).

Ponadto kremy silikonowe charakteryzują się stosunkowo niewielkimi właściwościami okluzyjnymi (czyli umiejętnością hamowania utraty wody z naskórka na skutek parowania oraz zatrzymywania wilgoci), które odgrywają kluczową rolę w procesie terapii blizn [8,9].

Wady i zalety żeli silikonowych w terapii blizn

Do tej grupy związków zaliczamy preparaty półstałe, które różnią się między sobą lepkością. W porównaniu do kremów silikonowych, żele charakteryzują się większymi właściwościami okluzyjnymi, co stanowi ich dużą zaletę.

Ponadto, z uwagi na ich konsystencję, po zastosowaniu tworzą cienką oraz transparentną warstwę, dzięki czemu stanowią doskonałe preparaty do stosowania w miejscach widocznych czy też pod makijaż.

Natomiast w porównaniu do opatrunków silikonowych, żele po zastosowaniu na skórę tworzą warstwę idealnie dostosowującą się do powierzchni skóry, dzięki czemu świetnie przylegają do powierzchni blizny, tym samym zapewniając równomierne działanie przez cały czas po posmarowaniu. Tworzą cienką warstwę na powierzchni skóry, jednocześnie zabezpieczając ją przed działaniem drażniących czynników zewnętrznych oraz zabezpieczają ją przed utratą wody.

Minusem stosowania żeli silikonowych jest dosyć trudne zmywanie ich ze skóry, co wynika z hydrofobowego charakteru [8,9].

Jak stosować opatrunki silikonowe?

Opatrunki silikonowe utworzone są z kilku warstw silikonu. Z jednej strony mogą wykazywać właściwości adhezyjne (uwarunkowane jest to głównie międzycząsteczkowymi wiązaniami Van der Waalsa), natomiast z drugiej nie przyklejają się do ubrań. Opatrunki silikonowe mogą być również zupełnie pozbawione przyczepności i wówczas należy je za pomocą bandaży bądź plastrów przykleić do powierzchni skóry.

Dostępne są w różnych rozmiarach, a w razie potrzeby można je przycinać, co nie wpływa na skuteczność ich działania, tak aby jak najbardziej były zbliżone do wielkości blizny.

Zalecane jest aby stosować opatrunek prawie przez całą dobę. Około jednogodzinna przerwa powinna być poświęcona na umycie opatrunku w ciepłej wodzie za pomocą mydła w celu zachowania odpowiedniej higieny. Jeden opatrunek może być stosowany przez miesiąc, pod warunkiem odpowiedniego stosowania [8].

Która postać zawierająca w składzie silikon będzie najlepszym wyborem?

Odpowiedni wybór uzależniony jest od kilku czynników. Ważne kryterium stanowi przede wszystkim miejsce w którym blizna jest usytuowana. Jeżeli jest to twarz bądź inna część ciała, która na co dzień jest odsłonięta i pozostaje widoczna, najlepszym i zarazem najwygodniejszym wyborem będzie żel silikonowy. Wspomniane żele w odniesieniu do kremów silikonowych cechują się lepszymi właściwościami okluzyjnymi, a zatem i większą skutecznością. Ponadto są bezbarwne i po zastosowaniu nie zostawiają żadnych widocznych śladów.

Ważnym czynnikiem jest również informacja czy blizna znajduje się na powierzchni gładkiej (np. udo, ramię), czy też w miejscu trudnodostępnym bądź kłopotliwym, jak zgięcia stawowe (np. miejsce pod kolanem). W tej sytuacji żel silikonowy będzie zdecydowanie lepszym wyborem niż opatrunek silikonowy, który może zbyt słabo przylegać do blizny i w efekcie się odklejać.

W porównaniu do opatrunków, żele tworzą warstwę, która idealnie dopasowuje się do kształtu blizny, dobrze ją pokrywając i są nieodczuwalne na skórze po ich zastosowaniu. Należy jednak pamiętać, że niewątpliwą zaletą użytkowania opatrunków silikonowych jest ich wysoka efektywność. Wynika to z faktu, że po zastosowaniu plastra na skórę, oddziałuje on przez cały czas na powierzchnię blizny.

Natomiast żel bądź krem w trakcie dnia może ulec wytarciu przez ubranie czy też zmyciu w czasie wykonywania codziennych czynności. Dlatego należy nakładać je nawet i kilka razy dziennie, aby były efektywne w swoim działaniu. Trzeba także pamiętać każdorazowo o ich aplikacji i być systematycznym. Natomiast opatrunek silikonowy raz nałożony na skórę, działa cały czas aż do 24 godzin [8].

Czy silikony są bezpieczne?

Zarówno kremy, żele, jak i opatrunki silikonowe są preparatami bezpiecznymi dla organizmu. Nie ulegają wchłanianiu oraz nie dostają się do krwioobiegu. Ewentualnym efektem ubocznym może być pojawienie się wysypki, jednakże w przypadku przestrzegania zaleceń producenta i zasad zachowania higieny wobec opatrunków silikonowych, nie powinno dojść do wystąpienia potencjalnych podrażnień czy też zaczerwienienia [1,9].

W sytuacji, gdy polisiloksany stosowane są do wewnątrz, z uwagi na ich dużą masę cząsteczkową nie ulegają one wchłanianiu ze światła jelita i są usuwane z organizmu nie ulegając żadnej modyfikacji. W razie konieczności mogą być podawane nawet przez dłuższy czas. Zwykle preparaty zawierające symetikon lub dimetikon nie powodują żadnych działań ubocznych, oczywiście pod warunkiem stosowania ich zgodnie z zaleceniami.

Należy jednak pamiętać, że zarówno symetikon jak i dimetikon wpływają na wchłanianie innych leków czy też substancji odżywczych. Mogą zdecydowanie zmniejszać ich przyswajanie, dlatego też istotne jest, aby przyjmować je 1 godzinę przed lub 1-2 godziny po zażyciu innych leków.

Ze względu na wysoki stopień bezpieczeństwa omawianych preparatów, mogą być one podawane nawet niemowlętom po ukończeniu pierwszego miesiąca życia, w przypadku wystąpienia wzdęć oraz niemowlęcej kolki jelitowej [10]. Ponadto, symetikon dzięki wysokiemu stopniowi bezpieczeństwa może być stosowany także w okresie pooperacyjnym.

W przypadku stosowania polisiloksanów jako składników preparatów do użytku zewnętrznego, nie przenikają przez skórę, co również wynika z tego, że są to związki wielkocząsteczkowe o dużej masie. Badania in vitro nie wskazują na działanie mutagenne [1,5]. Silikony stosowane na skórę uznawane są za bezpieczne nawet, jeżeli stosowane są przez długi czas. Zarówno opatrunki silikonowe, jak i kremy oraz żele zawierające polisiloksany można stosować tak długo, aż zostanie osiągnięty satysfakcjonujący efekt terapeutyczny.    

Efekty stosowania preparatów silikonowych w przypadku blizn

Silikony stosowane w celach terapeutycznych na blizny wpływają przede wszystkim na ich wysokość. Powodują ich wygładzenie, dzięki czemu blizna staje się mniej wypukła. Ponadto polisiloksany przyczyniają się do redukcji zaczerwienienia oraz ewentualnego świądu. Dowiedziono również, że blizny, które regularnie były leczone silikonami charakteryzuje większa elastyczność [8].

Ważną zaletę silikonów oprócz bezpieczeństwa stanowią również względy estetyczne i walory aplikacyjne. Jako dodatek w preparatach do użytku zewnętrznego zapewniają one łatwość oraz dokładność w rozprowadzeniu substancji czynnej, jednocześnie nie powodując uczucia kleistości na skórze. Dodatkowo, po użyciu preparatów zawierających w swoim składzie silikony, uczucie „jedwabiście” gładkiej skóry jest odczuwalne natychmiast po użyciu [11].

dr n. farm. Malwina Lachowicz

Wydział farmaceutyczny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Katedra Farmacji Stosowanej

Piśmiennictwo:

[1] Mojsiewicz-Pieńkowska, K. Review of current pharmaceutical applications of polysiloxanes (Silicones). Handbook of Polymers for Pharmaceutical Technologies, 2015, 2, 363-382.

[2] http://www.essentialchemicalindustry.org/polymers/silicones.html

[3] Mojsiewicz-Pieńkowska, K.; Jamrógiewicz, M.; Szymkowska, K.; Krenczkowska, D. Direct human contact with siloxanes (silicones)–safety or risk part 1. Characteristics of siloxanes (silicones). Frontiers in pharmacology, 2016, 7, 132.

[4] Yilgör, E.; Yilgör, I. Silicone containing copolymers: synthesis, properties and applications. Progress in Polymer Science, 2014, 39(6), 1165-1195.

[5] Colas, A. Dow Corning. Silicones in Pharmaceutical Applications. Dow Corning Healthcare Industries, 1-21.

[6] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Espumisan, 40 mg, kapsułki

[7] Berman, B.; Maderal, A.; Raphael, B. Keloids and hypertrophic scars: pathophysiology, classification, and treatment. Dermatologic Surgery, 2017, 43, S3-S18.

[8] Jamrógiewicz, M.; Żebrowska, M.; Łukasiak, J.; Sznitowska, M. Silikonowe preparaty do leczenia powierzchniowego blizn. Farm Pol, 2010, 66(6), 437-442.

[9] Mustoe, T.A. Evolution of silicone therapy and mechanism of action in scar management. Aesthetic plastic surgery, 2008, 32(1), 82.

[10] https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl – Espumisan 100 mg/ml, krople doustne, emulsja

[11] Aliyar, H.; Schalau, G. Recent developments in silicones for topical and transdermal drug delivery. Therapeutic delivery, 2015, 6(7), 827-839.