Opryszczka – nawracający problem.

Co to jest opryszczka?

Opryszczka wargowa (ang. herpes simplex, herpes labialis, cold sores lub fever blisters), określana również potocznie jako „zimno” lub „febra”, jest powszechną dolegliwością, na którą zapada rocznie 1,6 na 1000 pacjentów. Około jedna trzecia wszystkich zakażonych pacjentów cierpi z powodu nawrotów tego schorzenia [1]. W Stanach Zjednoczonych szacuje się, że od 57% do 80% dorosłych jest seropozytywnych w rozumieniu zakażenia wirusem HSV–1. Nawracające objawy choroby dotykają prawie jedną trzecią populacji Stanów Zjednoczonych i zwykle występują w ilości od jednego do sześciu epizodów rocznie, w 90% dotyczą granicy czerwieni wargowej. U 5% do 10% pacjentów z opryszczką wargową nawroty choroby występują częściej niż sześć razy w roku [2].

Jak dochodzi do zakażenia?

Opryszczka wargowa jest wywoływana przez wirus opryszczki zwykłej typu 1 (HSV–1) [1, 2]. Wirus opryszczki zwykłej należy do rodziny herpeswirusów (podrodzina a). W budowie wiriona można wyróżnić cztery podstawowe elementy – rdzeń wirusa, który stanowi dwuniciowy DNA, ikosaedralny (dwudziestościenny) nukleokapsyd otaczający kwas nukleinowy, specyficzną otoczkę (tzw. tegument) oraz zewnętrzną błonę lipidowo-białkową, „najeżoną” wystającymi białkami, umożliwiającymi reakcje wirusa z komórką gospodarza. Cykl replikacyjny wirusa zaczyna się od jego połączenia z komórką naskórka – procesu przebiegającego w trzech fazach, zaczynającego się od interakcji białek znajdujących się na powierzchni wirusa z siarczanem heparanu w błonie komórek nabłonka, naskórka czy komórek nerwowych. Połączenie wirusa z komórką gospodarza skutkuje fuzją otoczki wirusa z błoną komórkową, po czym następuje przemieszczenie się kapsydu z białkami tegumentu przez cytoplazmę i uwolnienie wirusowego DNA w jądrze komórkowym komórki gospodarza. Po procesie replikacji dochodzi do lizy komórki, co jest widoczne klinicznie jako objawy zakażenia wirusem. Wirusy obecne w ślinie osoby zakażonej mogą przenosić się w inne części ciała lub też na drodze kropelkowej czy wziewnej przechodzić na inne osoby. Wiadomo również, że po replikacji wirusa odbywającej się w komórkach nabłonkowych dochodzi do transportu wirusa do nerwu trójdzielnego lub też innych zwojów nerwowych i rozpoczyna się faza latencji wirusa, w której DNA wirusa znajduje się w jądrze komórkowym, ale nie dochodzi do dalszych procesów prowadzących do lizy komórki [3].

Zakażenie wirusem typu 2 (HSV–2) może również prowadzić do opryszczki wargowej, ale ten typ rzadko powoduje nawrót dolegliwości. Pierwotne zakażenie HSV-1 występuje zwykle przed 20 rokiem życia. Przeciwciała przeciwko wirusowi można znaleźć u około 80% wszystkich nastolatków. Obecnie obserwuje się podwyższenie wieku osób, u których dochodzi do pierwszego zakażenia, prawdopodobnie ze względu na lepsze warunki społeczno-ekonomiczne w krajach przemysłowych [1]. Reaktywacja „uśpionego” wirusa może czasami zajść spontanicznie, ale w większości przypadków jest wywoływana przez określone czynniki obniżające odporność gospodarza, takie jak infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. Human Immunodeficiency Virus, HIV), choroba nowotworowa, ekspozycja na światło UV, gorączka, infekcje górnych dróg oddechowych [1, 3], przeszczep narządów, ciąża, menstruacja, naświetlanie promieniami rentgenowskimi, chemoterapia, złamania, ekstrakcje zębów, obniżony poziom żelaza we krwi, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, operacja lub inne wywołujące stres czynniki [3].

Przebieg choroby i możliwe powikłania

Manifestacja kliniczna zakażenia wirusem HSV–1 dotyczy najczęściej granicy czerwieni wargowej oraz sąsiadującej z nią skóry ust, ale może również występować na skórze nosa, brody czy policzków. Zanim pojawią się objawy skórne, dochodzi do wystąpienia bólu, uczucia pieczenia lub mrowienia, świądu, gorączki lub infekcji górnych dróg oddechowych. Opryszczka wargowa charakteryzuje się wystąpieniem na skórze wielu niewielkich rumieniowatych grudek, które rozwijając się tworzą grupki wypełnionych płynem pęcherzyków, które pękają w przeciągu 2 dni. Obszar, na którym występują objawy chorobowe, nie przekracza zwykle 100 mm². Zmiany skórne stają się krostkowe i wrzodziejące, a następnie zasklepiają się w przeciągu 3–4 dni. Na początku choroby ból jest nasilony, ale ustępuje w ciągu 4–5 dni. Gojenie następuje gwałtownie i jest zakończone w przeciągu 10 dni [3].

Wirus HSV–1 może również powodować pierwotne opryszczkowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i dziąseł (ang. primary herpetic gingivostomatitis, PHGS), występujące najczęściej u dzieci (25–30%), które często prowadzi do odwodnienia (wykazano, że 89% pacjentów dotkniętych tych schorzeniem pije mniej niż normalnie, a dwóch na trzydziestu sześciu pacjentów jest niezdolnych do picia). W rzadkich przypadkach po zakażeniu wirusem HSV–1 może dojść do wystąpienia zanokcicy opryszczkowej (ang. herpetic whitlow), czyli zakażenia wału paznokciowego. Schorzenie to występuje u niemowląt ssących kciuki, u których doszło do zakażenia wirusem HSV–1 (tzw. samozakażenie) lub u pracowników ochrony zdrowia narażonych na kontakt z wydzielinami ludzkimi (np. dentyści). Okres inkubacji choroby może trwać od 2 do 20 dni, a choroba ustępuje całkowicie po ok. 3 tygodniach. U osób uprawiających sporty kontaktowe (zapasy, wrestling, rugby) może dojść do wystąpienia opryszczki gladiatorów (ang. herpes gladiatorum), która manifestuje się zmianami skórnymi. Wirus HSV–1 może też powodować wyprysk opryszczkowy (ang. eczema herpeticum, inna nazwa to Kaposi’s varicelliform eruption), rumień wielopostaciowy (ang. erythema multiform), opryszczkowe zapalenie rogówki (ang. herpetic keratitis, jedna z najczęstszych przyczyn ślepoty w USA), jednak najcięższym powikłaniem jest opryszczkowe zapalenie mózgu (ang. herpetic encephalitis, HSE) [3], które u ponad 70% nieleczonych pacjentów prowadzi do śmierci, a jedynie 2,5% rekonwalescentów odzyskuje neurologiczną sprawność sprzed zachorowania [4].

Leczenie i profilaktyka

Naturalny proces gojenia zmian zaczyna się w ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia objawów, dlatego wiele osób nie stosuje żadnego leczenia. Charakterystyczne pęcherzyki, doskonale widoczne dla otoczenia, mogą jednak często być krępujące, obniżać znacząco samoocenę osoby dotkniętej schorzeniem, a wręcz być przyczyną bolesnej stygmatyzacji, dlatego większość nosicieli wirusa HSV–1 poszukuje skutecznych i szybko działających metod łagodzenia przykrych dolegliwości. Należy jednak pamiętać, że leczenie powinno być rozpoczęte najszybciej, jak to jest możliwe, aby zapewnić najbardziej optymalny efekt terapeutyczny [5].

Poniżej krótko scharakteryzowano obecnie stosowane metody terapii:

• Leki przeciwwirusowe – obecnie stosowane zarówno w terapii miejscowej (podanie na skórę), jak i ogólnej (podanie doustne). Celem stosowania tych preparatów jest zablokowanie replikacji wirusa, aby skrócić czas występowania objawów i przyspieszyć gojenie zmian skórnych [5]. Pierwsze doniesienia o miejscowym stosowaniu acyklowiru w terapii opryszczki wargowej pojawiły się już w latach osiemdziesiątych XX wieku [6]. Miejscowo stosowane preparaty o działaniu przeciwwirusowym powinny być aplikowane kilka razy dziennie przez okres do 5 dni. Badania kliniczne wykazują, że ta metoda terapii charakteryzuje się niewielką skutecznością, działając głównie w kierunku skrócenia czasu trwania symptomów. Warto też pamiętać, że miejscowo stosowane leki przeciwwirusowe nie mają działania profilaktycznego, ponieważ substancja czynna nie dociera do miejsca reaktywacji wirusa. Wykazano, że połączenie acyklowiru z hydrokortyzonem w terapii miejscowej znacząco zmniejsza częstość występowania nawrotów choroby u młodzieży i dorosłych. Doustne leki przeciwwirusowe (acyklowir, famcyklowir oraz valacyklowir) w większości krajów na świecie wydawane są z przepisu lekarza, chociaż uważa się, że z uwagi na dobrą tolerancję leczenia, możliwość wcześniejszego rozpoczęcia terapii (bez konieczności konsultacji lekarskiej) czy brak doniesień o narastającej oporności na działanie leku powinno się rozważyć zmianę kategorię leku na OTC lub – w niektórych krajach – wydawanie leku po konsultacji z farmaceutą [5]. W Polsce lek podawany doustnie, wskazany w terapii opryszczki wargowej, uzyskał pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w kategorii OTC w lutym 2016 roku [7]. W badaniach klinicznych wykazano, że doustna terapia przeciwwirusowa skraca czas występowania objawów opryszczki o jeden dzień [5].
• Preparaty w postaci plastrów lub żeli tworzących film na skórze – tworzące powłokę ochronną przywierającą do owrzodzenia związanego z nawrotem opryszczki wargowej. W ten sposób wytworzone zostaje wilgotne środowisko sprzyjające gojeniu się zmiany. Zastosowanie plastra od samego początku wystąpienia symptomów redukuje objawy takie jak ból, pieczenie, mrowienie i swędzenie oraz powoduje znaczną, natychmiastową poprawę klinicznych objawów oraz wyglądu pacjenta. Innowacyjne podejście do leczenia nawrotowej opryszczki zakłada traktowanie owrzodzenia jako rany, która może goić się lepiej pod opatrunkiem okluzyjnym. Zmiana skórna w przebiegu opryszczki jest zranieniem naskórka, jednak zakażenie HSV–1 wywołuje proces zapalny, penetrujący do skóry właściwej. Okluzyjne lub semi-okluzyjne opatrunki znacznie przyspieszają gojenie ran, w porównaniu do standardowych suchych opatrunków lub zmian eksponowanych na działanie powietrza. Uważa się, że powodem lepszego gojenia rany pod opatrunkiem okluzyjnym może być utrzymanie wilgotnego otoczenia, które wspomaga ponowną epitelizację. Inną przyczyną może być podtrzymywanie gradientu elektrycznego, który wydaje się być krytyczny dla gojenia się ran, i sprzyja osadzaniu się cząsteczek matrycy rany. Płyn z ostrych ran pobudza proliferację fibroblastów, keratynocytów i komórek śródbłonka, niezbędnych do gojenia ran. Opatrunki okluzyjne mogą również przyczyniać się do rozprzestrzenienia stanu zapalnego i związanych z nim czynników wzrostu, przyspieszając tym samym ponowną epitelizację. Ponadto opatrunek okluzyjny zmniejsza ryzyko zakażenia i pełni funkcję ochronną, może też pomóc w zmniejszeniu bólu towarzyszącemu ranie [8]. W badaniach klinicznych analizujących skuteczność i bezpieczeństwo opatrunku hydrokoloidowego stosowanego w łagodzeniu objawów opryszczki wykazano, że jego działanie jest porównywalne z działaniem kremu zawierającego substancję o działaniu przeciwwirusowym (acyklowir w stężeniu 5%). W badaniu zwrócono również uwagę na zadowolenie pacjentów z postaci plastra, która pozwala ukryć lub zatuszować widoczne na skórze twarzy zmiany. 61% badanych uważa, że głównym zmartwieniem pacjenta cierpiącego na opryszczkę wargową jest społeczna stygmatyzacja. Zmniejszenie widoczności zmiany pozwala na zniwelowanie uczucia niepokoju i społecznego zakłopotania [9]. Analizowano również działanie żelu, zawierającego utlenione triestry glicerolu (ang. oxygenated glycerol tristers, OGT), który po aplikacji na skórę tworzy ochronny film, zapewniający wilgotne środowisko sprzyjające gojeniu rany. Wykazano, że żel z OGT był skuteczniejszy niż krem z acyklowirem w łagodzeniu pierwszych objawów nawrotu choroby, takich jak uczucie pieczenia i ból. Czas leczenia był porównywalny, mimo że żel nie wykazywał działania przeciwwirusowego [10].
• Olejek eteryczny z melisy lekarskiej (Melissa officinalis) – bogaty w aldehydy monoterpenowe, takie jak cytral a (geranial), cytral b (neral) czy cytronelal, oraz w seskwiterpeny, takie jak tlenek kariofilenu czy metyloheptenon, oddziałuje na wirusa jeszcze przed jego adsorpcją do komórki, nie działa natomiast po wniknięciu wirusa do komórki gospodarza [11].
• Związki cynku – nieodwracalnie hamują replikację wirusa HSV w warunkach in vitro, co przekłada się na ich efektywność w działaniu in vivo. Wykazano, że roztwory soli cynku aplikowane na zmiany skórne wywołane przez wirusa opryszczki zmniejszają przenikanie wirusa do komórek gospodarza i znacząco poprawiają odsetek wyleczeń, łagodząc objawy zakażenia [12]. Najczęściej stosuje się siarczan cynku, ale wykazano też skuteczność monoglicerolanu cynku oraz kompleksu glicyny z tlenkiem cynku. Sam tlenek cynku nie jest zalecany z uwagi na fakt, że uwalnia niedostateczną liczbę jonów cynku, aby osiągnąć skuteczność przeciwwirusową [13].

dr n. farm. Maria Żebrowska

mgr farm. Weronika Krzynówek

Piśmiennictwo:

1. Opstelten W., Neven A. K., Eekhof J.: „Treatment and prevention of herpes labialis“ Canadian Family Physician, 2008, 54, 1683–1687
2. Cernik C., Gallina K., Brodell R. T.: “The treatment of herpes simplex infections. An evidence-based review” Archives of Internal Medicine, 2008, 168, 1137–1144
3. Kolokotronis A., Doumas S.: “Herpes simplex virus infection, with particular reference to the progression and complications of primary herpetic gingivostomatitis” Clinical Microbiology and Infection, 2006, 12, 202–211
4. Whitley R. J., Roizman B.: “Herpes simplex viruses infections” The Lancet, 2001, 357, 1513–1518
5. Cunningham A., Griffiths P., Leone P., Mindel A., Patel R., Stanberry L., Whitley R.: “Current management and recommendations for access to antiviral therapy of herpes labialis” Journal of Clinical Virology, 2012, 53, 6–11
6. Fiddian A. P., Yeo J. M., Stubbings R., Dean D.: “Successful treatment of herpes labialis with topical acyclovir” British Medical Journal, 1983, 286, 1699–1701
7. http://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/ProduktSzczegoly.aspx?id=35358
8. Gross G., Harding K., Karlsmark T., Kirsner R. S., Lewis M., Nikkels A., Schechter L. N.: „How to manage recurrent orofacial herpes simplex virus–1 lesions” The Pharmaceutical Journal, 2009, 283, 187–190
9. Karlsmark T., Goodman J. J., Drouault Y., Lufrano L., Pledger G. W., the Cold Sore Study Group: “Randomized clinical study comparing Compeed® cold sore patch to acyclovir cream 5% in the treatment of herpes simplex labialis” Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2008, 22, 1184–1192
10. Khemis A., Duteil L., Coudert A. C., Tillet Y., Dereure O., Ortonne J. P.: „Evaluation of the efficacy and safety of a CS20® protective barrier gel containing OGT compared with topical aciclovir and placebo on functional and objective symptoms of labial herpes recurrences: a randomized clinical trial” Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2012, 26, 1240–1246
11. Schnitzler P., Schuhmacher A., Astani A., Reichling J.: „Melissa officinalis oil affects infectivity of enveloped herpesviruses” Phytomedicine, 2008, 15, 734–740
12. Godfrey H. R., Godfrey N. J., Godfrey J. C., Riley D.: “A randomized clinical trial on the treatment of oral herpes with topical zinc oxide/glycine” Alternative Therapies in Health and Medicine, 2001, 7, 49–56
13. Gaby A. R.: “Natural remedies for Herpes simplex” Alternative Medicine Review, 2006, 11, 93–101