Odrębność farmakokinetyki i farmakodynamiki u pacjentów w wieku podeszłym.

Starzenie, będąc zjawiskiem fizjologicznym, oznacza stopniowe, postępujące wraz z upływem czasu pogorszenie funkcji tkanek i narządów, co wpływa na trudności w utrzymaniu homeostazy naszego organizmu. Postęp medycyny sprawił, że średnia długość życia ludzkiego ulega stopniowo wydłużeniu. Według danych Głównego Urzędu Statystycznego w 2015 roku, średnia długość życia mężczyzny w naszym kraju w latach wynosiła 73,8, natomiast średnia długość życia kobiet – 81,6.

Wraz z postępem – kiedy w ratowaniu i poprawie jakości życia z pomocą przychodzą najnowsze osiągnięcia techniki, kolejne nowe odkrycia, leki – cały czas musimy mieć na uwadze, że proces starzenia się organizmu ludzkiego – zachodzące w nim procesy fizjologiczne, zmiany anatomiczne pojawiające się w miarę upływu lat – są niezmienne od zawsze, jeżeli mamy oczywiście na myśli starzenie pomyślne, kiedy nasz organizm zmienia się tylko z powodu upływających lat. W przypadku, kiedy na proces starzenia nakładają się zmiany chorobowe wynikające ze schorzeń przewlekłych, to mamy do czynienia ze starzeniem niepomyślnym, kiedy wydolność układów i narządów w naszym organizmie ulega jeszcze większemu zachwianiu.

Obecnie farmakoterapia w większości przypadków opiera się na politerapii, czyli kojarzeniu leków, co dzięki zjawisku wzmocnienia działania kilku substancji pozwala na zwiększenie efektu terapeutycznego bez równoczesnego istotnego zwiększania ryzyka działań niepożądanych. W grupie osób w starszym wieku wraz ze zwiększeniem liczby stosowanych preparatów zwiększa się częstość nieprawidłowości w leczeniu – spowodowane jest to bardzo często niebraniem pod uwagę zmian zachodzących w starzejącym się organizmie, w wyniku czego mamy do czynienia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołów jatrogennych oraz poważnych interakcji lek-lek lub też brakiem skuteczności leczenia. Dlatego powinniśmy pamiętać, że farmakoterapia ludzi w podeszłym wieku jest bezpieczna i przynosi efekt wtedy, kiedy bierzemy pod uwagę wpływ wieku na farmakokinetykę i farmakodynamikę stosowanych leków. Przy czym farmakokinetyka obejmuje wszystkie czynniki wpływające na ilość leku docierającą do receptora, a więc: wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie, natomiast farmakodynamika skupia się na wpływie leku na receptory i oddziaływanie na tkanki docelowe.

Wchłanianie leków

Pomimo zmian zachodzących w przewodzie pokarmowym w miarę upływu lat, absorpcja większości leków nie ulega istotnym zmianom. Z jednej strony mamy do czynienia wprawdzie ze zmniejszoną szybkością absorpcji leków podawanych doustnie, zwiększa się pH soku żołądkowego, zmniejsza wydzielanie kwasu solnego i trypsyny, zmniejszeniu ulega powierzchnia wchłaniania (atrofia błony śluzowej, zanik kosmków jelitowych) oraz jelitowy przepływ krwi, ale ulega to zrównoważeniu poprzez zwolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego i dłuższy kontakt substancji czynnych z przewodem pokarmowym. Dlatego też u osób w starszym wieku wchłanianie leków z przewodu pokarmowego na drodze transportu biernego (czyli tak naprawdę większości leków stosowanych doustnie), nie zmienia się w istotny sposób, a upośledzenie wchłaniania może dotyczyć leków absorbowanych za pomocą transportu czynnego, takich jak preparaty wapnia, żelaza, witamin B₁ i B₆. Osoby starsze bardzo często używają dostępnych bez recepty leków w postaci maści czy kremów stosowanych na powierzchnie skóry. Musimy pamiętać, że procesy zachodzące w starzejącej się tkance podskórnej oraz samej skórze i zaburzenia przepływu krwi mogą powodować gorsze wchłanianie leków – szczególnie hydrofilnych. W przypadku leków podawanych drogą domięśniową, w iniekcjach podskórnych lub też podawanych doodbytniczo również uważa się, że zmniejszenie przepływu krwi wpływa na ograniczenie dostępności leków podawanych tymi drogami.

Należy jednak pamiętać, że w przypadku osób starszych mamy do czynienia z wielochorobowością – dlatego też bardzo często może być zmienione wchłanianie leków ze względu na współwystępujące schorzenia przewodu pokarmowego lub też pod wpływem zmian żywieniowych lub w wyniku stosowania leków OTC, takich jak preparaty przeczyszczające czy zobojętniające treść żołądkową.

Dystrybucja leków

Większy wpływ ma proces starzenia organizmu na dystrybucję leków. Związane jest to ze zmianą dysproporcji między zawartością tkanki tłuszczowej u osób w wieku podeszłym, której ilość się zwiększa z 18 do 36% u mężczyzn i z 33 do 45% u kobiet oraz zmniejszeniem całkowitej ilości wody w organizmie o 17% (między 20 a 80 rokiem życia). Dochodzi również do zmniejszenia masy mięśniowej, zmniejszenia pojemności wyrzutowej serca, zmniejszenia perfuzji tkankowej, obniżenia stężenia albumin osocza oraz zwiększenia stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny. Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej powoduje, że zwiększa się objętość dystrybucyjna leków rozpuszczalnych w tłuszczach – lipofilnych, a tym samym mamy do czynienia z wydłużeniem okresu ich półtrwania i ryzykiem kumulacji, a więc zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych.

Lekami lipofilnymi, które podlegają tym zmianom są m.in.: diazepam, oksazepam, haloperidol, chlorpromazyna, amitryptylina, dezypramina, werapamil, amiodaron, glutetymid czy klometiazol. Zmniejszenie całkowitej ilości wody w organizmie, a co się z tym wiąże zmniejszenie objętości dystrybucyjnej leków rozpuszczalnych w wodzie – hydrofilnych, prowadzi do szybszego osiągnięcia maksymalnego stężenia tych leków w surowicy i szybszego efektu terapeutycznego, ale jednocześnie zwiększa się ryzyko ich efektu toksycznego. Do leków hydrofilnych zaliczamy m.in.: sole litu, morfinę, digoksynę, propranolol, atenolol, sotalol, acebutolol, antybiotyki aminoglikozydowe, cymetydynę, teofilinę i hydrochlorotiazyd.

Duże znaczenie w podeszłym wieku na rozkład leków ma zmiana w stężeniu albumin, ponieważ bardzo często u osób starszych stężenie albumin ulega zmniejszeniu. W przypadku, gdy obok zmian stężenia albumin związanych z wiekiem dołączą się dodatkowe czynniki powodujące hipoalbuminemię (np. choroby nowotworowe, choroby wątroby, niedożywienie), może dochodzić do zmian stopnia wiązania leków z albuminami i zwiększenia ich czynnej farmakologicznie frakcji oraz pojawienia się działań niepożądanych. Zmiany te mają duże znaczenie w przypadku leków wiążących się silnie z albuminami (powyżej 90%) – leków o charakterze kwaśnym (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, benzodiazepiny, kwas walproinowy, leki przeciwpsychotyczne, warfaryna, pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, kwas acetylosalicylowy, propranolol).

Zwiększenie natomiast ilości kwaśnej α1-glikoproteiny skutkuje zwiększeniem stopnia wiązania leków o odczynie zasadowym, takich jak np.: mianseryna, imipramina, amitryptylina, chlorpromazyna, lidokaina i chinidyna. Stężenie α1-glikoproteiny rośnie wraz z wiekiem i wielochorobowością, dlatego należy zachować ostrożność w dawkowaniu leków mających duże powinowactwo do tego białka.

Metabolizm

Metabolizm większości leków odbywa się w wątrobie, która w miarę upływu lat podlega zmianom. Zmniejsza się masa całkowita wątroby, zmniejszeniu ulega przepływ krwi oraz aktywność enzymów mikrosomalnych. Leki są metabolizowane w wątrobie w dwóch fazach. Wraz z wiekiem pogorszeniu może ulec faza pierwsza, obejmująca reakcje utleniania i redukcji, natomiast faza druga, w której zachodzą reakcje sprzęgania lub syntezy do form rozpuszczalnych w wodzie i wydalanych następnie przez nerki wydaje się być niezmieniona. Upośledzenie procesów utleniania leków powoduje zmniejszenie klirensu wątrobowego i wydłużenie okresów półtrwania takich leków jak pochodne benzodiazepiny, barbiturany, paracetamol czy teofilina. Dlatego należy pamiętać, aby stosować leki, które podlegają metabolizmowi jednostopniowemu (czyli jedynie drugiej fazie metabolizmu) np. lorazepam, a nie diazepam. Na zmieniony metabolizm leków w wątrobie mogą mieć również wpływ niektóre jednocześnie przyjmowane substancje i leki. Dotyczy to zwłaszcza aktywności izoenzymów cytochromu P450, którą hamuje wiele powszechnie stosowanych leków, jak np: fluoksetyna, paroksetyna, fuwoksamina, haloperidol, bupropion, dilitiazem, werapamil, lanzoprazol, omeprazol, tiklopidyna, flukonazol, ketokonazol, a także substancje zawarte w soku grejpfrutowym. Dzięki aktywności niektórych enzymów – na przykład nieswoistych esteraz osoczowych – metabolizm niektórych leków odbywa się poza wątrobą. Obniżona aktywność tych enzymów u osób wyniszczonych, unieruchomionych (po złamaniach szyjki kości udowej, przebytych udarach niedokrwiennych, w końcowym stadium choroby Alzheimera) powoduje, że czas półtrwania niektórych leków może być wydłużony i stężenie leków w osoczu może być podwyższone.

Wydalanie

W wieku podeszłym czynnikiem modyfikującym farmakokinetykę leków jest ich eliminacja. Wraz z wiekiem dochodzi do stopniowego pogarszania się funkcji nerek, które jak każdy narząd wraz z wiekiem podlegają anatomicznym i fizjologicznym zmianom. Zmniejszeniu ulega masa nerek o około 20%, zmniejsza się ilość kłębuszków nerkowych i nefronów. Nerkowy przepływ krwi zmniejsza się z około 1200 ml/min w 3-4 dekadzie do około 600 ml/min w 8 dekadzie życia. Przesączanie kłębuszkowe (glomerular filtration rate – GFR) obniża się z ok. 125 ml/min/1.73m² u osoby młodej do ok. 80 ml/min/1.73m² u osoby 60-cio letniej i do ok. 60 ml/min/1.73m² u osoby 80-cio letniej. Zmniejszeniu ulega także cewkowe wydzielanie i reabsorpcja, zmniejsza się klirens kreatyniny. Zmiany te muszą być uwzględniane przy podawaniu leków eliminowanych przez nerki. Musimy jednak pamiętać, że pomimo upośledzenia czynności nerek i zmniejszenia klirensu kreatyniny, u większości starszych osób stężenie kreatyniny w surowicy nie wzrasta, ponieważ osoby starsze mają obniżoną masę mięśniową. Dlatego też leki wydalane w głównej mierze przez nerki wymagają dostosowania dawki nie na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, lecz na podstawie klirensu kreatyniny, który można obliczyć na podstawie wzoru Cockcroft-Gault’a.

Grupa leków, których wydalanie zmniejsza się w związku z upośledzoną funkcją nerek to: sole litu, oksazepam, amantadyna, rysperidon, aminoglikozydy, wankomycyna, cefalosporyny, sulfonamidy, tetracykliny, chinolony, digoksyna, inhibitory konwertazy angiotensyny, prokainamid, cymetydyna, ranitydyna, furosemid, hydrochlorothiazyd, amiloryd, chlorpropamid, metformina, niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Farmakodynamika leków

Wpływ natomiast na farmakodynamikę leków u osób w wieku podeszłym wynika ze zmienionej wrażliwości tkanek docelowych na leki. Wraz z wiekiem zmniejsza się ilość receptorów w narządach oraz dochodzi do zmian wrażliwości receptorów i zmniejszenia ilości niektórych neuroprzekaźników. I tak na przykład u ludzi w wieku podeszłym, wskutek obniżenia przekaźnictwa cholinergicznego zwiększa się wrażliwość na leki o działaniu antycholinergicznym, zaś obniżenie neuroprzekaźnictwa w układzie nigrostriatalnym i podwyższenie wrażliwości receptorów dopaminowych powoduje częstsze występowanie objawów pozapiramidowych podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych. Dochodzi także do zwiększenia aktywności układu sympatycznego ze zmniejszeniem wrażliwości receptorów beta-adrenergicznych, przy zachowanej prawidłowej wrażliwości receptorów alfa-adrenergicznych w związku z czym konieczne może być stosowanie większych dawek leków oddziałujących na receptor beta-adrenergiczny w celu uzyskania odpowiedniego efektu terapeutycznego. Słabsze jest także działanie furosemidu, immunizacja po szczepieniu, natomiast wzrasta wrażliwość na opioidy, metoclopramid, lewodopę, doustnie antykoagulanty.

U pacjentów w wieku podeszłym farmakoterapia wymaga znajomości procesów zachodzących w obrębie starzejącego się organizmu, ich wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę. Lecząc pacjenta w wieku podeszłym powinniśmy przede wszystkim dążyć do eliminacji lub zmniejszenia symptomów, ograniczenia objawów niepożądanych, jednocześnie starając się osiągnąć poprawę jakości życia naszego pacjenta oraz wydłużenie życia z zachowaniem jak największej sprawności pacjenta. Pamiętajmy jednak, że nie każda dolegliwość zgłaszana przez osobę w wieku podeszłym musi być leczona farmakologicznie – nasi pacjenci bardzo często przyjmują duże ilości leków dostępnych bez recepty, co niesie ze sobą ryzyko interakcji lekowych oraz wzrasta częstość działań niepożądanych. Powinniśmy stosować leki o dużym współczynniku terapeutycznym, w dawkach dobranych do danego pacjenta. Wiek pacjenta jest tym czynnikiem, który powinien skłaniać nas do zapoznania się z farmakokinetyką i farmakodynamiką leku, ponieważ jest to czynnik, który utrudnia leczenie, lecz nie zwalnia z odpowiedzialności.

dr n. med. Robert Błaszczak

Kierownik Klinicznego Medycznego Centrum Seniora USK

i.m. WAM-CSW w Łodzi

Piśmiennictwo:

Beers MH, Ouslander JG, Rollingher I, Reuben DB, Brooks J, Beck JC Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. Arch Intern Med 1991; 151:1825-1832.
Bień B, Wojszel ZB, Pawlak D, Wieczorowska-Tobis K, (red.) Farmakoterapia w geriatrii, Wrocław, MedPharm, 2017.
Błaszczak R, Dominiak I, Wojtczak A (red.) Pielęgniarstwo geriatryczne, Sopot, Edumetriq, 2016.
Dominiak I, Gaworska-Krzemińska A, Kilańska D, (red.) Ordynowanie leków i wypisywanie recept, Sopot, Edumetriq, 2016
Galus K. Geriatria. Wybrane zagadnienia. Wrocław, Elsevier Urban& Partner, 2007.
Grodzicki T, Kocemba J, Skalska A (red.) Geriatria z elementami gerontologii ogólnej: podręcznik dla lekarzy i studentów. Gdańsk: Via Medica; 2007.
Wieczorowska-Tobis K Zmiany narządowe w procesie starzenia. Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (Suppl): 63-69.