Nowe rekomendacje w leczeniu astmy

Astma jest chorobą układu oddechowego, która dotyka ponad 300 milionów osób na świecie. Nieleczona, bądź nieodpowiednio leczona, może prowadzić do poważnych powikłań zdrowotnych, a nawet śmierci. W 2019 roku Światowa Inicjatywa na Rzecz Zwalczania Astmy (The Global Initiative for Asthma – GINA), w celu poprawy efektów terapeutycznych opracowała nowe rekomendacje dotyczące leczenia astmy.

Zapoznanie się z nowymi wytycznymi pozwoli farmaceutom na zrozumienie pojawiających się zmian preskrypcji lekarskich dla osób zmagających się z tą jednostką chorobową i wpłynie na udzielenie aktualnych i fachowych informacji swoim pacjentom.

Charakterystyka choroby

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną układu oddechowego, charakteryzującą się zwężeniem dróg oddechowych i skurczem oskrzeli. Jest schorzeniem wyjątkowo uciążliwym dla pacjentów, manifestującym się obecnością świszczącego oddechu, napadowej duszności lub/i suchego kaszlu, uczucia ucisku w klatce piersiowej oraz ograniczonym przepływem powietrza.

Utrudniony przepływ powietrza spowodowany jest przez skurcz mięśni gładkich i obrzęk błony śluzowej oskrzeli, jak również poprzez tworzenie czopów śluzowych i przebudowę ściany oskrzeli w najbardziej zaawansowanej postaci choroby.

Do głównych czynników wyzwalających napady astmy zalicza się: alergeny, zakażenia układu oddechowego, palenie papierosów bądź ekspozycję na dym tytoniowy, nadmierny wysiłek fizyczny lub silne emocje, a także stosowanie niektórych leków (np. β-blokerów czy niesteroidowych leków przeciwzapalnych – NLPZ).

Ze względu na etiologię, astmę można podzielić na alergiczną (diagnozowaną najczęściej w dzieciństwie, często współistniejącą z innymi chorobami atopowymi i objawami charakterystycznymi dla chorób alergicznych) oraz niealergiczną (rozpoznawaną najczęściej u osób dorosłych, często o cięższym, postępującym przebiegu niż w przypadku astmy niealergicznej). Mimo różnej etiologii, objawy podmiotowe i przedmiotowe astmy są podobne, a nadrzędnym celem leczenia jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli objawów, umożliwiające prowadzenie normalnej aktywności życiowej oraz zminimalizowanie ryzyka zaostrzeń, utrwalonej obturacji oskrzeli i skutków ubocznych terapii.

Kluczem do osiągnięcia sukcesu terapeutycznego jest indywidualizacja terapii, która wymaga ścisłej współpracy lekarza z pacjentem w zakresie odpowiedniej edukacji dotyczącej zagrożeń wynikających z nieprzestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz prawidłowego sposobu przyjmowania leków.

Podczas podejmowania decyzji terapeutycznych dotyczących wdrażanego leczenia, konieczna jest prawidłowa ocena choroby, na którą składa się szereg czynników. Ze względu na kontrolę objawów (ocenianą na podstawie symptomów z ostatnich 4 tygodni) astmę dzieli się na:

• Astmę dobrze kontrolowaną – objawy astmy w ciągu dnia występują 2 lub mniej razy na tydzień, nie występują przebudzenia w nocy z powodu objawów astmy, potrzeba leczenia doraźnego występuje 2 lub mniej razy na tydzień oraz nie występuje ograniczenie aktywności życiowej z powodu choroby;
• Astmę częściowo kontrolowaną – gdy spełnione są 2 lub 3 ww. kryteria;
• Astmę niekontrolowaną – gdy spełnione jest tylko jedno lub żadne z wyżej wymienionych kryteriów.

Ocena choroby w oparciu o jej kontrolę jest również podstawą do wdrażania kolejnych, bardziej zaawansowanych etapów leczenia w przypadku nieodpowiedniej kontroli choroby. Do podjęcia odpowiednich decyzji dotyczących leczenia pacjenta, konieczna jest również ocena czynników ryzyka wystąpienia zaostrzeń, ocena czynności płuc oraz indywidualna ocena pacjenta (podejście do choroby, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, technika inhalacji oraz występowanie chorób współistniejących i działań niepożądanych wdrożonego leczenia).

Grupy leków stosowanych w terapii astmy

W leczeniu astmy wyróżnia się leki kontrolujące przebieg choroby (przyjmowane regularnie i stale) oraz leki o działaniu objawowym (stosowane doraźne w celu złagodzenia symptomów). Wybór leków zależy przede wszystkim od stopnia kontroli choroby (Tabela 1). Należy jednak pamiętać, że zbyt częste przyjmowanie leków doraźnych przez chorego świadczy o niepełnej kontroli choroby i konieczności zintensyfikowania leczenia bądź powtórzenia instruktażu prawidłowego używania inhalatorów. Zmniejszenie intensywności leczenia można rozważyć po minimum 3 miesiącach skutecznej kontroli astmy. Całkowite zaprzestanie terapii nie jest jednak możliwe.

Leki kontrolujące przebieg choroby:

• Glikokortykosteroidy wziewne (wGKS) – beklometazon, budezonid, cyklezonid, flutikazon, mometazon

Są to leki pierwszego wyboru kontrolujące przebieg astmy. Wykazują działanie przeciwzapalne, zmniejszają uciążliwe objawy, poprawiają funkcjonowanie płuc i zmniejszają ryzyko wystąpienia poważnych zaostrzeń choroby, jak i liczby hospitalizacji i śmierci związanych z astmą. U większości pacjentów wykazują skuteczność w niskich bądź średnich dawkach, zazwyczaj niepowodujących systemowych działań niepożądanych. Do najpowszechniejszych skutków ubocznych zalicza się chrypkę i kaszel oraz grzybicę jamy ustnej, której można zapobiec poprzez przepłukanie jamy ustnej po inhalacji, bądź przez przyjmowanie wGKS w postaci proleku (cyklezonid);

• Długodziałające β2-mimetyki (LABA – long acting beta agonists) – formoterol, salmeterol
  Mogą być stosowane wyłącznie w połączeniu z wGKS. Dla wygody pacjentów i lekarzy, na rynku dostępnych jest bardzo wiele preparatów złożonych LABA + wGKS. Preparaty zawierające kombinację formoterolu i wGKS można stosować zarówno jako leczenie kontrolujące, jak i doraźne. Do najczęściej pojawiających się skutków ubocznych, związanych z działaniem LABA należą tachykardia, bóle głowy, drżenia mięśniowe i hipokaliemia. Pojawiają się one jednak rzadziej niż w przypadku SABA.
• Leki przeciwleukotrienowe (LTRA) – montelukast (dostępny w Polsce),pranlukast, zafirlukast, zileuton (niedostępne w Polsce)
• Działając antagonistycznie na receptory leukotrienowe łagodzą objawy zapalne astmy i rozszerzają oskrzela. Stosowane są zazwyczaj jako składowa leczenia kontrolującego, najczęściej u dzieci. W monoterapii wykazują mniejszą skuteczność niż niskie dawki wGKS, natomiast w politerapii z wGKS są mniej skuteczne niż połączenie wGKS + LABA. Stosunkowo bezpieczne, rzadko powodujące działania niepożądane.

Dodatkowe leki kontrolujące przebieg choroby, będące składowymi politerapii

• Długodziałający lek przeciwcholinergiczny – bromek tiotropium

Podany wziewnie w inhalatorze miękkiej mgły (soft mist inhaler, SMI) powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli utrzymujący się ponad 24 godziny. Stosowany jest jako lek dodatkowy u osób, u których występują zaostrzenia astmy mimo stosowania leczenia 4 lub 5 stopnia.

• GKS doustne – prednizon, prednizolon, metyloprednizolon

Zazwyczaj stosowane są krótkotrwale do opanowania zaostrzeń astmy, jednak po analizie stosunku korzyści do ryzyka mogą być również stosowane przewlekle w przypadku astmy niekontrolowanej mimo wdrożonego leczenia 5 stopnia. Przewlekłe stosowanie GKS doustnych związane jest jednak z występowaniem niebezpiecznych ogólnych działań niepożądanych i zwiększeniem ryzyka wystąpienia jaskry, nadciśnienia, cukrzycy czy osteoporozy.

• Leki biologiczne – przeciwciała monoklonalne

Stosowane w ciężkich, niekontrolowanych przypadkach choroby mimo wdrożonego leczenia 5 stopnia. Obecnie, w Polsce dostępne i objęte refundacją są preparaty zawierające omalizumab (anty-IgE) i mepolizumab (anty-IL-5). Na świecie stosowane są także: reslizumab (anty-IL-5), benralizumab (anty-IL-5R) i dupilumab (anty IL-4R).

Leki stosowane doraźnie

• SABA – fenoterol, salbutamol

Prowadzą do szybkiego ustąpienia uciążliwych objawów, jednak ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zaostrzeń choroby nie są już rekomendowane do stosowania w monoterapii (czytaj niżej).

• Niskie dawki wGKS + LABA (formoterol)

W świetle nowych rekomendacji kombinacja ta stanowi doraźne leczenie z wyboru (czytaj niżej).

• Krótkodziałające leki przeciwcholinergiczne – bromek ipratropium

Powoduje rozkurcz oskrzeli i ustąpienie objawów. Stosowany doraźnie, ale długotrwale wykazuje mniejszą skuteczność niż SABA. Natomiast stosowany krótkotrwale, jako dodatek do SABA, zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzeń astmy.

Raport GINA 2019 – cel i najważniejsze zmiany

Wieloletnia obserwacja pacjentów cierpiących z powodu astmy i zebranie odpowiednich dowodów, dotyczących wad ówcześnie obowiązującego schematu terapii, w kwietniu 2019 roku przyczyniło się do opublikowania nowego raportu dotyczącego leczenia astmy. Nadrzędnym celem nowych zaleceń terapeutycznych opublikowanych przez GINA było zmniejszenie ryzyka występowania poważnych zaostrzeń choroby i śmierci spowodowanej powikłaniami astmy, jak również uniknięcie zależności pacjentów od SABA na wczesnych etapach choroby. Raport miał również na celu usystematyzowanie wiedzy dotyczącej tej jednostki chorobowej oraz uświadomienie zagrożeń zdrowotnych związanych z występowaniem poważnych zaostrzeń astmy.

Najważniejsze zmiany w rekomendacjach terapii astmy

Raport GINA z 2019 roku dotyczy dorosłych i młodzieży od 12 roku życia i wprowadza 3 istotne zmiany w farmakoterapii choroby.

• Jako leczenie doraźne nie jest już zalecana monoterapia SABA

Poprzednie rekomendacje zakładały możliwość doraźnego leczenia SABA u pacjentów na początkowych etapach choroby w celu złagodzenia objawów. Zalecenia te opierały się na założeniach, że astma jest chorobą powodującą głównie skurcz oskrzeli, a stosowanie SABA łagodzi ten skurcz i dzięki rozszerzeniu oskrzeli przynosi ulgę pacjentom.

W świetle zebranych dowodów i aktualnej wiedzy wiadomo, że udział czynnika zapalnego w patomechanizmie astmy jest niezwykle istotny, a objawy zapalenia obecne są nawet na początkowych etapach choroby, przez co zasadne wydaje się być stosowanie działających przeciwzapalnie w GKS. Mimo, iż monoterapia SABA wydawała się skuteczną metodą kontroli objawów i przynosiła doraźną ulgę, nie chroniła pacjentów przed występowaniem poważnych zaostrzeń choroby.

Co więcej, dowiedziono, że regularne, bądź częste używanie SABA zwiększa ryzyko występowania zaostrzeń oraz nasila reakcję alergiczną i stan zapalny w drogach oddechowych. Zbyt częste używanie SABA (według GINA zużywanie 3 lub więcej opakowań leku w ciągu roku) zwiększa ryzyko występowania groźnych zaostrzeń astmy, a nadużywanie SABA (według GINA zużywanie 12 lub więcej opakowań leku w ciągu roku) zwiększa ryzyko śmierci spowodowanej astmą. Wszystkie przytoczone powody stały się przyczyną ograniczenia rekomendacji monoterapii SABA w celu zmniejszenia liczby pacjentów zależnych od zbyt częstego doraźnego stosowania SABA.

• Terapią pierwszego wyboru powinno być stosowanie kombinacji niskich dawek wGKS z formoterolem

Według najnowszych rekomendacji, stosowanie niskich dawek wGKS z formoterolem może być zarówno elementem terapii kontrolującej, jak i terapii doraźnej. Na stosowaniu takiej kombinacji opierają się założenia terapii SMART (Symbicort maintenance and reliever therapy Symbicort Turbuhaler), zawdzięczającej swoją nazwę preparatowi zawierającemu w swoim składzie wGKS (budezonid) i formoterol.

Założeniem terapii SMART jest zaoferowanie choremu w jednym preparacie leku kontrolującego astmę (budezonid) oraz leku doraźnie przynoszącego ulgę w nasileniu objawów (formoterol). Mimo, iż sam formoterol (LABA) również należy do grupy leków kontrolujących (wykazuje długie działanie, do 12 godzin), charakteryzuje się szybkim początkiem działania, przez co poprawia kontrolę astmy, gdy jest stosowany jako dodatek do sterydu wziewnego w terapii podtrzymującej. Dzięki temu, chory może stosować ten sam preparat regularnie i stale, jako element terapii kontrolującej, jak również może go używać w sposób doraźny w celu złagodzenia nagłych objawów.

W obliczu nowych rekomendacji niskie dawki wGKS powinny być wdrożone do leczenia jak najszybciej, ponieważ są one skuteczne w zapobieganiu poważnych zaostrzeń choroby, łagodzeniu objawów i utrzymywaniu prawidłowego funkcjonowania płuc oraz znacząco zmniejszają ryzyko hospitalizacji i śmierci spowodowanej astmą.

Dodatkową ich zaletą jest fakt, że niskie dawki wGKS, pozbawione w większości systemowych działań niepożądanych, są skuteczne u większości pacjentów. Mając na uwadze poważne skutki zdrowotne związane z występowaniem groźnych zaostrzeń choroby, nowe rekomendacje GINA ograniczające stosowanie monoterapii SABA (nasilających ryzyko zaostrzeń) na korzyść szerszego stosowania niskich dawek wGKS z formoterolem (zmniejszających ryzyko zaostrzeń) wydają się być w pełni uzasadnione i niosące wymierne korzyści zdrowotne.

• Stosowanie wysokich dawek wGKS powinno być zarezerwowane dla piątego stopnia terapii choroby

Wymierny pozytywny skutek terapeutyczny u większości pacjentów obserwowany jest przy zastosowaniu wGKS w niskiej bądź średniej dawce. Stosowanie wysokich dawek wGKS związane jest większym prawdopodobieństwem wystąpienia miejscowych i ogólnych działań niepożądanych, dlatego też powinny być one zarezerwowane dla najbardziej zaawansowanych postaci choroby.

Rekomendowane leczenie off label?

Analizując nowy schemat leczenia według GINA, można zauważyć, że nowowprowadzone zmiany stanowią rekomendacje off label. Co ciekawe, zarówno w schemacie leczenia kontrolującego, jak i ratunkowego, pojawia się doraźne stosowanie niskich dawek wGKS i formoterolu, mimo iż analizowane dane dotyczą wyłącznie połączenia budezonid + formoterol.

Decyzje o wprowadzeniu rekomendacji off label GINA podjęła na podstawie analizy wielu badań i po uzyskaniu wystarczającej liczby dowodów na to, że stosowanie niskiej dawki budezonidu z formoterolem wykazuje większą skuteczność w redukcji poważnych zaostrzeń choroby niż stosowanie SABA w monoterapii.

GINA podjęło decyzję o opublikowaniu powyższych zaleceń, mając na uwadze również fakt, że zaostrzenia choroby – nawet w początkowych jej stadiach – mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych oraz zważywszy na to, że uzależnienie pacjentów od doraźnego stosowania SABA zwiększa ryzyko wystąpienia zaostrzeń choroby.

Choć na długofalowe skutki zmiany rekomendacji trzeba będzie poczekać, w pozytywnym scenariuszu mają one przynieść nie tylko korzystne konsekwencje zdrowotne dla pacjentów, ale również wymierne oszczędności dla budżetu państwa.

Sprawując opiekę farmaceutyczną nad pacjentem chorym na astmę, farmaceuci powinni zadbać o to, by pacjent zrozumiał, dlaczego lekarz zmienił schemat jego leczenia i jakie pozytywne skutki może to przynieść. Wykazując się aktualną i fachową wiedzą mamy wpływ na wizerunek naszego zawodu, zarówno w oczach pacjentów, jak i lekarzy. Farmaceuta może służyć pomocą w nauce prawidłowego sposobu inhalacji oraz jest wiarygodnym źródłem rzetelnych informacji dla pacjentów.

Tabela 1. Nowe rekomendacje leczenia astmy na podstawie raportu GINA 2019.

* off label – dane dla kombinacji budezonid plus formoterol

** off label – wGKS i SABA w jednym lub oddzielnych inhalatorach

*** rozważyć u pacjentów z alergią na roztocza kurzu domowego ze współistniejącym alergicznym nieżytem nosa i FEV₁ > 70% (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa)

**** dla pacjentów stosujących schemat terapii SMART (budezonid + formoterol lub beklometazon + formoterol)

mgr farm. Olga Wronikowska
dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska

Samodzielna Pracownia Badań Behawioralnych
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Na podstawie:

1. 2019 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention
2. 2019 GINA Pocket Guide for Asthma Management and Prevention
3. Ewa Niżankowska-Mogilnicka, Grażyna Bochenek, Piotr Gajewski, Filip Mejza: „Astma” w: „Choroby układu oddechowego” w: Medycyna Praktyczna, Kraków 2019 (pod redakcją dr n. med. Piotr Gajewski); online: https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.3.7