Nowe programy lekowe w leczeniu czerniaka – inhibitory kinaz białkowych
Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów czerniak skóry powoduje u mężczyzn około 1,4%, a u kobiet 1,2% zgonów nowotworowych. Liczba zgonów z powodu czerniaka skóry wynosiła w 2011 roku ponad 1250. O ile czerniaki zdiagnozowane na początkowych stopniach zaawansowania są możliwe do wyleczenia za pomocą radykalnych zabiegów chirurgicznych, o tyle w stadium z przerzutami do węzłów chłonnych i odległych narządów leczenie pozostawało skuteczne w bardzo niskim procencie.
Ostatnich kilka lat badań nad nowymi lekami przyniosło prawdziwą rewolucje w leczeniu tego schorzenia. W czerwcowym numerze Aptekarza Polskiego (czerwiec 2017, nr 130, 108e) opisywałam ciała monoklonalne, które zostały ujęte w programach lekowych refundowanych chorym na czerniaka. Dało to olbrzymią szansę na dłuższe życie pacjentów z tym schorzeniem. W obecnym artykule skupię się na kolejnej grupie leków: inhibitorach kinaz białkowych. Wprowadzenie ich do lecznictwa to kolejna szansa na dłuższe przeżycie dla osób cierpiących na zaawansowanego czerniaka.
Mechanizm tych leków polega na blokowaniu zmutowanych białek BRAF i MEK. Przy czym badania kliniczne wykazały, że stosowanie kombinacji inhibitorów BRAF i MEK jest skuteczniejsze niż monoterapie przy braku zwiększonych działań ubocznych.
Szczegółowe informacje na temat zaburzeń genetycznych, które są obserwowane w komórkach czerniaka, szlakach przekazywania sygnałów w komórkach czerniaka i inhibitorach tych szlaków zawarte są m.in. w wydawnictwie „Złośliwe nowotwory skóry” pod redakcją Piotra Rutkowskiego.
Obecnie dostępne w leczeniu są preparaty będące inhibitorami BRAF: wemurafenib i dabrafenib oraz będącymi inhibitorami MEK: kobimetynib i trametynib.
W Polsce leczenie inhibitorami kinaz refundowane jest w ramach dwóch programów lekowych: leczenie czerniaka skóry (icd-10 c43) – załącznik B.48, dotyczący terapii wemurafenibem i kobimetynibem oraz leczenie czerniaka skojarzoną terapią dabrafenibem i trametynibem (icd-10 c43) – załącznik B.72.
Ponieważ przed dniem 1.03.2017 refundowana była jedynie monoterapia wemurafenibem i dabrafenibem pacjenci włączeni do programów przed tą data mogą kontynuować monoterapię aż do zakończenia leczenia.
Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje BRAF obserwuje się często w określonych nowotworach, w tym w około 50% przypadków czerniaka. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Dabrafenib znajduje się w obrocie w postaci kapsułek twardych w dawkach 50 mg i 75 mg. Zalecana dawka stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, wynosi 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) dwa razy na dobę. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich rozgryzać, otwierać ani mieszać z pokarmami lub płynami ze względu na niestabilność chemiczną dabrafenibu.
Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp około 12 godzin między dawkami, co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie dabrafenibu.
Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dabrafenibu, nie powinien on przyjmować leku ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. W razie działań niepożądanych proces leczenia może wymagać jego przerwania, zmniejszenia dawki lub zakończenia. Dawka dabrafenibu nie powinna być mniejsza niż 50 mg dwa razy na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z trametynibem.
Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy więc unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, gdyż mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu. Środki zwiększające pH w żołądku mogą zmniejszać biodostępność dabrafenibu, dlatego w miarę możliwości powinno się zrezygnować z ich stosowania. Dabrafenib jest też induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych. Stąd zaleca się przed rozpoczęciem leczenia dokonanie przeglądu stosowanych przez pacjenta leków.
Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Niezwykle ważną informacją dla pacjentek jest, że może on zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować alternatywną metodę antykoncepcyjną.
Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych po zastosowaniu dabrafenibu należały hiperkeratoza, bóle głowy, gorączka, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nudności, brodawczak, łysienie, wysypka i wymioty.
Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK, w tym hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600.
Wprawdzie w ChPL występuje wskazanie do stosowania trametynibu w monoterapii jednak w refundowanym programie terapeutycznym podawany jest wyłącznie w skojarzeniu z dabrafenibem. Jest on wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600.
Trametynib znajduje się w obrocie w postaci tabletek powlekanych w dawkach: 0,5 mg i 2 mg.
Zalecana dawka leku stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem wynosi 2 mg raz na dobę.
Należy przyjmować go doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Lek należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu leku, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.
Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu.
Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności.
Wystąpienie działań niepożądanych może prowadzić do zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia. Nie zaleca się stosowania trametynibu w dawce mniejszej niż 1 mg raz na dobę oraz nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry lub nowy czerniak pierwotny.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Ponieważ nie wiadomo, czy lek ma wpływ na hormonalne środki antykoncepcyjne, pacjentki przyjmujące te produkty powinny stosować dodatkową lub alternatywną metodę antykoncepcji w czasie leczenia oraz przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
Najczęstsze działania niepożądane obejmowały wysypkę, biegunkę, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry.
Określone kryteria kwalifikacji do leczenia programowego dabrafenibem z trametynibem muszą być spełnione łącznie i obejmują:
- rozpoznanie nieresekcyjnego (stopień IIIC) lub uogólnionego (stopień IV) czerniaka;
- potwierdzenie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych za pomocą zwalidowanego testu;
- zmiany nowotworowe umożliwiające ocenę odpowiedzi na leczenie według kryteriów RECIST;
- ukończone 18 lat;
- sprawność klasyfikacji Zubroda-WHO lub ECOG; w stopniu 0-1;
- jeżeli rozpoznano świeże przerzuty do OUN warunkiem włączenia do programu jest ich bezobjawowość; u chorych wcześniej leczonych z powodu zajęcia OUN, brak objawów spowodowanych przerzutami do OUN oraz przerzuty do OUN stabilne przez ≥ 1 miesiąc po leczeniu chirurgicznym lub po radioterapii stereotaktycznej;
- odpowiednia wielkość odstępu QTc w badaniu EKG;
- odpowiednie wyniki badania morfologii oraz badań biochemicznych krwi umożliwiające leczenie zgodnie z ChPL;
- brak przeciwwskazań do stosowania leków określonych w ChPL;
- brak współistniejących schorzeń uniemożliwiających leczenie;
- wykluczone stosowanie jednoczesnej chemioterapii;
- wykluczenie współistniejącego innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem nowotworów złośliwych skóry;
- wykluczenie ciąży lub karmienia piersią u pacjentek.
Leczenie w ramach programu może trwać do czasu podjęcia przez lekarza prowadzącego decyzji o wyłączeniu pacjenta z programu zgodnie z kryteriami wyłączenia takimi jak:
- kliniczna lub potwierdzona obrazowo progresja choroby;
- toksyczność leczenia z wystąpieniem przynajmniej jednego niepożądanego działania będącego zagrożeniem życia według kryteriów CTC
- utrzymująca się/nawracająca nieakceptowalna toksyczność powyżej 3 stopnia według kryteriów CTC z wyjątkiem wtórnych nowotworów skóry;
- nadwrażliwość na leki lub na substancje pomocnicze;
- obniżenie sprawności do stopnia 2-4 według kryteriów Zubroda-WHO lub ECOG;
Wemurafenib jest inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Mutacje genu BRAF powodują konstytutywną aktywację białek BRAF, co może prowadzić do proliferacji komórki, przy nieobecności czynników wzrostu. Wemurafenib silnie hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600.
Wemurafenib jest wskazany w monoterapii dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub z przerzutami czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600.
Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawce 240 mg. Zalecana dawka wemurafenibu wynosi 960 mg (4 tabletki po 240 mg) dwa razy na dobę. Wemurafenib można przyjmować z pokarmem lub bez, jednak należy unikać stałego przyjmowania obu dziennych dawek na pusty żołądek.
Leczenie powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności.
Przy pominięciu dawki, można ją przyjąć do 4 godzin przed kolejną, aby zachować schemat podawania produktu dwa razy na dobę. Nie należy przyjmować obu dawek w tym samym czasie.
W przypadku występowania wymiotów po podaniu wemurafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki produktu a leczenie należy kontynuować bez modyfikacji.
W przypadku wystąpienia działań niepożądanych na produkt lub wydłużenia odstępu QT może dojść do konieczności zmniejszenia dawki produktu, chwilowego przerwania leczenia i (lub) jego zakończenia. Nie zaleca się jednak zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg dwa razy na dobę.
Wemurafenib może wpływać na produkty lecznicze metabolizowane głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, w tym doustne środki antykoncepcyjne. Przed zastosowaniem razem z wemurafenibem należy rozważyć modyfikację ich dawkowania. Z kolei wiele leków działających na glikoproteiny P czy CYP3A4 może zmieniać parametry farmakokinetyczne wemurafenibu. Aby zachować jego skuteczność należy rozważyć stosowanie produktów o innym mechanizmie działania.
Ze względu na długi okres półtrwania wemurafenibu, po zaprzestaniu jego stosowania konieczny może być okres 8 dni przerwy w celu uniknięcia interakcji z kolejnym lekiem.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez przynajmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
Wemurafenib może dawać wiele działań niepożądanych, z których najczęstszymi były: bóle stawów, zmęczenie, wysypka, nadwrażliwość na światło, nudności, łysienie oraz świąd. Bardzo często obserwowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry.
Kobimetynib jest odwracalnym, selektywnym, allosterycznym, podawanym doustnie inhibitorem, który hamuje szlak kinazy MAP poprzez działanie skierowane na kinazy MEK1 i MEK2, co skutkuje zahamowaniem fosforylacji kinaz ERK1 i ERK2. Tym samym, kobimetynib hamuje proliferację komórki aktywowaną przez szlak MAPK poprzez hamowanie węzła sygnalizacyjnego MEK1/2.
Wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z wemurafenibem w leczeniu dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub przerzutowego czerniaka wykazującego mutację V600 genu BRAF. Jest on drugim selektywnym inhibitorem MEK (po trametynibie) zarejestrowanym do leczenia zaawansowanego czerniaka z obecnością mutacji BRAF w skojarzeniu z inhibitorem BRAF.
Kobimetynib dostępny jest w formie tabletek powlekanych w dawce 20 mg. Zalecana dawka produktu to 60 mg (3 tabletki po 20 mg) raz na dobę. Kobimetynib powinien być przyjmowany w cyklach 28-dniowych. Każda dawka składa się z trzech tabletek po 20 mg (60 mg) i powinna być przyjmowana raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje siedmiodniowa przerwa. Każdy kolejny cykl leczenia kobimetynibem powinien rozpocząć się po zakończeniu siedmiodniowej przerwy w terapii.
Leczenie powinno być prowadzone do czasu, w którym pacjent przestanie odnosić korzyść z leczenia lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 12 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki, aby zachować schemat podawania produktu raz na dobę. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu leku pacjent nie powinien przyjmować tego dnia dodatkowej dawki, a następnego dnia powinien kontynuować terapię zgodnie z zaleceniami.
Decyzja o zmniejszeniu dawki jednego lub obydwu leków powinna być podjęta na podstawie oceny bezpieczeństwa lub tolerancji u indywidualnego pacjenta, przeprowadzonej przez lekarza przepisującego lek. Modyfikacja dawki kobimetynibu jest niezależna od modyfikacji dawki wemurafenibu.
Dawki pominiętej z powodu objawów toksyczności nie należy uzupełniać. Zmniejszonej dawki nie należy w późniejszym czasie zwiększać.
W czasie leczenia należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A i zachować ostrożność w przypadku stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A jednocześnie z kobimetynibem. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: biegunka, wysypka, nudności, wymioty, gorączka, nadwrażliwość na światło, retinopatia surowicza, nieostre widzenie, nadciśnienie, krwotoki zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfokinazy kreatynowej we krwi, wymioty.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji, takie jak prezerwatywa lub inne metody mechaniczne (barierowe – z substancją plemnikobójczą, jeżeli są dostępne), w czasie leczenia produktem oraz przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu.
Kryteria kwalifikacji do programu w leczeniu wemurafenibem i kobimetynibem ( które to kryteria muszą być spełnione łącznie) to:
- rozpoznanie nieresekcyjnego (stopień III) lub uogólnionego (stopień IV) czerniaka skóry;
- potwierdzenie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych za pomocą zwalidowanego testu;
- zmiany nowotworowe umożliwiające ocenę odpowiedzi na leczenie według kryteriów aktualnej wersji RECIST;
- ukończone 18 lat;
- brak objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub stan bezobjawowy po przebytym leczeniu chirurgicznym lub radioterapii przerzutów w mózgu;
- odpowiednia wielkość odstępu QTc w badaniu EKG;
- odpowiednie wyniki badania morfologii oraz badań biochemicznych krwi umożliwiające leczenie zgodnie z aktualną Charakterystyką Produktu Leczniczego;
- brak przeciwwskazań do stosowania leków wemurafenib i kobimetynib określonych w aktualnych ChPL;
- w przypadku paliatywnej radioterapii lub przy dużym zabiegu chirurgicznym rozpoczęcie leczenia w programie jest możliwe w czasie powyżej 14 dni;
- wykluczenie istotnych schorzeń okulistycznych w wywiadzie: centralnej surowiczej choroidoretinopatii, zamknięcia żyły siatkówki lub wysiękowego zwyrodnienia plamki żółtej, niekontrolowanej jaskry;
- brak istotnych obciążeń kardiologicznych;
- odpowiednia frakcja wyrzutowa lewej komory;
- brak schorzeń towarzyszących lub zaburzeń, uniemożliwiających leczenie;
- wykluczenie współistniejącego innego nowotworu złośliwego z wyjątkiem nowotworów złośliwych skóry;
- wykluczenie ciąży lub karmienia piersią u pacjentek;
- brak wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.
Leczenie powinno trwać do czasu podjęcia przez lekarza prowadzącego decyzji o wyłączeniu pacjenta zgodnie z kryteriami wyłączenia, którymi są:
- progresja choroby;
- pogorszenie stanu pacjenta w związku z nowotworem bez progresji potwierdzonej w badaniu przedmiotowym lub obrazowym;
- utrzymująca się/nawracająca nieakceptowalna toksyczność powyżej 3 stopnia według kryteriów CTC z wyjątkiem wtórnych nowotworów skóry;
- nadwrażliwość na lek lub na substancję pomocniczą.
W obu programach pogorszenie jakości życia o istotnym znaczeniu według oceny lekarza lub pacjenta oraz rezygnacja pacjenta poprzez wycofanie zgody na udział w programie stanowią kryterium wyłączenia z programów.
Wszystkie wymienione produkty znajdują się na liście leków dodatkowo monitorowanych, publikowanej przez Europejską Agencję Leków (oznaczenie: czarny, odwrócony trójkąt) co ma umożliwić szybkie zidentyfikowanie nowych informacji o bezpieczeństwie. Osoby należące do fachowego personelu medycznego (w tym farmaceuci) powinny zgłaszać wszelkie działania niepożądane.
mgr farm. Elżbieta Rząsa-Duran
Apteka szpitalna
Centrum Onkologii
– Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Krakowie
Piśmiennictwo u autorki
Słowniczek:
- BRAF Kinaza seroninowo- treoninowa B-Raf
- ChPL – Charakterystyka Produktu Leczniczego
- CTC – ang. Common Toxicity Criteria – powszechne kryteria terminologiczne dla zdarzeń niepożądanych
- ECOG – skala sprawności ECOG lub skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group – skala, pozwalająca określić stan ogólny i jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową
- ERK (ERK1 i ERK2) – ang. extracellular signal-regulated kinase
- kryteria Zubroda-WHO – skala oceny stanu sprawności chorego (w stopniach 0-4)
- MAP (MAPK) – (ang. mitogen-activated protein kinase) kinazy aktywowane mitogenami
- MEK (MEK1 i MEK2) – (ang. mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase ) kinazy wchodzące w skład szlaku sygnałowego MAPK
- RECIST- ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours – kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych
- Szlak RAS/RAF/MEK/ERK – czterostopniowa kaskada kinaz, której rolą jest przekazywanie sygnałów przesyłanych od receptorów powierzchniowych komórki do jądra komórkowego