Narastanie lekooporności drobnoustrojów wyzwaniem współczesnej medycyny.

PrzezRedakcja Aptekarza Polskiego

logo-edwa

poster Pharmacists

POBIERZ PLAKAT –> PDF / JPG

Obecnie wiele powszechnie występujących zakażeń, takich jak zapalenie płuc czy zakażenie układu moczowego często nie poddaje się standardowemu leczeniu, co wydłuża czas terapii i jest przyczyną większej śmiertelności. W Stanach Zjednoczonych lekooporne bakterie są przyczyną ponad 2 milionów zakażeń i około 23 000 zgonów rocznie [1, 2]. W Europie AMR jest przyczyną około 25 000 zgonów rocznie [3]. Szacuje się, że w 2050 roku ludzie będą częściej umierać z powodu zakażeń wywołanych szczepami opornymi na antybiotyki niż z powodu nowotworów [4]. Problem lekooporności jest dostrzegany zarówno przez specjalistów chorób zakaźnych CDC (Centers for Disease Control and Prevention), WHO (World Health Organization), jak i rządy krajów europejskich i USA. W ciągu zaledwie kilku lat możemy stanąć w obliczu poważnych komplikacji medycznych, społecznych i ekonomicznych, jeśli nie zostaną natychmiast podjęte globalne i skoordynowane działania [1, 2, 4, 5].

Oporność na leki przeciwdrobnoustrojowe jest zjawiskiem naturalnym, może powstawać de novo w wyniku spontanicznych mutacji, rearanżacji dużych fragmentów DNA lub nabycia genu oporności poprzez ruchome elementy genetyczne takie jak plazmidy, transpozony. Oporność na antybiotyki warunkują cztery główne mechanizmy:

  1. Modyfikacja miejsca docelowego (np. oporność na: beta-laktamy, aminoglikozydy, chinolony, glikopeptydy, makrolidy, linkozamidy, streptograminy, sulfonamidy, trimetoprim, ryfampicyna), jego ochrona (tetracykliny) lub nadprodukcja (sulfonamidy, trimetoprim);
  2. Enzymatyczna inaktywacja (beta-laktamy, aminoglikozydy, chloramfenikol);
  3. Zmniejszenie przepuszczalności osłon komórkowych (beta-laktamy) i wypompowywanie (efflux) leku z komórki (makrolidy, tetracykliny);
  4. Alternatywne szlaki metaboliczne (sulfonamidy, trimetoprim) [6].

Drobnoustroje mogą dysponować wieloma mechanizmami oporności równocześnie, co stanowi narastający problem. Stąd też w zależności od zakresu oporności, określa się je mianem MDR (ang. multidrug-resistant) – oporne na trzy lub więcej grup antybiotyków, XDR (ang. extensively drug-resistant) – wrażliwe na nie więcej niż dwie grupy antybiotyków, PDR (ang. pandrug-resistant) – oporne na wszystkie grupy antybiotyków [7].

Szerokie wykorzystanie, a wręcz nadużywanie leków przeciwdrobnoustrojowych w medycynie, hodowli zwierząt i rolnictwie spowodowało silną presję selekcyjną dla powstawania i rozprzestrzeniania się różnych mechanizmów oporności wśród bakterii [8].

Od lat 80-tych obserwowano problem narastania lekooporności:

  • ESBL – betalaktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ang. extended spectrum β-lactamases – ESBLs), które wywodzą się filogenetycznie od betalaktamaz, które zdolne były do hydrolizy jedynie penicylin, a obecnie rozkładają większość antybiotyków betalaktamowych z wyjątkiem karbapenemów i penicylin z połączeniem inhibitorów beta-laktamaz;
  • karbapenemazy takie jak: KPC i NDM-1, które inaktywują prawie wszystkie beta-laktamy;
  • kodowana plazmidowo oporność na fluorochinolony;
  • rozprzestrzenianie się gronkowców MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) w środowisku pozaszpitalnym;
  • MDR Neisseria gonorrhoeae;
  • globalne rozprzestrzenianie się szczepów MDR Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae i innych pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae;
  • rozprzestrzenianie się XDR Mycobacterium tuberculosis;
  • pojawienie się oporności na nowo zarejestrowane antybiotyki: daptomycynę i linezolid [9].

Według raportu WHO z 2014 roku globalny problem lekooporności stanowią bakterie, które mogą być przyczyną zakażeń zarówno szpitalnych, jak i pozaszpitalnych. Najważniejsze z nich to:

  1. Escherichia coli (zakażenia układu moczowego, bakteriemia/sepsa, szpitalne zapalenie płuc i innych) – oporna na trzecią generację cefalosporyn i fluorochinolony;
  2. Klebsiella pneumoniae (zakażenia układu moczowego, zapalenie płuc, bakteriemia/sepsa i inne) – oporna na trzecią generację cefalosporyn i karbapenemy;
  3. Staphylococcus aureus (bakteriemia/sepsa, zakażenia skóry i tkanek miękkich, zapalenie kości i inne) – oporny na metycylinę (MRSA – oporność na wszystkie beta-laktamy z wyjątkiem ceftaroliny i ceftobiprolu);
  4. Streptococcus pneumoniae (zapalenie płuc, bakteriemia/sepsa, zapalenie opon mózgowo-rdzenioych, ucha środkowego) – niewrażliwa lub oporna na penicylinę;
  5. pałeczka Salmonella (salmonellozy odzwierzęce) – oporna na fluorochinolony;
  6. pałeczka Shigella (czerwonka bakteryjna) – oporna na fluorochinolony;
  7. Neisseria gonorrhoeae (rzeżączka) – oporna na trzecią generację cefalosporyn [5].

Od 2000 roku najbardziej niepokojącym problemem stało się globalne rozprzestrzenianie się pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae produkujących karbapenemazy – CPE (KPC-2000r., OXA-48-2001r., NDM-2009r.), które w bardzo krótkim czasie osiągnęły zasięg globalny. Bakterie produkujące karbapenemazy są zazwyczaj oporne na wszystkie antybiotyki β-laktamowe, chociaż produkujące NDM-1 mogą zachować wrażliwość na aztreonam, a wobec KPC aktywne jest połączenie nowego leku jakim jest połączenie ceftazydymu z avibaktamem (Avycaz®).  Ponadto bakterie te często równocześnie posiadają inne mechanizmy oporności i wykazują wrażliwość jedynie na tigecyklinę, polimyksyny i aminoglikozydy. Wśród nich tygecyklina ma ograniczoną skuteczność, a jej stosowanie jest związane ze słabą odpowiedzią kliniczną w ciężkich zakażeniach. Tym samym ograniczone możliwości terapeutyczne i toksyczność niewielu aktywnych leków są w dużym stopniu odpowiedzialne za wysoką śmiertelność związaną z zakażeniami o tej etiologii [10, 11].

Kolistyna jest antybiotykiem ostatniej szansy w leczeniu zakażeń wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi, opornymi na karbapenemy. Plazmidowy gen oporności na kolistynę mcr-1 początkowo zidentyfikowano w 2015 roku w próbach zwierzęcych i od ludzi w Chinach, po czym na całym świecie wykrywano ten sam mechanizm. W większości przypadków szczepy oporne na kolistynę z genem mcr-1 wykazywały wrażliwość na szereg innych antybiotyków. Przedmiotem szczególnego zainteresowania jest rozprzestrzenianie plazmidowego mcr-1 do bakterii opornych na karbapenemy, co może być potencjalną przyczyną fenotypu oporności PDR i takie izolaty zostały już opisane w pięciu krajach [11, 12].

W obliczu rozprzestrzeniania się drobnoustrojów MDR, XDR i PDR konieczne jest wdrożenie globalnej strategii zapobiegania lekooporności drobnoustrojów obejmującej:

  1. Zmniejszenie zużycia leków przeciwdrobnoustrojowych.
  • Przeprowadzenie ogromnej, globalnej kampanii publicznej.
  • Poprawa programów kontroli zakażeń i warunków sanitarnych.
  • Ograniczenie zbędnego stosowania środków przeciwdrobnoustrojowych w rolnictwie i ich przedostawania się do środowiska.
  • Poprawa globalnego nadzoru lekooporności i zużycia leków przeciwbakteryjnych u ludzi i zwierząt.
  • Promowanie nowoczesnej, szybkiej diagnostyki ograniczającej stosowanie antybiotyków.
  • Promowanie rozwoju i wykorzystania szczepionek i alternatywnych metod leczenia.
  • Zwiększenie liczby i wynagrodzenia osób specjalizujących się w chorobach zakaźnych, farmakologii, farmacji, mikrobiologii.

2. Zwiększenie liczby efektywnych leków przeciwdrobnoustrojowych aktywnych wobec drobnoustrojów opornych.

  • Ustanowienie globalnego funduszu wspierającego innowacyjność w zakresie badań nad nowymi lekami we wczesnych fazach i niekomercyjnych.
  • Promowanie inwestycji w nowe leki i poprawę istniejących.

3. Budowanie globalnej koalicji na rzecz działań zapobiegających lekooporności [4].

W obszarze medycznym kluczowym w zapobieganiu narastania lekooporności jest tworzenie skutecznych programów ograniczających zużycie antybiotyków poprzez racjonalne ich stosowanie. Programy muszą obejmować zarówno leczenie szpitalne i ambulatoryjne. W warunkach szpitalnych w tworzeniu zasad racjonalnej antybiotykoterapii należy uwzględnić:

(1) diagnostykę mikrobiologiczną zakażenia przed podaniem antybiotyku, której wyniki muszą być interpretowane z uwzględnieniem objawów klinicznych zakażenia – z różnicowaniem pomiędzy kolonizacją, która nie wymaga leczenia, a zakażeniem;

(2) unikanie stosowania antybiotyków do leczenia gorączki – należy zbadać przyczynę gorączki przed rozpoczęciem leczenia;

(3) terapię empiryczną po wykonaniu badań mikrobiologicznych, dostosowaną do miejsca zakażenia, czynników ryzyka zakażenia szczepami opornymi na wiele leków (MDR), lokalnych danych epidemiologicznych;

(4) optymalne dawkowanie i czas, dostosowany do sytuacji klinicznej i stanu pacjenta;

(5) terapię skojarzoną tylko w sytuacjach, w których istnieją dowody naukowe sugerujące korzyści z takiego postępowania;

(6) unikanie w terapii, jeśli to możliwe, antybiotyków z większym prawdopodobieństwem promowania lekooporności lub zakażeń szpitalnych lub używanie ich tylko w ostateczności;

(7) ograniczanie źródła zakażenia poprzez drenaż, usuwanie chirurgiczne zakażonych tkanek, usuwanie wszystkich ciał obcych potencjalnie zakażonych (cewniki naczyniowe, moczowe, rurka intubacyjna itp.);

(8) terapię deeskalacyjną i celowaną na podstawie wyników mikrobiologicznych i stanu klinicznego pacjenta;

(9) zaprzestanie podawania antybiotyku w momencie, gdy wykluczono zakażenie;

(10) pracę zespołową w zakresie przestrzegania polityki antybiotykowej w szpitalu i wytycznych – utworzenie lokalnych zespołów, w skład których wchodzą: specjalista chorób zakaźnych, specjalista mikrobiolog kliniczny, szpitalny farmaceuta, lekarz kontroli zakażeń szpitalnych lub epidemiolog [13].

Lekooporność jest wyzwaniem dla przemysłu farmaceutycznego. Duże koncerny farmaceutyczne w ostatnich latach przekierowały swoje inwestycje na rozwój leków mających zastosowanie w chorobach przewlekłych i onkologii, co wymagało stworzenia programów zachęcających i nowych modeli ekonomicznych umożliwiających szybki rozwój bezpiecznych i skutecznych leków przeciwbakteryjnych [14]. W ciągu ostatnich sześciu lat następujące antybiotyki zostały dopuszczone do obrotu: ceftarolina (ostre bakteryjne zakażenie skóry i tkanki podskórnej – ABSSSI, pozaszpitalne zapalenie płuc – CAP), oritawancyna (ABSSSI, CAP), telawancyna (ABSSSI, CAP), dalbawancyna (ABSSSI), tedizolid (ABSSSI), fidaksomycyna (zapalenie jelita grubego o etiologii C. difficile – CAD), ceftazydym-avibactam (powikłane zakażenia dróg moczowych – CUTI, zakażenia wewnątrzbrzuszne – IAI) i ceftolozan-tazobaktam (IAI, CAUTI). Dalbawancyna, telawancyna i oritawancyna wykazały podobną skuteczność kliniczną do tańszych antybiotyków z tej samej grupy wankomycyny i daptomycyny, a tedizolid do linezolidu. Fidaksomycyna jest znacznie droższą alternatywą dla wankomycyny i metronidazolu. Ceftarolina, poza aktywnością wobec gronkowców złocistych opornych na metycylinę (MRSA) nie ma przewagi nad ceftriaksonem. Aktualnie prowadzone są badania kliniczne drugiej i trzeciej fazy nad: połączeniem inhibitorów beta-laktamaz, cefalosporynaz i karbapenemaz z nowymi lub starymi antybiotykami beta-laktamowymi, nowymi beta-laktamami aktywnymi wobec bakterii produkujących beta-laktamazy i karbapenemazy, nowymi aminoglikozydami, pleuromutulinami, tetracyklinami, makrolidami, fluorochinolonami, oksazolidynami, inhibitorami biosyntezy kwasów tłuszczowych i foliowego, peptydami antybakteryjnymi [15].

W Polsce obowiązujące przepisy (Ustawa z dnia 5 grudnia 2008 r. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi z późn. zm.) obligują kierowników podmiotów leczniczych oraz inne osoby udzielające świadczeń zdrowotnych do podejmowania działań zapobiegających szerzeniu się zakażeń i chorób zakaźnych, obejmujących między innymi wykonywanie badań laboratoryjnych oraz analizę lokalnej sytuacji epidemiologicznej w celu optymalizacji profilaktyki i terapii antybiotykowej. W przypadkach kierowników szpitali, dodatkowo ustawa nakłada na nich obowiązek ograniczania narastania lekooporności biologicznych czynników chorobotwórczych w wyniku niewłaściwego stosowania profilaktyki i terapii antybiotykowej [16]. Polski program realizujący międzysektorowy mechanizm zgodnie z Zaleceniami Komisji Europejskiej stanowi Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, który został powołany w 2004 roku przez Ministra Zdrowia. Zadaniem programu jest koordynacja wdrażania strategii zapobiegania lekooporności, wymiana informacji i współpraca z Komisją Europejską, Europejskim Centrum ds. Zapobiegania i Kontroli Chorób oraz z krajami członkowskimi. Celami Programu jest utworzenie koalicji na rzecz wielosektorowego programu zapobiegania AMR, koordynacja programów regionalnych i ogólnopolskich monitorujących lekooporność, zużycie leków przeciwbakteryjnych w medycynie i innych obszarach, analiza zużycia leków przeciwbakteryjnych w powiązaniu z lekoopornością w różnych środowiskach, opracowanie raportów i analiz udostępnianych w kraju i instytucjom europejskim, optymalizacja diagnostyki, terapii i profilaktyki zakażeń poprzez tworzenie i promowanie wytycznych (www.antybiotyki.edu.pl), edukacja i promowanie zasad racjonalnej antybiotykoterapii wśród profesjonalistów i społeczeństwa [17].

Katarzyna Pawlik

Szpital Bielański im. Ks. J. Popiełuszki SPZOZ w Warszawie

Artykuł opracowany w ramach realizacji programu polityki zdrowotnej pn.”Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2016-2020”

  1. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013.
    http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/
  2. President’s Council of Advisors on Science and Technology. Report to the President on combating antibiotic resistance.
    https://www.whitehouse.gov/sites/default/files/microsites/ostp/PCAST/pcast_amr_jan2015pdf Published September 2014.
  3. Gelband H, Miller-Petrie M, Pant S, et al. State of the World’s Antibiotics, 2015. Washington, DC: Center for Disease Dynamics, Economics, and Policy; 2015.
    http://cddep.org/publications/state_worlds_antibiotics_2015#sthash.l18BFUu2.dpbs.
  4. O’Neill, Tackling drug-resistant infections globally: final report and recommendations. Review on Antimicrobial Resistance, May 2016.
  5. World Health Organization: Antimicrobial resistance: global report on surveillance, 2014.
    http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf?ua=1
  6. Opal S. M., Pop-Vicas A: Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria in: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, Eighth Ed. 2015; vol. 1: 235-249.
  7. Magiorakos A. P., Srinivasan A., Carey R. B., at al.: Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268–281.
  8. Andersson D. I., Hughes D.: Evolution of antibiotic resistance at non-lethal drug concentrations. Drug Resistance Updates 2012; 15: 162–172.
  9. Wright G. D.: Q&A: Antibiotic resistance: where does it come from and what can we do about it? BMC Biology 2010; 8: 123-129.
  10. Tängdén T., Giske C. G.: Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med. 2015; DOI: 10.1111/joim.12342.
  11. Marston H. D., MD, Dixon D. M., Knisely J. M., et al.: Antimicrobial Resistance. 2016; 316(11):1193-1204.
  12. Mediavilla J. R., Patrawalla A., Chen L., et al.: Colistin- and Carbapenem-Resistant Escherichia coli Harboring mcr-1 and blaNDM-5, Causing a Complicated Urinary Tract Infection in a Patient from the United States. 2016; 7(4); 1191-1216.
  13. Levy Hara G., Kanj S. S., Pagani L., et al.: Ten key points for the appropriate use of antibiotics in hospitalised patients: a consensus from the Antimicrobial Stewardship and Resistance Working Groups of the International Society of Chemotherapy. Int J Antimicrob Agents. 2016; 48(3): 239-46.
  14. Renwick M. J., Brogan D. M., Mossialos E.: A systematic review and critical assessment of incentive strategies for discovery and development of novel antibiotics. The Journal of Antibiotics 2016; 69, 73–88.
  15. Fernandes P., Martens E.: Antibiotics in Late Clinical Development, Biochemical Pharmacology 2016; doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2016.09.025.
  16. Ustawa z dnia 5 grudnia 2008 r. o zapobieganiu oraz zwalczaniu zakażeń i chorób zakaźnych u ludzi. Dz.U. 2013 poz. 947.
    http://isap.sejm.gov.pl/DetailsServlet?id=WDU20130000947.
  17. Minister Zdrowia: Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Okres realizacji 2011-2015. Warszawa 2011.
    http://www2.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/npoa_modul_18082011.pdf.pdf

 

Podobne wpisy