Mikrobiota jelitowa i probiotyki – przewodnik dla farmaceuty.

Mikrobiota czyli narząd bakteryjny
Jelita człowieka zamieszkują bakterie zarówno korzystne dla zdrowia jak i potencjalnie chorobotwórcze, określane wspólnie mianem mikrobioty. Według aktualnych szacunków liczba komórek mikroorganizmów zamieszkujących przewód pokarmowy człowieka jest porównywalna z liczbą komórek budujących nasz organizm. Komórki bakterii jelitowych oraz komórki naszego ciała rozwijały się wspólnie przez miliony lat, stąd bakterie są odpowiedzialne są za szereg zarówno fizjologicznych jak i patologicznych stanów w organizmie człowieka (rycina 1).

Mikrobiota jelitowa pełni w organizmie człowieka funkcje metaboliczną, troficzną oraz immunologiczną, które uzupełniają się wzajemnie. Metaboliczna aktywność bakterii jelitowych dotyczy przede wszystkim ich zdolności do fermentacji niestrawionych resztek pokarmowych, której produkty wykazują właściwości troficzne. Syntetyzowane głównie z włókna pokarmowego (błonnika) krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (ang. short chain fatty acids, SCFA) stanowią źródło energii dla komórek nabłonka jelitowego (kolonocytów), przez co utrzymują jego ciągłość i wpływają korzystnie na parametry morfologiczne. Udowodniono, że ilość produkowanego maślanu koreluje dodatnio z liczbą komórek wyściełających kosmki jelitowe i krypty. Wiadomo też, że kwas propionowy stymuluje rozwój hepatocytów, zaś produkowany w największej ilości octan wpływa na tkanki obwodowe. Co ważne, te bakteryjne metabolity pobudzają wchłanianie wapnia, magnezu i żelaza z jelita grubego. Warto wspomnieć, że bakterie jelitowe produkują również enzym fitazę, która rozkłada obecny w zbożach i nasionach roślin strączkowych kwas fitynowy, utrudniający przyswajanie wapnia, magnezu i cynku przez tworzenie z nimi trwałych połączeń. Niektóre rodzaje bakterii jelitowych produkują witaminy, przy czym dominuje synteza witamin K oraz z grupy B, a także wolne aminokwasy, np. tryptofan wykorzystywany w szlaku biosyntezy serotoniny. Produkcja hydrolaz przez niektóre gatunki wpływa korzystnie na parametry gospodarki lipidowej, a synteza mucyn chroniących endothelium przed inwazją patogenów, zapobiega ich translokacji do układu krwionośnego i konsekwentnie ogranicza rozwój lokalnego i finalnie systemowego stanu zapalnego.
Mikroorganizmy wchodzące w skład mikrobioty jelitowej nie działają jednak w izolacji. Są one częścią większej struktury, tzw. bariery jelitowej. Oprócz drobnoustrojów w skład bariery jelitowej wchodzą również komórki nabłonka jelitowego oraz układy krwionośny, nerwowy, chłonny i immunologiczny znajdujące się w ścianie jelit poniżej warstwy nabłonkowej. Równowaga strukturalna mikrobioty jelitowej, tzw. eubioza, jest gwarantem szeroko rozumianego dobrostanu organizmu przejawiającego się jako właściwa przepuszczalność ściany jelita wobec antygenów znajdujących się w jego świetle. Proces ten regulują kompleksy białek łączących komórki nabłonkowe pozwalając na transport substancji o określonych wymiarach i ładunku cząsteczki.
Szereg czynników, w tym wszechobecny stres (przede wszystkim psychiczny, ale też fizyczny, np. w trakcie intensywnej aktywności fizycznej), niewłaściwe nawyki żywieniowe, farmakoterapia (ze szczególnym uwzględnieniem podaży antybiotyków, steroidów, inhibitorów pompy protonowej) oraz wszelkie stany zapalne i zabiegi w obrębie przewodu pokarmowego naruszają tę homeostazę prowadząc do rozwoju dysbiozy.
Zaburzone stosunki bakteryjne w jelicie sprawiają, że przez barierę jelitową przedostają się antygeny (bakterie, niestawione składniki pokarmowe) wywołujące aktywację układu immunologicznego związanego z błoną śluzową jelit. Przestają wówczas dominować procesy korzystne dla zdrowia, a początkowo subkliniczny stan zapalny zaburza pracę nie tylko przewodu pokarmowego (np. biegunki, zaparcia), ale i oddalonych topograficznie od jelita tkanek i narządów.
Szlaki komunikacyjne z jelitem
Bariera jelitowa połączona jest w sposób fizyczny i czynnościowy ze strukturami centralnego układu nerwowego (CUN). Ten szlak dwukierunkowej komunikacji – tzw. oś mózg-jelita-mikrobiota gwarantuje, że zmiany kompozycji ekosystemu jelitowego znajdują odzwierciedlenie w strukturze i konsekwentnie funkcjach układu nerwowego. Namacalnym dowodem na powiązanie jelit z mózgowiem są współistniejące do zaburzeń emocjonalnych zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego lub objawy wegetatywne w postaci nudności czy biegunki towarzyszące stanom napięcia psychicznego. Komórki efektorowe i mediatory układu immunologicznego jelit, aktywowane przez napływ antygenów z rozszczelnionej w przebiegu dysbiozy bariery jelitowej przedostają się wraz z krążeniem do mózgowia, gdzie mogą promować rozwój zaburzeń emocji czy ograniczeń poznawczych. Co więcej, dysbioza może być jedną z przyczyn i/lub konsekwencji zaburzeń neurodegeneracyjnych (choroba Parkinsona, choroba Alzhaimera, stwardnienie rozsiane) i neurorozwojowych (zaburzenia ze spektrum autyzmu).
Wiadomo też o istnieniu osi jelito-wątroba, albowiem krew z całego układu pokarmowego, zanim trafi do krążenia ogólnoustrojowego, wędruje w pierwszej kolejności poprzez żyłę wrotną do wątroby. Zatem również na tym poziomie dysbioza ma swoje niekorzystne następstwa. Udowodniono, że zakłócenia tego szlaku odgrywają rolę zwłaszcza w patogenezie niealkoholowej choroby stłuszczeniowej (ang. non alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Wiadomo również, że u chorych z NAFLD rośnie ryzyko wczesnego rozwoju polipów dysplastycznych w jelicie grubym. Wzrost częstości występowania NAFLD wynika z całego spektrum wszechobecnych w populacji zaburzeń metabolicznych, w których patogenezie uczestniczy mikrobiota jelitowa.
Badania na modelach eksperymentalnych z wykorzystaniem zwierząt pozbawionych mikroorganizmów jelitowych, tzw. germ-free udowodniły, że dysbioza sprzyja wzmożonej syntezie triacylogliceroli (triglicerydów, TAG) i zwiększonej akumulacji kwasów tłuszczowych w komórkach wątroby. Leczenie przeciwdrobnoustrojowe (norfloksacyna, ampicylina) zastosowane u otyłych zwierząt (tzw. myszy ob/ob) przywróciło równowagę gospodarki lipidowo – węglowodanowej; poprawie uległa tolerancja glukozy, w wątrobie zmniejszyło się stężenie TAG i wzrosło glikogenu, natomiast we krwi odnotowano spadek stężenia endotoksyny bakteryjnej oraz wzrost adiponektyny, poprawiającej insulinowrażliwość, zwiększającej oksydację kwasów tłuszczowych w wątrobie oraz chroniącej komórki wątrobowe przed akumulacją TAG. Co ważne, dieta bogata w tłuszcze wywołuje zaburzenia metabolizmu choliny w jelicie, przekształcając ją w toksyczne dla hepatocytów metyloaminy. W konsekwencji zmniejsza się biodostępność choliny, która jest niezbędna do produkcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoproteins, VLDL).
Probiotyki
Oprócz modyfikacji nawyków żywieniowych do aktualnych kanonów dietetycznych należy stosowanie żywności prebiotycznej (bogatej w rozpuszczalne włókna roślinne) stanowiącej źródło energii dla mikroorganizmów jelitowych oraz suplementacja preparatów probiotycznych.
Probiotyki to żywe drobnoustroje, które podane w odpowiedniej ilości wywierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza. Choć nadal aktualna, definicja ta powinna zostać poszerzona o twierdzenie, że fragmenty DNA bakteryjnego pochodzącego z martwych komórek mikroorganizmów również wykazują działanie immunomodulacyjne. Celem probiotykoterapii jest odtworzenie stanu równowagi mikroekologicznej. Komórki bakteryjne obecne w probiotyku, namnażają się w jelicie w trakcie jego podawania, co równolegle zmniejsza liczbę niekorzystnych mikroorganizmów. W ten sposób własna, unikatowa dla każdego człowieka mikrobiota jelitowa ulega regeneracji.
Wbrew powszechnej opinii, fermentowana żywność (jogurty, kefiry, kiszonki warzywne) nie należą do grupy probiotyków. Probiotyczny szczep bakteryjny musi być przebadany w badaniach eksperymentalnych, w przebiegu których oceniane są jego żywotność i aktywność w przewodzie pokarmowym. Istotne są ponadto zdolności adherentne szczepu do śluzówki jelita lub alternatywnie jego przeżywalność w środowisku przewodu pokarmowego. Szczep probiotyczny nie może być patogenny i toksyczny oraz musi posiadać status domniemanego bezpieczeństwa (Qualified Presumption of Safety – QPS). Co jednak najważniejsze każdy szczep probiotyczny musi mieć udokumentowany klinicznie wpływ na zdrowie. Kupując probiotyk należy pamiętać, że każdy szczep probiotyczny opisany jest nazwą rodzajową (np. Lactobacillus), nazwą gatunkową (np. plantarum) oraz oznaczeniem literowo-cyfrowym (299v). Udokumentowane działanie probiotyczne odnosi się bowiem zawsze tylko i wyłącznie do jednego testowanego szczepu (Lactobacillus plantarum 299v), a nie gatunku (Lactobacillus plantarum) czy rodzaju bakterii (Lactobacillus).
Szeroki wybór preparatów probiotycznych na polskim rynku sprawia, że przeciętny konsument staje przed trudnym wyborem. Wybierając produkt należy pamiętać, że część właściwości probiotycznych szczepów bakteryjnych jest cechą wspólną, podczas gdy inne charakterystyczne są dla określonych szczepów probiotycznych (tabela 1) Przykładowo regulacja rytmu wypróżnień, poprawa szybkości odnowy nabłonka jelitowego, hamowanie namnażania bakterii patogennych i satelitarnie chorobotwórczych w mechanizmie inhibicji kompetycyjnej jest cechą wielu szczepów probiotycznych. Z kolei inne, ukierunkowane przykładowo na produkcję związków biologicznie czynnych, regulację działania osi mózgowo-jelitowej, jelitowo-wątrobowej są wybitnie szczepozależne. Wybór optymalnego preparatu probiotycznego powinien być zatem poprzedzony analizą celu, w jakim jest on podawany i jakie korzyści mają zostać osiągnięte.
Tabela. Funkcje probiotyków.
Funkcja immuno-modulacyjna | Funkcja metaboliczna | Funkcja przeciw-nowotworowa | Funkcja psychobiotyczna |
|
|
|
|
Jednoszczepowe probiotyki polecane są dla pacjentów doświadczających objawów określonego zjawiska klinicznego. Stosowanie takich preparatów zalecane jest w przebiegu zaparć i biegunek, również wynikających z zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego – dyspepsji czy zespołu jelita nadwrażliwego. W przypadku antybiotykoterapii, podawany równolegle do leczenia szczep probiotyczny będąc silnym konkurentem w stosunku do bakterii patogennych pozwala optymalnie zrealizować właściwości „osłonowe” takiej interwencji. Często wdrożenie do receptariusza szpitalnego, zwłaszcza w oddziałach leczących chorych w okresie okołooperacyjnym czy z poważnie obniżoną odpornością, odpowiedniej probiotykoterapii pomaga istotnie obniżyć częstość występowania zakażeń Clostridium difficile. Zmniejszeniu ulegają również liczba powikłań i wysokość kosztów leczenia wywołanych przez infekcję. W wymienionych sytuacjach, oczekiwane efekty są jak najbardziej przewidywalne, a przez to kontrolowane.
Preparaty wieloszczepowe wykazują natomiast aktywność na różnych poziomach biologicznych w organizmie pacjenta. Szerokie spektrum oddziaływania sprawia, że tego rodzaju probiotyki stosowane są w przebiegu terapii o wieloczynnikowym podłożu. Potencjalnie mogą być wykorzystane wspomagająco w stanach wynikających z nieszczelności bariery jelitowej, zwłaszcza zespołu metabolicznego, otyłości, alergii, zaburzeń nastroju. Podobnie jak w przypadku jednoszczepowych suplementów, szczepy muszą być w pełni scharakteryzowane na poziomie molekularnym, nie powinny wykazywać wzajemnych interakcji, a ich efekty działania powinny być możliwie jak najlepiej przebadane w warunkach in vivo i in vitro.
Na rynku farmaceutycznym dostępne są też tzw. psychobiotyki stosowane wspomagająco w terapii zaburzeń nastroju i ograniczeń emocjonalnych. Przeprowadzono liczne prace eksperymentalne i kolejno badania kliniczne, których wyniki udowodniły, że wybrane szczepy probiotyczne mogą – często w mechanizmie obniżania intensywności doświadczanego stresu – poprawiać nastrój i jakość snu, obniżać intensywności zachowań agresywnych, redukować nasilenie objawów lękowych i depresyjnych, w tym stopień ich somatyzacji oraz ruminacji – definiowanej jako nieustanne wątpliwości co do faktu oraz jakości wykonanych czynności. Co więcej dowiedziono, że psychobiotykoterapia wyselekcjonowanymi szczepami może wywoływać korzystne zmiany w aktywności obszarów mózgowia odpowiedzialnych za emocje oraz funkcje afektywne.
Zaburzenia równowagi mikroekologicznej w obrębie jelit stwierdza się również w przebiegu schorzeń wątroby, w tym marskości czy podczas zabiegów transplantacji tego narządu. Uszkodzona bariera jelitowa sprawia, że endotoksyny bakteryjne obecne w krwiobiegu osłabiają aktywność immunologiczną leukocytów, co przekłada się na wysoką infekcyjność i kolejno śmiertelność w tych grupach pacjentów. Probiotykoterapia stosowana równolegle do leczenia poprawia parametry odpowiedzi immunologicznej, ograniczając tym samym częstość występowania infekcji. Pośrednio, przywrócenie homeostazy mikrobiologicznej w jelicie może wpływać korzystnie na funkcje uszkodzonej wątroby, wyrażane między innymi jako zmniejszenie stężenia bilirubiny czy aminotransferaz.
dr n. med. Karolina Skonieczna-Żydecka
Zakład Biochemii i Żywienia Człowieka
- Barboza JL, Okun MS, Moshiree B. The treatment of gastroparesis, constipation and small intestinal bacterial overgrowth syndrome in patients with Parkinson’s disease. Expert Opin Pharmacother 2015; 16(16):2449-2456.
- Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al.: Intestinal permeability–a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterology 2014; 14: 189.
- Cryan JF, Dinan TG. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 2012; 13(10): 701-712.
- Cryan JF, O’Mahony SM. The microbiome-gut-brain axis: from bowel to behavior. Neurogastroenterol Motil 2011; 23(3): 187-192.
- Davie JR. Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate. J Nutr 2003; 133: 2485S–2493S.
- Eisenstein M. Microbiome: bacterial broadband. Nature 2016; 533:S104–S106.
- Lee JY, Kim N, Nam RH, et al.: Probiotics reduce repeated water avoidance stress-induced colonic microinflammation in Wistar rats in a sex-specific manner. PLoS One 2017; 12(12): e0188992.
- Marlicz W, Łoniewski I, Grimes DS, et al.: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton pump inhibitors, and gastrointestinal injury: contrasting interactions in the stomach and small intestine. Mayo Clin Proc 2014; 89: 1699-1709.
- Marlicz W, Ostrowska L, Łoniewski I. Flora bakteryjna jelit i jej potencjalny związek z otyłością Endokrynol Otył Zab Przem Mat 2013; 9(1): 20-28.
- Moeller AH, Caro-Quintero A, Mjungu D, et al.: Cospeciation of gut microbiota with hominids. Science. 2016;353(6297):380–382.
- Pineiro M, Stanton C. Probiotic bacteria: legislative framework—requirements to evidence basis. J Nutr 2007;137: 850S–853S.
- Salvo-Romero E, Alonso-Cotoner C, Pardo-Camacho C, et al.: The intestinal barrier function and its involvement in digestive disease. Rev Esp Enferm Dig 2015; 107: 686-696.
- Skonieczna-Żydecka K, Łoniewski I, Maciejewska D, et al. Intestinal microbiota and nutrients as determinants of nervous system function. Pt 1. Gastrointestinal microbiota. Akt Neurol. 2017; 17: 181-188.
- Skonieczna-Żydecka K, Łoniewski I, Marlicz W, et al. Gut microbiota and its potential contribution to human emotional disorders. Dośw Mikrobiol 2017; 69: 163-176.
- Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, et al. A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood. Brain Behav Immun 2015; 48: 258-264.
- Toscano M, De Grandi R, Pastorelli L, et al. A consumer’s guide for probiotics: 10 golden rules for a correct us Dig Liver Dis. 2017 Nov;49(11):1177-1184.e.
- Lynch SV, Pedersen O. The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. N Engl J Med 2016; 375: 2369-2379.