Medycyna spersonalizowana

Aby jednak można było w ogóle myśleć o takich działaniach na polu opieki zdrowotnej, by mieć dostęp do informacji zapisanej w genach, trzeba było wielu lat badań i mnóstwa wieloetapowych analiz. Ogłoszenie światu pracy na temat struktury materiału genetycznego (kwas dezoksyrybonukleinowy – DNA) przez Watsona i Cricka w roku 1953 zapoczątkowało „szał” na punkcie DNA, jednak wówczas zdolność jego badania była jeszcze mocno ograniczona. Kolejnym znaczącym krokiem do rozwoju nowych metod terapii i diagnostyki w naukach medycznych było opublikowanie w 1977 roku wyników badań amerykańskiego naukowca Freda Sangera. Tenże badacz przedstawił sposób sekwencjonowania dideoksy, nazwany później imieniem jego odkrywcy – metodą Sangera. Wówczas też, po raz pierwszy pojawiło się tzw. „światełko w tunelu”… jednak było on jeszcze bardzo malutkie i bardzo, bardzo daleko, ponieważ zaistniała możliwość szczegółowej analizy pojedynczego genu, poprzez jego zsekwencjonowanie. Największy przełom dokonał się po rozszyfrowaniu ludzkiego genomu. W 2003 roku, po przeszło 10 latach pracy, ukończono Projekt HGP (ang. Human Genom Project – Badania Ludzkiego Genomu) mający na celu poznanie sekwencji 3 miliardów par komplementarnych składających się na ludzkie DNA. Program prowadzony był przez Departament Energii USA, jak również Narodowy Instytut Zdrowia. Do projektu w trakcie jego trwania dołączyły także inne państwa. Najważniejszym jego celem była identyfikacja swoistych genów powodujących powszechne choroby. Ten program naukowy doprowadził do tego, iż w czasie 10 lat, w genetyce nastąpiła największa jak dotąd rewolucja technologiczna. Analizy pojedynczych genów zastąpiła technika umożliwiająca dostęp do informacji zapisanych w genach człowieka. Jednocześnie ilość dostępnych danych zwiększyła się kilkadziesiąt tysięcy razy. Udokumentowano fakt, że najistotniejsza z punktu medycyny jest część kodująca genomu człowieka stanowiąca tylko 1,5% całej sekwencji genomu, a równocześnie zawierająca aż 85% danych niezbędnych dla współczesnej medycyny. Stąd też tak znacząca waga informacji pozyskanych podczas trwania Projektu Badania Ludzkiego Genomu. Okazało się bowiem, że głównym źródłem zmienności wewnątrzgatunkowej są różnice w obrębie genomu, przeważnie związane z polimorfizmem pojedynczych nukleotydów lub też różną liczbą kopii genów. Ukończenie sekwencjonowania ludzkiego DNA rozpoczęło zatem m.in. erę poszukiwania zależności pomiędzy indywidualnymi różnicami w genomie, a odpowiedzią na wybrane leki. To właśnie te dane mogą diametralnie zrewolucjonizować model opieki zdrowotnej, pośrednio mając wpływ na szybki rozwój biologii molekularnej i pojawianie się nowych, innowacyjnych możliwości technologicznych i metod umożliwiających zrozumienie podłoża biologicznego chorób. Istotą tychże nowości jest rozkwit diagnostyki, wpływający na możliwość oceny indywidualnych cech pacjenta postrzeganych przez pryzmat molekularny. Dzieje się to nie tylko i wyłącznie w warunkach eksperymentalnych, ale również w codziennej praktyce klinicznej. Tak też tworzy się ukierunkowanie na określone mechanizmy, maksymalnie dostosowane do potrzeb pacjentów. Personalizacja medycyny, czyli odpowiednia diagnostyka i terapia we właściwym czasie jest jej przyszłością. Przynosi efekty, dlatego też wiąże się z nią wielkie nadzieje, gdyż rozstrzygnięcia terapeutyczne, oparte na oddzielnych, indywidualnych cechach biologicznych pacjenta oraz unikatowych dla każdego chorego danych klinicznych, genetycznych, genomicznych i środowiskowych, mogą znacząco zwiększyć skuteczność zastosowanej u niego terapii molekularnie ukierunkowanej. Gwoli wyjaśnienia należy wspomnieć i zaznaczyć, że pojęcie medycyny spersonalizowanej jest często mylone z medycyną genetyczną. Genetyka jednak, to nauka skupiona głównie na badaniu dziedziczności. Trzon stanowi badanie pojedynczych genów, jak również ich rola w wystąpieniu choroby np. niedokrwistości sierpowatej, zwłóknienia torbielowatego czy dystrofii mięśniowej. Zaś medycyna spersonalizowana zajmuje się dalece złożonymi chorobami, takimi jak nowotwory, cukrzyca, otyłość, choroby serca czy choroby neurodegeneracyjne i zaburzenia neuropsychiatryczne. Tło do wystąpienia tych schorzeń stanowią zaburzenia wielogenowe, niejednokrotnie błędy DNA pomiędzy genami, a nie w obrębie genu, stąd też głównie analiza całego genomu może pomoc w ich zrozumieniu i mieć wpływ na prawidłowo zastosowane leczenie.

Powszechnie występującym zjawiskiem w medycynie jest odmienna odpowiedź na leczenie u pacjentów cierpiących na tę samą chorobę. U jednych terapia przynosi pozytywne skutki, u innych to samo leczenie nie wywołuje żadnych efektów, a u pozostałych może prowadzić do negatywnych objawów. Wynika z tego, iż zarówno charakter choroby – jej początek, przebieg i odpowiedź na zastosowane leczenie – jest tak samo niepowtarzalny jak osoba. Wnioskując, tok występowania dolegliwości bez względu na podobne czynniki chorobowe może być zróżnicowany pojedynczo u każdego z pacjentów, gdyż odpowiedź na nie jest zindywidualizowana. Medycyna spersonalizowana indywidualizuje więc leczenie poprzez dopasowanie go do profilu choroby występującej u danego, jednego pacjenta. Jej celem jest opracowanie indywidualnej strategii terapeutycznej, podanie leku tej jednej osobie w ściśle określonym, odpowiednim momencie. Z tego względu, że od genomu zależy prawdopodobieństwo rozwoju choroby lub jej brak, spersonalizowana medycyna związana jest również z mechanizmami zachowania zdrowia, zapobiegania chorobom i prewencji chorób. A w odróżnieniu od tradycyjnego leczenia metodą „prób i błędów”, tytułową kurację można sklasyfikować jako terapię odpowiednim lekiem odpowiedniej osoby. Odchodzi więc w opisywanym przypadku do lamusa pojęcie standardów terapeutycznych scalających całe populacje czy grupy chorych. Fachowcy nazywają takie działania mianem stratyfikacji terapii. Odmiennie od dotychczasowej „one size fits all” (z ang. jeden rozmiar dla wszystkich). Chodzi o to, by decyzje co do leczenia rozpoczynać od identyfikacji pacjentów, u których istnieje maksymalne prawdopodobieństwo uzyskania rezultatów z leczenia lub tych, którzy najpewniej na dany lek zareagują. Medycyna spersonalizowana jest również stosowana do oceny metabolizmu leków (dobór optymalnej dawki dla pacjenta), przewidywania ich skuteczności, a także lekooporności. Medycyna personalizowana ponadto bardzo zbliża i wiąże jeszcze mocniej ze sobą diagnostykę i terapię, dlatego też proponuje się wprowadzenie nowego terminu „teranostyka” (teradiagnostyka) od połączenia tych dwóch słów (Theranostics = Therapeutics + Diagnostics).

Tytułowa medycyna wykorzystuje nowoczesne metody i narzędzia diagnostyczne (np. mikromacierze DNA, Chipy DNA, Real Time PCR,), by stworzyć molekularny profil pacjenta. Pozwala on na kreowanie oddzielnych map genetycznych, a to natomiast daje perspektywę przeprowadzenia analizy sposobu ułożenia genów w sekwencji. Takie rozwiązania związane z możliwością prześledzenia ułożenia genów ze sobą w sekwencji, jak również coraz to szerszy dostęp do informacji na temat ekspresji genów umożliwia lekarzom dobranie odpowiedniego leczenia i dopasowanie go do systemu funkcjonowania całości organizmu indywidualnego pacjenta. Takie postepowanie minimalizuje jednocześnie ryzyko wystąpienia skutków ubocznych. Diagnostyka na poziomie molekularnym, jak również testy genetyczne mogą również ułatwiać prowadzenie oceny sposobu metabolizowania leku przez pacjenta i zastosowania optymalnej dawki. Polimorfizm genów związany z farmakokinetyką medykamentów (enzymów metabolizujących i transporterów leków) i farmakodynamiką (receptorami i kanałami jonowymi) determinuje stężenie leku i jest głównym czynnikiem wpływającym na terapeutyczną lub też niepożądaną odpowiedź na zadane leczenie. Ważny w przypadku medycyny spersonalizowanej jest także aspekt etnofarmakologiczny, bo wiadomym jest np., że osoby rasy czarnej z niewydolnością serca gorzej znoszą terapię beta-adrenolitykami i inhibitorami konwertazy angiotensyny niżeli przedstawiciel rasy białej. Również Afroamerykanie wykazują mniejszy spadek ciśnienia tętniczego w przebiegu leczenia nadciśnienia tętniczego lekami blokującymi układ renina-angiotensyna. Odmienna jest więc odpowiedź farmakologiczna na leki ze względu na szerokość geograficzną, co wiąże się międzyosobniczymi różnicami w działaniu leków w danej populacji, pomiędzy populacjami danej rasy lub też samymi rasami.

Medycyna spersonalizowana, wraz z farmakogenetyką tworzą wyjątkowe i przełomowe podejście we współczesnej opiece medycznej. Badania dowodzą, że właśnie dzięki indywidualnemu podejściu do pacjenta, aż w 50% przypadków lekarz zmienia decyzję o stosowanej terapii. Argumentów więc, przemawiających za powszechnym dostępem do tego typu leczenia jest wiele. To przede wszystkim możliwość wcześniejszego wykrycia choroby (testy wykazujące predyspozycje do zachorowania na konkretną chorobę). Mapowanie genetyczne może więc ujawnić predyspozycje do zapadania na niektóre choroby przed tym, jak u pacjenta pojawią się jakiekolwiek symptomy. Pozwoli to lekarzowi wspólnie z pacjentem ułożyć plan obserwacji i ewentualnej profilaktyki Optymalizacja terapii (lek dobiera się odpowiednio do profilu chorego) – zamiast częstokroć trwającego bardzo długo podawania medykamentów, które nie działają lub też wywołują skutki uboczne. Za tego typu leczeniem przemawia również zwiększenie bezpieczeństwa stosowanych leków związane z mniejszą ilością niepożądanych reakcji na leki. Badania naukowe dowiodły, że pojawienie się niepożądanych reakcji związane jest z konkretnym profilem genetycznym chorego. A innowacyjne testy diagnostyczne, jak i zastosowanie algorytmów komputerowych (in silico) dadzą odpowiedź na pytanie, jakie leki należy stosować, a jakich unikać. Kolejnym z aspektów przemawiających za medycyną spersonalizowaną jest szeroko pojęta oszczędność ekonomiczna postrzegana na wielu płaszczyznach. Mianowicie wykrycie swoistych wad molekularnych, będących celem dla działającego leku w spersonalizowanej terapii oznacza bardziej określone i świadome użycie interwencji farmakologicznej, co bezpośrednio przekłada się na obniżenie kosztów leczenia. Ponadto zmniejszą się wielkie nakłady na próby kliniczne leków, gdyż bardzo dużo farmaceutyków pomimo znakomitych początkowych rezultatów nigdy nie zostaje dopuszczonych do obrotu, gdyż nie można wykazać ich działania w odpowiednio dużej grupie osób. Testy molekularne zaś wpłyną na wybór do badań osób, które powinny odpowiednio zareagować na dany lek. W wyniku rewolucji personalizacyjnej na rynku, co rusz, pojawiają się leki, których rejestracyjne zapisy wymagają oznaczenia biomarkera specyficznego dla subpopulacji pacjentów cierpiących na daną chorobę. Jako przykład biomarkera, który winien mieć wpływ na decyzje co do zastosowanego leczenia można podać m.in. białko HER2 (diagnostyka obejmująca ocenę jego ekspresji czy liczby kopii genu kodującego to białko służy lekarzom w podejmowaniu decyzji co do pacjentek chorych na raka piersi); gen BRAF (mutacje w jego obrębie stwierdzane są u blisko50% cierpiących na czerniaka skóry); Pomiar wiremii oraz genotyp wirusa (decydują o sposobie leczenia u chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu C); stan genu KRAS (występowanie mutacji tego genu stwierdza się u ok. 45% chorych na raka jelita grubego, a polimorfizm determinuje występowanie kodującego białka, będącego jednym z najczęściej aktywowanych onkoprotein i może decydować o powodzeniu terapii celowanej w leczeniu raka); mutacje EGFR (mutacje w obrębie genu kodującego receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu zgrywają się z odpowiedzią na leczenie pacjentów z niedrobno komórkowym rakiem płuca za pomocą inhibitorów kinazy tyrozynowej, a skryning w kierunku tej mutacji może być pomocny lekarzom w identyfikacji pacjentów, którzy najbardziej skorzystają z leczenia właśnie tymi lekami.

Dodatkowo postrzegając leczenie przez pryzmat medycyny spersonalizowanej można zaryzykować stwierdzeniem, że stosując jej zasady zmniejszą się ogólne, całościowo traktowane koszty opieki zdrowotnej, będzie mniej zbędnych, czy też nieprawidłowych interwencji, zmniejszy się liczba niepożądanych działań – zdecydowanie więcej medycyny prewencyjnej wiąże się ze zmniejszeniem wydatków na opiekę zdrowotną.

Z drugiej jednak strony, pomimo wielu elementów przemawiających za powszechnym wprowadzeniem personalizacji medycyny, jest również co niemiara przeszkód. Wprowadzenie na szeroką skalę nowych metod zapobiegania, diagnostyki i leczenia chorób z zastosowaniem innowacyjnych, nowatorskich osiągnięć w zakresie medycyny oparte musi być na przeobrażeniu się paradygmatu w medycynie, wprowadzeniu nowego podejścia do edukacji personelu medycznego. Wdrażanie to musi wiązać się, jak każde takie zmiany z koniecznością wprowadzenia nowych regulacji prawnych, budowania interdyscyplinarnych zespołów, tworzenia nowej infrastruktury badawczej i prowadzenia kosztownych badań. Także pozyskanie pacjentów do badań nad nowymi medykamentami może sprawiać trudności, gdyż będzie wymagało od nich zaprezentowania jak największej liczby danych na temat np. czynników środowiskowych, stylu życia, nawyków, predyspozycji genetycznych na rozwój choroby etc. Ponadto wprowadzenie zasad medycyny spersonalizowanej może być także twardym orzechem do zgryzienia dla budżetów państw, będzie ono wymagało opracowania zasad finansowania nowych metod diagnostyki i terapii ze względu na wysokie koszty. Samo upowszechnienie koncepcji personalizacji medycyny będzie niejednokrotnie również stanowiło duże wyzwanie dla laboratoriów (zwiększająca się ilość oznaczeń diagnostycznych), czyli miejsc będących kluczową częścią prawidłowego funkcjonowania całego procesu leczenia pacjenta. Od jakości tych oznaczeń – trafnej diagnostyki uzależnione będzie bezpieczeństwo chorego jak również wpłynie ono na efektywność zastosowanego leczenia.

Podsumowując, niezaprzeczalnie dzięki lawinowo dokonującemu się rozwojowi w niedługim czasie czeka nas zdecydowana rewolucja w medycynie. W niektórych państwach dojdzie do niej szybciej, w innych będzie to wymagało dłuższego czasu. Niemniej jednak algorytmy i ukierunkowane molekularnie terapie stopniowo zaczną zastępować niektóre z metod leczenia – szczególnie te mniej skuteczne dotychczas. Coraz szerszej już stosuje się je w leczeniu onkologicznym. Wykorzystywane są one także w terapii wybranych chorób rzadkich, niektórych chorób kardiologicznych i wirusowych. Powszechne stanie się ponadto identyfikowanie pacjentów, i podział na tych, którzy są bardziej podatni na działania niepożądane danego leku, i takich, którzy są bardziej predysponowani do uzyskania wymiernych korzyści terapeutycznych po jego użyciu. W konsekwencji może doprowadzić to również do reklasyfikacji chorób i postrzegania ich w oparciu o najnowsze osiągnięcia naukowe, a diagnostyka związana z wykluczeniem obecności zmian chorobowych w komórkach i narządach odegra w tym systemie fundamentalną rolę.

mgr Michał Stawarczyk

Piśmiennictwo

Marklowska-Dzierżak M. Terapia szyta na miarę. Gazeta Lekarska, 2007,11: 6-13
Pasowicz M. Medycyna nowej generacji. W: Zdrowie i medycyna – wyzwania przyszłości. (red.) Mieczysław Pasowicz. Kraków: Oficyna Wydawnicza AFM, 2013: 85-95
Carneiro B.A., Costa R., Taxter T., Chandra S., Chae Y.K., Cristofanilli M., Giles F.J. Is Personalized Medicine Here? com | ONCOLOGY, 2016: 293-303
Chmara E. Medycyna spersonalizowana. Farmacja Współczesna, 2011, 4: 133-135
Gaciong Z. Medycyna personalizowana – nowa era diagnostyki i farmakoterapii. Biotechnologia, 2009, 5: 11-17
Boels A.M. ,Hart H.E., Rutten G.E., Vos R.C. Personalised treatment targets in type 2 diabetes patients: The Dutch approach. Primary Care Diabetes 2017, 11: 71-77
Anaya J-M., Duarte-Rey C., Sarmiento-Monroy J.C., Bardey D., Castiblanco J., Rojas-Villarraga A. Personalized medicine. Closing the gap between knowledge and clinical practice. Autoimmunity Reviews, 2016, 15: 833-842
Montserrat E., Bauman E., Delgado J. Present and future of personalized medicine in CLL. Best Practice & Research Clinical Haematology 29 (2016) 100e110
Mertan F., Turkbey B. Personalized medicine: Prediction of disease vulnerability in mooddisorders. Pharmacological Research, 2016: 163-165
Kochański A. Sekwencjonowanie genomu/eksomu człowieka –aspekt bioetyczny. Studia Ecologiae et BioethicaeUKSW, 2014, 12(1): 29-38
Cabal C., Darias D., González E., Musacchio A. Theranostics and Molecular Imaging: New concepts and technologies for drug development. Biotecnología Aplicada, 2013, 30: 172-177