Low Dose Naltrekson – terapia naltreksonem w niskiej dawce

Naltrekson został zsyntetyzowany w 1963 roku przez Endo Laboratories, małą nowojorską firmę farmaceutyczną o bogatym doświadczeniu z substancjami narkotycznymi. W 1969 roku firma DuPont Company przejęła cząsteczkę nadając jej późniejsza nazwę naltrekson ^[1],[2].

Naltrekson po raz pierwszy został dopuszczony do obrotu przez FDA w 1984 roku w celu leczenia uzależnienia od opioidów pod nazwą Trexan, a w roku 1994 jako ReVia w celu leczenia zaburzenia związanego z używaniem alkoholu (Alcohol Use Disorder, AUD) ^[3],[4].

Naltrekson jest kompetycyjnym antagonistą receptorów opioidowych μ w OUN z podobnym powinowactwem, lecz tylko częściową aktywność agonistyczną do receptorów κ w mózgu i rdzeniu kręgowym oraz niewielką aktywnością lub jej brakiem w stosunku do receptorów δ w rdzeniu kręgowym i obwodowym układzie nerwowym. Jego mechanizm działania jest oparty na stereospecyficznym kompetytywnym wiązaniu się z receptorami znajdującymi się głównie w obrębie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego. Naltrekson znosi działanie opioidów egzogennych przez kompetytywne wiązanie z receptorami ^[5],[6].

Czytaj także: Farmakologia odchudzania –  co warto wiedzieć o lekach stosowanych w otyłości?

Preparaty zawierające naltrekson

Obecnie w Polsce dostępny jest jako chlorowodorek naltreksonu w postaci tabletek powlekanych 50 mg stosowanych doustnie, stosowanych jako leczenie wspomagające u pacjentów uzależnionych od opioidów i poddawanych detoksykacji oraz przy utrzymaniu abstynencji w leczeniu uzależnienia od alkoholu w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby alkoholowej, a także w preparacie złożonym w skojarzeniu z bupropionem, stosowanym w celu obniżenia masy ciała u dorosłych ^[7],[8].

LDN (Low-dose naltrexon) – naltrekson w niskich dawkach

W ostatnich latach ogromną popularność zyskała terapia naltreksonem w niższych niż zarejestrowane dawkach. W Internecie można spotkać się z informacjami, iż naltrekson w niskich dawkach może być skuteczny w takich jednostkach chorobowych jak stwardnienie zanikowe boczne (ALS, choroba Gehringa), choroba Alzheimera, nowotwory, autyzm, choroba Parkinsona, depresja (kliniczna i dwubiegunowa), HIV/AIDS, stwardnienie rozsiane (SM), zespół stresu pourazowego, choroba Leśniowskiego-Crohna, choroba Hashimoto, fibromialgia, zespół chronicznego zmęczenia, łuszczyca, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena oraz wiele innych schorzeń. Niestety informacje te rzadko pochodzą z dowodów recenzowanych.

Protokół leczenia niskimi dawkami naltreksonu

Protokół leczenia niskimi dawkami naltreksonu tzw. LDN (ang. Low-dose Naltrexone) opiera się na zastosowaniu powszechnie znanego antagonisty receptorów opioidowych – naltreksonu, w dawkach dobowych 10-cio krotnie niższych lub mniejszych (zwykle pomiędzy 1 mg a 5 mg) niż w terapii zarejestrowanej przez Agencję Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) czy Europejską Agencję Leków (ang. European Medicines Agency, EMA).

Za prekursora w leczeniu niskimi dawkami naltreksonu poza zarejestrowanymi wskazaniami (tzw. zastosowanie off-label) uważa się doktora Bernarda Bihari, który po raz pierwszy zastosował LDN w dawkach 1,5 mg – 3 mg w ramach terapii wspomagającej u pacjentów z Zespołem Nabytego Niedoboru Odporności (AIDS) w latach 80-tych^[5],[9],[10]. W literaturze i Internecie można znaleźć wiele doniesień na temat pionierskich zastosowaniach niskich dawek naltreksonu. Obecnie sposób ten został powszechnie przyjęty jako alternatywna metoda medycyny i jest stosowany przez swoich zwolenników jedynie poza wskazaniami (off-label).

Zastosowanie terapii LDN w Norwegii

Ciekawym przypadkiem wzrostu liczby zastosowań niskich dawek naltreksonu wydaje się być Norwegia. W 2013 roku po wyemitowaniu w największej komercyjnej stacji telewizyjnej dokumentu poświęconemu terapii LDN, zaobserwowano ogromny i nagły wzrost zastosowania terapii (z mniej niż 20 pacjentów w 2012 roku do ponad 15 000 w 2013 i 2014 roku).

Dzięki informacjom pochodzącym z norweskiej bazy danych dotyczącej przepisanych leków (ang. Norwegian Prescription Database, NorPD) zaobserwowano, iż w 2013 i 2014 roku 15 297 pacjentów (stanowiących 0,3% populacji norweskiej) zrealizowało przynajmniej jedną receptę na LDN. Szacuje się, iż finalna liczba pacjentów, którzy próbowali tej terapii może być wyższa, gdyż zebrane dane dotyczyły tylko gotowego leku przygotowanego przez specjalną manufakturę (Naltrekson Kragerø 3-mg tab; Kragerø tablettproduksjon AS, Kragerø, Norway), który otrzymał krajowy numer identyfikacyjny, dzięki czemu możliwa była jego identyfikacja w bazie danych (produkty uzyskały oznaczenia dopiero 15 maja 2013 roku). Badania nie uwzględniały natomiast terapii przygotowanej z gotowych 50 mg tabletek oraz tych opakowań, którym nie został przydzielony krajowy numer identyfikacyjny.

Norweskie badanie pokazało, iż średni wiek pacjenta, u którego zastosowano terapię, wynosił 52 lata. Lek wydano 80 pacjentom pediatrycznym (< 16 lat), kobiety stanowiły 74% całej badanej populacji, a mediana dawki wynosiła 3,7 mg. Liczba lekarzy, która przepisała leczenie wynosiła aż 4 695, co stanowiło 19,7% wszystkich czynnych zawodowo lekarzy zarejestrowanych w Norwegii (głównie lekarze ogólni). Badania te pokazały, iż pomimo braku dowodów na skuteczność terapii, lekarze chętnie przepisywali lek pacjentom poza jego zarejestrowanymi wskazaniami. Dodatkowo wykazano, iż wśród tych pacjentów znaczenie spadło spożycie opioidowych leków (które są przeciwwskazane podczas terapii naltreksonem) ^[11],[12].

LDN w chorobach sierocych

Pomimo, iż LDN nie jest zarejestrowany w żadnym wskazaniu (nawet jako lek sierocy w chorobach rzadkich ^[13]) przez FDA czy EMA, jego popularność z roku na rok wzrasta szczególnie w USA, gdzie chętnie przepisywany jest przez specjalistów i stosowany przez pacjentów off-label, pomimo braku dowodów naukowych lub na podstawie pojedynczych doniesień czy przypadków. Na szczęście, w ostatnim czasie wzrosło zainteresowanie naukowe LDN i zauważono znaczny wzrost literatury recenzowanej na ten temat, jak również zwiększyła się liczba badań klinicznych zarejestrowanych na platformie clinicaltrials.gov.

Mechanizm działania niskich dawek naltreksonu

Mechanizm działania LDN nie jest w pełni zrozumiały. Uważa się, iż LDN poprzez krótkotrwałe i przerywane wiązanie z receptorami opioidowymi powoduje kompensacyjny wzrost endogennych opioidów, w tym β-endorfin oraz wzrost ekspresji receptorów μ i δ. Istnieją także doniesienia, iż LDN w przeciwieństwie do standardowej dawki 50 mg krótkotrwale (4-6 godzin) wiąże się z receptorem opioidowego czynnika wzrostu (OGFr), blokując tym samym jego wiązanie z opioidowym czynnikiem wzrostu (OGF) zwanym met-enkefaliną.

Przy dużych dawkach naltreksonu, jest on metabolizowany przez dłuższy czas, a blokada OGFr jest ciągła, co prowadzi do zwiększonej proliferacji komórkowej. Niskie dawki naltreksonu zostają natomiast szybko zmetabolizowane jeszcze przed podaniem kolejnej dawki, a krótka i przerywana blokada receptora OGF powoduje uruchomienie mechanizmów kompensacyjnych, polegających na zwiększeniu produkcji OGF i OGFr, a także wzrost wrażliwości OGFr i jego interakcji z OGF co daje tzw. efekt z odbicia i zahamowanie proliferacji komórki ^[14].

Uważa się również, iż dawka 1-5 mg naltreksonu działa jako modulator komórek glejowych układu odpornościowego (blokuje ich aktywację), stale obecnych w ośrodkowym układzie nerwowym i uczestniczących w procesach ochrony przed patogenami oraz procesach naprawy uszkodzonej tkanki poprzez wiązanie z receptorem TLR4 (ang. Toll-like receptor 4), będącym ważną częścią układu odpornościowego nieswoistego i jego działaniem antagonistycznym na ten receptor. LDN powoduje zaburzenie części kaskady sygnałowej inicjowanej przez aktywowany TLR, co może powodować hamowanie wytwarzania prozapalnych cytokin takich jak interleukiny 6 (IL-6) i czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) oraz tlenku azotu (NO)^5,14.

Czytak także: Terapia uzależnień: kannabinoidy i opioidy

LDN w stwardnieniu rozsianym (łac. sclerosis multiplex, SM)

Pierwsza hipoteza medyczna na temat leczenia stwardnienia rozsianego niskimi dawkami naltreksonu została przedstawiona w 2005 ^[15] na podstawie domniemanego mechanizmu działania LDN oraz przekazów na temat powszechności jej stosowania i skuteczności pochodzących z niepotwierdzonych naukowo doniesień.

W 2007 roku przeprowadzono pierwsze, wieloośrodkowe otwarte badanie pilotażowe ^[16] z udziałem 40 pacjentów, oceniające bezpieczeństwo i tolerancję LDN w pierwotnym postępującym SM (ang. primary progressive, PPMS) trwające 6 miesięcy, które pokazało, iż terapia była bezpieczna i dobrze tolerowana (tylko 2 zdarzenia niepożądane niewiązane z LDN – stopień III i IV). Badanie wykazało znaczny wzrost krążącej β-endorfiny, a także zauważono statystycznie istotny spadek spastyczności. Ze względu na otwarty i niekontrolowany charakter badania, ocena skuteczności zastosowanej terapii była ograniczona, a wyniki badania mogą jednak sugerować korzystny wpływ LDN tylko na spastyczność.

W 2010 roku opublikowano 8-tygodniowe randomizowane badanie kontrolowane z placebo ^[17], określające wpływ LDN na jakość życia. W badaniu, które ukończyło 60 pacjentów odnotowano znaczną poprawę wskaźników jakości życia dotyczących zdrowia psychicznego.

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolne z placebo ^[18] przeprowadzone z udziałem 96 dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią choroby (ang. relapsing remitting, RRMS) i wtórnie postępującą postacią choroby (ang. secondary progressive, SPMS) (między 15 a 65 rokiem życia) ukazało, iż terapia LDN jest stosunkowo bezpieczną opcją terapeutyczną w RRMS i SPMS, jednak parametry takie jak: ból, poziom energii, samopoczucie, funkcje społeczne, poznawcze i seksualne, problemy fizyczne, emocjonalne czy zdrowotne i ogólna jakość życia nie wykazały istotnych różnic statystycznych między obiema grupami, a skuteczność terapii jest kwestionowana i prawdopodobnie w przyszłości konieczne będzie długotrwałe badanie.

W badaniu retrospektywnym opublikowanym w 2015 roku ^[19] na przestrzeni 7 lat (od 1 stycznia 2005 do 31 maja 2012), zweryfikowano dane medyczne 215 pacjentów (8-65 lat) leczonych LDN (3,5 mg raz na dobę, doustnie). Badanie pokazało, iż 75% uczestników stwierdziło, iż ich jakość życia (ang. quality of life) uległa poprawie lub stabilizacji.

Wyniki retrospektywnego badania ^[20] przeprowadzonego u 54 pacjentów z rzutowo-remisyjną formą choroby poddanych długotrwałemu leczeniu LDN (średnio: 1 095 dni terapii) oraz LDN w skojarzeniu z octanem glatirameru (1 418 dni w przypadku połączenia LDN-Copaxone) sugerują, iż samodzielna terapia LDN nie zwiększa aktywność MRI, nie powoduje zaostrzeń choroby, nie zmienia wyników badań krwi, parametrów wątrobowych oraz funkcji nerek, a obie kohorty były porównywalne, co może stanowić tym samym bezpieczną i niedrogą alternatywę terapii dla innych, droższych lub bardziej uciążliwych terapii. Jednak badacze przyznają, iż niewielka liczba uczestników badania stanowi ograniczenie dla takich daleko idących wniosków.

Ciekawe wydają się być również najnowsze doniesienia dotyczące badania epidemiologicznego przeprowadzonego na dużą skalę w Norwegii, które wykazało brak różnicy w zakresie standardowego stosowania terapii wśród pacjentów dotkniętych SM, którym podano LDN w perspektywie dwóch lat. Badanie pokazało, iż rozpoczęcie terapii LDN nie doprowadziło do zmniejszenia wydawania innych leków na SM ^[21].

Podsumowując, chociaż według doniesień LDN wielokrotnie wykazywał bezpieczeństwo i tolerancję, badania oceniające skuteczność w leczeniu SM zostały ograniczone. Obecnie brak dowodów na to, że LDN jest skuteczny w leczeniu stwardnienia rozsianego i w przyszłości może być z powodzeniem stosowany jako terapia na tę jednostkę chorobową.

Niskie dawki naltreksonu w fibromialgii i przewlekłym bólu

Terapia niskimi dawkami naltreksonu zainteresowała również badaczy poszukujących skutecznych terapii w walce z przewlekłym bólem. Pierwsze badania z 2009 roku LDN w leczeniu fibromialgii ^[22] wskazują, iż naltrekson w niskiej dawce redukował objawy choroby o ponad 30% w stosunku do placebo. Wyniki wskazały również zwiększenie progu bólu mechanicznego i cieplnego. Badacze stwierdzili, iż LDN może być skuteczną i dobrze tolerowaną formą leczenia fibromialgii.

Wyniki opublikowanego w 2013 roku małego kontrolnego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z placebo ^[23] również wskazują, że naltrekson w niskiej dawce ma szczególny i klinicznie korzystny wpływ na ból w fibromialgii. Lek jest powszechnie dostępny, niedrogi, bezpieczny i dobrze tolerowany. Konieczne są jednak randomizowane, kontrolowane próby w grupach równoległych, aby w pełni określić skuteczność leku.

W 2017 roku ukazało się pilotażowe badanie, którego celem było sprawdzenie czy terapia LDN zmniejsza ilość prozapalnych cytokin ^[24]. Wyniki tego badania wskazują na obniżenie ilości prozapalnych cytokin po 8 tygodniach stosowania terapii. Dodatkowo, pacjenci zgłaszali zmniejszenie poziomu odczuwania bólu oraz zmniejszenie objawów. Pomimo, iż fibromialgia nie jest klasyczną chorobą zapalną to zastosowanie naltreksonu w niskich dawkach może działać jako atypowy lek przeciwzapalny pomimo, iż nie udało się jednoznacznie dowieść, które cytokiny są hamowane poprzez LDN.

Podsumowując, podobnie jak w przypadku SM, LDN wykazał bezpieczeństwo i tolerancję u pacjentów z fibromialgią w pojedynczych, małych, pilotażowych badaniach. Jednak badacze oceniają, iż skuteczność LDN w tej obiecującej terapii w leczeniu fibromialgii nie została jeszcze wystarczająco wykazana. Potrzebne są większe badania, z lepszą kontrolą zmiennych i uczestników ^[25].

Naltrekson w innych przewlekłych zaburzeniach bólowych

Badacze starają się także dowieść, iż niskie dawki naltreksonu mogą znaleźć zastosowanie jako terapia przeciwbólowa i przeciwzapalna w innych stanach przewlekłego bólu, takich jak ból przy neuropatii cukrzycowej, przewlekły ból pleców czy złożony regionalny zespół bólowy (ang. Complex Regional Pain Syndrome, CRPS). W badaniach przeprowadzonych w powyższych wskazaniach pacjenci nie zgłaszali żadnych działań niepożądanych i wszyscy odczuli znaczną poprawę w codziennym bólu. Ponadto, jeden z pacjentów z CRPS doświadczył również zmniejszenia objawów zmęczenia ^[14].

Niestety dostępne badania zostały przeprowadzone na bardzo małych populacjach, a do potwierdzenia skuteczności konieczne są randomizowane badania na dużych kohortach.

Naltrekson w chorobie Leśniowskiego-Crohna

Choroba Leśniowskiego-Crohna, będąca klasyczną chorobą zapalną od początku była postrzegana jako potencjalne wskazanie do terapii LDN. Wyniki pierwszego badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo antagonisty opioidowego (naltreksonu) w leczeniu aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów pokazały, iż u 88% z 18 leczonych (dawka 4,5 mg) doszło do zmniejszenia stopnia nasilenia objawów choroby (w porównaniu do 40% spadku nasilenia choroby w grupie kontrolnej 16 pacjentów z placebo). Po 12 tygodniach 78% pacjentów leczonych naltreksonem wykazało odpowiedź endoskopową i spadek aktywności choroby^[26]. Badanie to pokazało, iż LDN stanowi obiecującą terapię w leczeniu choroby, jednak potrzebne są dalsze badania na znacznie większej populacji pacjentów.

Pilotażowe badanie przeprowadzone z udziałem dzieci cierpiących na chorobę Leśniowskiego-Crohna (n=12, dzieci pomiędzy 6 a 17 rokiem życia), wskazało poprawę jakości życia, a terapia naltreksonem była bezpieczna. Badacze nie odnotowali również różnic w występowaniu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z chorymi przyjmującymi placebo, jednak w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii długoterminowo konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań na większej populacji ^[27].

Obecnie, skuteczność stosowania naltreksonu w niskich dawkach w chorobie Leśniowskiego-Crohna nie została potwierdzona ze względu na ograniczoną liczbę badań i pacjentów poddanych terapii, lecz wstępne doniesienia stanowią obiecującą podstawę do dalszych badań.

Działanie przeciwnowotworowe niskich dawek naltreksonu

Informacje na temat działalności przeciwnowotworowej niskich dawek naltreksonu pojawiają się w literaturze naukowej, a w szczególności w środkach masowego przekazu i Internecie od jakiegoś czasu i choć dostępne są dane dotyczące aktywności przeciwnowotworowej w modelach zwierzęcych ^[28], jednak do tej pory brak jednoznacznych dowodów na jego skuteczne działanie przeciwnowotworowe u ludzi.

Badanie z 2016 roku nad ekspresją genów in vitro przy zastosowaniu LDN oraz naltreksonu w standardowej dawce pokazało, iż działanie przeciwnowotworowe występuje tylko przy niskim dawkowaniu, przy czym mechanizm działania nie został w pełni zdefiniowany i konieczne jest jego potwierdzenie w warunkach klinicznych ^[29].

W literaturze naukowej zgłoszonych zostało kilka opisów przypadków skutecznego wykorzystania LDN w terapii nowotworów u ludzi. Opisano, iż po leczeniu kombinacją LDN i kwasu α-liponowego u pacjentów z przerzutowym lub nie rakiem trzustki, zaobserwowano długoterminowe przeżycie bez żadnych działań niepożądanych. Zmniejszyły się także poziomy markerów nowotworowych. U pacjenta z chłoniakiem z komórek B z kolei zaobserwowano osłabienie objawów choroby, a u dziecka z wątrobiakiem zarodkowym czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) wynosił 10 lat ^[30]. U 64-letniego pacjenta w 4 stadium zaawansowania raka nerkowokomórkowego (ang. Renal Cell Carcinoma) po zastosowaniu protokołu: dożylny kwas alfa-liponowy / LDN, zaobserwowano 9-cio letnią stabilizację choroby ^[31]. Należy wyraźnie zaznaczyć, iż dane te choć są obiecujące, pochodzą jedynie z pojedynczych doniesień studium przypadku.

LDN w chorobach dermatologicznych

Pomimo, iż LDN nie jest zatwierdzony przez FDA czy EMA jako terapia w leczeniu jakiegokolwiek wskazania dermatologicznego, istnieją doniesienia, iż LDN może przynosić korzyść w leczeniu choroby Haileya-Haileya, liszaja płaskiego, łuszczycy grudkowej oraz twardziny układowej. Większość doniesień pochodzi jednak ze studium przypadku lub z badań na bardzo małej populacji pacjentów. U 3 pacjentów z twardziną układową leczonych LDN (w dawkach 4,5 mg) zmniejszył on objawy świądu, z czego u 2 pacjentów świąd ustąpił całkowicie ^[32]. Tak samo, u 4 pacjentów z liszajem płaskim (leczonych LDN w dawce 3 mg) świąd skóry uległ zmniejszeniu ^[33]. U pacjentów cierpiących na łuszczycę grudkową również zaobserwowano poprawę po zastosowaniu leczenia dawką 4,5 mg. Najbardziej obiecujące doniesienia dotyczą jednak choroby Haileya-Haileya, będącej rzadką, genetycznie uwarunkowaną chorobą skóry, której leczenie jest problematyczne. W opisie serii przypadków u 3 chorych cierpiących na tę chorobę wskazano, iż wszyscy pacjenci wykazywali co najmniej 80% poprawę. U wszystkich 3 pacjentów nastąpiła znaczna poprawa jakości życia, a działania niepożądane nie zostały odnotowane ^[34],[35].

Bezpieczeństwo stosowania niskich dawek naltreksonu

Profil bezpieczeństwa naltreksonu w wysokich dawkach (50-100 mg) jest dobrze znany, gdy lek stosowany jest zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami. W Charakterystyce Produktu Leczniczego Adependu czy Naltexu można znaleźć informacje, iż natrekson bardzo często powoduje bóle głowy, brzucha, stawów czy mięśni, nerwowość i niepokój, lęk i bezsenność oraz astenię. Dane niekliniczne pochodzące z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia stosowania naltreksonu u człowieka.

Jednakże zwiększone dawki (>300 mg na dzień) mają działanie toksyczne na wątrobę, ze względu na przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych stwierdzone u ludzi po podaniu dawek leczniczych i dużych dawek naltreksonu. Ograniczenia dotyczące stosowania naltreksonu wiążą się przede wszystkim z jednoczesnym jego stosowaniem z innymi lekami będącymi pochodnymi opioidów.

W odniesieniu do terapii LDN, dane na temat bezpieczeństwa stosowania są nadal ograniczone. Dotychczasowe doniesienia wstępne mogą sugerować, iż leczenie niskimi dawkami naltreksonu jest stosunkowo bezpieczne, jednak aby to potwierdzić konieczne jest przeprowadzenie rozległych, długotrwałych badań. Wyniki opublikowanych badań donoszą, iż po rozpoczęciu leczenia protokołem LDN pacjenci cierpieli głównie na ból głowy, ból brzucha, bezsenność, występowały także wyraziste, bardzo realne sny, a także koszmary. Jednym ze sposobów radzenia sobie z powyższymi działaniami niepożądanymi może być stosowanie leku w godzinach porannych²⁵. U niektórych pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane poddanych terapii LDN zaobserwowano pierwotną małopłytkowość immunologiczną (dawniej nazywaną samoistną plamicą małopłytkową ITP), która mogła być wynikiem idiosynkrazji będącej stanem zwiększonej odczynowości organizmu na określony lek związanej z osobniczą wrażliwością ^[5],[36]. Zbyt małe populacje pacjentów uniemożliwiały również obserwacje wystąpienia rzadkich działań niepożądanych, niewiele wiadomo też na temat bezpieczeństwa przewlekłego stosowania niskich dawek.

Jedną z poważnych wad LDN jest jego zastosowanie poza kontrolą lekarzy, tworzenie własnych nieadekwatnych dawek, brak badań nad ustaleniem dawki odpowiednio dobranej do wskazania, masy ciała, różnic metabolicznych, wrażliwości na receptory opioidowe i brak jednolitego protokołu przygotowania niskich dawek z gotowych preparatów 50 mg, co powoduje zmienność w codziennym dawkowaniu. Wydaje się także prawdopodobne, iż pacjenci niereagujący na dawkę 4,5 mg mogliby z powodzeniem zastosować mniejsze bądź większe dawki czy inne schematy leczenia np. dawkowanie dwa razy na dobę ^[25].

Czytaj także: Repozycjonowanie leków, czyli nowe oblicze znanych cząsteczek

LDN – terapia przepisywana w postaci leków recepturowych

W Polsce terapia niskimi dawkami naltreksonu nie jest tak dobrze znana i rozpowszechniona jak w USA czy w Norwegii, jednak z roku na rok zainteresowanie tematem rośnie zarówno u pacjentów, jak i lekarzy poszukujących alternatywy dla dobrze znanych i powszechnie stosowanych terapii w różnych wskazaniach, m.in. stwardnieniu rozsianym, chorobie Leśniowskiego-Crohna, przewlekłych stanach bólowych, chorobach dermatologicznych czy nowotworach, a także w innych jednostkach chorobowych, nawet pomimo braku naukowych dowodów na temat jej skuteczności.

 W Polsce naltrekson dostępny jest jedynie w dawce 50 mg i nie ma możliwości zakupienia gotowych preparatów w dawkach 1-5 mg. Jedynym sposobem uzyskania dostępu do terapii jest sporządzenie leku recepturowego z gotowego produktu w aptece, na podstawie przepisanej przez lekarza recepty. Najczęściej spotykanymi są recepty na proszki dzielone w kapsułach skrobiowych lub kapsułkach żelatynowych przygotowanych w kapsułkarce. Wyzwaniem dla aptekarza może być wybór wypełniacza, ze względu na brak badań, które rozstrzygałyby, który wypełniacz jest w tym wypadku najlepszy. Do najczęściej spotykanych należą laktoza lub mleczan wapnia.

W USA, gdzie przygotowaniem terapii zajmują się wyspecjalizowane w recepturze apteki-manufaktury tzw. compounding pharmacy, terapia LDN przygotowywana jest poprzez rozkruszenie gotowego preparatu naltreksonu 50 mg lub przy użyciu czystej substancji bezpośrednio zakupionej od producenta. LDN dostępny jest w postaciach: kapsułek, tabletek, tabletek podjęzykowych, kropli podjęzykowych, zawiesin doustnych, a także kremów, a wypełniaczami użytymi do przygotowania formulacji mogą być: celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza, mannitol, Lactobacillus acidophilus, Loxoralâ, witamina C, laktoza, korzeń imbiru czy węglan wapnia ^[37].

Czytaj także: Leki gotowe stosowane w recepturze aptecznej

Poniżej przedstawiamy przykłady recept spotykanych w polskich aptekach:

Rp.
Naltrexoni 0,005
Lactosi q.s.
M.f. pulv. D.t.d. No 20

D.S. 1 x 1

---

Rp.
Naltrexoni 0,004
Lactosi 0,2
M.f. pulv. D.t.d. No 20

D.S. 1 x 1

---

Rp.
Naltrexoni 0,001
Calci carbonici (lub Calci lactici) q.s.
D.t.d. No 20
M.f. Pulvis
D.S. 1 x 1

Podsumowanie

Choć wydawać by się mogło, iż LDN jest przełomową terapią, skuteczną w leczeniu szerokiego spektrum chorób – od nowotworów, chorób autoimmunologicznych i neurodegeneracyjnych po choroby zapalne, należy z rozwagą i uwagą podejść do zamieszczonych w Internecie informacji oraz ocenić, które informacje zostały potwierdzone, mają naukowe i wiarygodne podstawy i są zgodne z duchem Evidence-based medicine (medycyny opartej na dowodach naukowych).

Wiele stron internetowych poświęconych naltreksonowi w niskich dawkach zamieszcza informacje wybiórcze, często wprowadzające odbiorców w błąd, rzadko korzystając z dowodów recenzowanych, dlatego bardzo ważna jest naukowa ocena źródeł informacji.

Ani FDA ani EMA nie zatwierdziły do tej pory stosowania LDN w jakimkolwiek wskazaniu, co więcej, LDN nie ma też zaaprobowanego zastosowania jako lek sierocy w chorobach rzadkich.

Na podstawie aktualnych dowodów nie można jednoznacznie potwierdzić czy naltrekson w niskiej dawce jest skuteczny i bezpieczny, tak samo jak nie można ustalić, czy istnieją różnice w skuteczności między różnymi grupami pacjentów. Dostępne wyniki pochodzą z krótkotrwałych badań na małych populacjach pacjentów lub studiów przypadku, o ograniczeniach metodologicznych, gdzie sami badacze podkreślają, iż konieczne są dalsze badania celem potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii.

Na leczenie wielu z wymienianych w Internecie wskazań nie ma żadnych przeprowadzonych badań lub dowody na skuteczność terapii opierają się na opisach pojedynczych przypadków, dlatego też konieczne jest przeprowadzenie długotrwałych, randomizowanych badań klinicznych na odpowiednio dużych populacjach oraz ocena ryzyka wraz z oceną długoterminowych skutków stosowania.

Jeśli skuteczność i bezpieczeństwo terapii zostaną potwierdzone, bez wątpienia będzie to przełomowa terapia, bardzo chętnie stosowana przez pacjentów na całym świecie ze względu na jej niewielkie koszty, dostępność, profil bezpieczeństwa oraz łatwość stosowania.

mgr farm. Ewelina Mundzik-Janczarska

Doktorantka Zakładu Farmacji Aptecznej

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr hab. n. farm. Andrzej Stańczak

Kierownik Zakładu Farmacji Aptecznej

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

---

• [1] E. Moor, S. Wilkinson, The Promise of Low-Dose Naltrexone Therapy, McFarland & Company, Jefferson, North Carolina, London, 2008
• [2] Committee on Problems of Drug Dependence 1974, National Research Council US https://books.google.ba/books
• [3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov, A Treatment Improvement Protocol TIP 49, U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Substance Abuse and Mental Health Services Administration Center for Substance Abuse Treatment, 2009
• [4] S. Comer, E. Collins, H. Kleber, E. Nuwayser, J. Kerrigan, M. Fischman, Depot naltrexone: long-lasting antagonism of the effects of heroin in humans, Psychopharmacology (Berl). 2002 February, 159(4): 351–360
• [5] K. Tolian, B. Vrooman, Low-Dose Naltrexone (LDN) – Review of Therapeutic Utilization, Med. Sci. 2018, 6, 82
• [6] D. Sudakin, Naltrexone: Not just for opioids Anymore, Journal Medicine of Toxicology, 2016, vol. 12, s. 71-75
• [7] http://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/#results
• [8] Załącznik nr 1. Załączniki do obwieszczenia Prezesa Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych z dnia 5 czerwca 2019 r. w sprawie ogłoszenia Urzędowego Wykazu Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej (poz. 44)
• [9] Bihari B., Low-dose Naltrexone for Normalizing Immune System Function, Alternative Therapies, March-April 2013 v. 19, nr. 2
• [10] B. Bihari, Oral Presentation at the IV International AIDS Conference I in Stockholm, Low Dose Naltrexone in the Treatment of Acquired Immune Deficiency Syndrome, June 1988, RPA
• [11] G. Raknes, L. Småbrekke, A sudden and unprecedented increase in low dose naltrexone (LDN) prescribing in Norway. Patient and prescriber characteristics and dispense patterns. A drug utilization cohort study, Pharmacoepidemilogy and Drug Safety 2017, v. 26, str. 136-143
• [12] G. Raknes, L. Småbrekke, Low-dose naltrexone and opioid consumption: a drug utilization cohort study based on data from the Norwegian prescription database, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2017, v. 26, str. 685-693
• [13] www.orpha.net, dostęp 09.09.2019
• [14] D. Patten, B. Schultz, D. Berlau, The safety and efficacy of Low-Dose Naltrexone in the Management of Chronic Pain and Inflammation in Multiple Sclerosis, Fibromyalgia, Crohn’s Disease, and other Chronic Pain Disorders, Pharmacotherapy 2018, 38, 3, str. 382-389
• [15] P. Agrawal, Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis, Medical Hypotheses2005, 64, str. 721–724
• [16] M. Gironi, F. Martinelli-Boneschi, P. Sacerdote, C. Solaro, M. Zaffaroni, R. Cavarretta, L. Moiola, S. Bucello, M. Radaelli, V. Pilato A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis, Multiple Sclerosis, 2008, 14, str. 1076–1083
• [17] B. Cree, E. Kornyeyeva, D. Goodin, Pilot trial of low-dose naltrexone and quality of life in multiple sclerosis, Annals of Neurology, 2010
• [18] N. Sharafaddinzadeh, A. Moghtaderi, D. Kashipazha, N. Majdinasab, B. Shalbafan, The effect of low-dose naltrexone on quality of life of patients with multiple sclerosis: A randomized placebo-controlled trial. MultipleSclerosis, 2010, 16, str. 964–969
• [19] A. Turel, I. Zagon, P. McLaughlin, Low Dose Naltrexone for Treatment of Multiple Sclerosis: A Retrospective Chart Review of Safety and Tolerability – Letter to the Editors, Journal of Clinical Psychopharmacology, 2015, 35, str. 609–611
• [20] M. Ludwig, A. Turel, I.  Zagon, P. McLaughlin, Long-term treatment with low dose naltrexone maintains stable health in patients with multiple sclerosis, Multiple Sclerosis Journal – Experimental, Translational, Clinical, 2016, 2  
• [21] G. Raknes, L. Småbrekke, Low dose naltrexone in multiple sclerosis: Effects on medication use. A quasi-experimental study. PLOS ONE, 2017, 12
• [22] J. Younger, S. Mackey, Fibromyalgia Symptoms Are Reduced by Low-Dose Naltrexone: A Pilot Study. Pain Medicine. 2009, 10, str. 663–672
• [23] J. Younger, N. Noor, R. McCue, S. Mackey, Low-Dose Naltrexone for the Treatment of Fibromyalgia, Arthritis and Rheumatism, v. 65, No. 2, February 2013, str 529–538
• [24] L. Parkitny, J. Younger, Reduced Pro-Inflammatory Cytokines after Eight Weeks of Low-Dose Naltrexone for Fibromyalgia, Biomedicines 2017, 5, 16
• [25] J. Younger, L. Parkitny, D. McLain, The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain, Clinical Rheumatology, 2014, 33, str. 451–459
• [26] J. Smith, S. Bingaman, F. Ruggiero, et al. Therapy with the opioid antagonist naltrexone promotes mucosal healing in active Crohn’s disease: a randomized placebo-controlled trial. Digestive Diseases and Sciences, 2011, 56, 2088–2097
• [27] J. Smith, D. Field, S. Bingaman, E. Evans, D. Mauger, Safety and tolerability of low dose naltrexone therapy in childrens with moderate to severe Crohn’s Disease: a pilot study, Journal of Clinical Gastroenterology, April 2013, 47, 4, str. 339-345
• [28] I. Zagon, P. McLaughlin, Naltrexone modulates tumor response in mice with neuroblastoma, Science, 221, 1983, 671–673
• [29] W. Scott, J. Dennis, E. Kaminska, A. Levett, A. Dalgleish, Naltrexone at low doses upregulates a unique gene expression not seen with normal doses: Implications for its use in cancer therapy, International Journal of Oncology, 49, 2016, str, 793-802
• [30] Z. Li, Y. You, N. Griffin, J. Feng, F. Shan, Low-dose naltrexone (LDN): A promising treatment in immune-related diseases and cancer therapy, International Immunopharmacology, 2018, 61, str. 178-184
• [31] B. Berkson, F. Riera, The Long-Term Survival of a Patient with Stage IV Renal Cell Carcinoma Following an Integrative Treatment Approach Including the Intravenous α-Lipoic Acid/Low-Dose Naltrexone Protocol – case study, Integrative Cancer Therapies, 2018, vol. 17, 3, str. 986–993
• [32] T. Frech, K. Novak, M. Revelo, et al. Low-dose naltrexone for pruritus in systemic sclerosis, International Journal of Rheumatology. 2011, str. 1-5
• [33] L. Strazzulla, L. Avila, K. Lo Sicco, J. Shapiro, Novel treatment using low-dose naltrexone for lichen planopilaris, Journal Drugs Dermatology, 2017, 16, 1140-1142
• [34] O. Ibrahim, S. Hogan, A. Vij, A. Fernande, Low-Dose Naltrexone Treatment of Familial Benign Pemphigus (Hailey-Hailey Disease), JAMA Dermatology, October 2017, vol 153, no. 10, str. 1015-1017
• [35] B. Lee, D. Elston, MD, The uses of naltrexone in dermatologic conditions, Journal of American Academy of Dermatology, v. 80, nr 6, str. 1746-1752
• [36] M. Lie, J. Van der Giessen, G. Fuhler, A. De Lima, M. Peppelenbosch, C. Van der Ent, C. Van der Woude, Low dose Naltrexone for induction of remission in inflammatory bowel disease patients, Journal of Translational Medicine, 2018, 16, 55
• [37] Źródło internetowe: https://www.cfspharmacy.pharmacy/human-medicine/low-dose-naltrexone