Leki przeciwnowotworowe – zastosowanie poza onkologią

Leki cytostatyczne w ramach chemioterapii stosowane są w celu zahamowania namnażania się komórek nowotworowych i tym samym przedłużenia życia pacjenta. Zajmują one szczególne miejsce w nowoczesnej medycynie, coraz częściej również poza onkologią. Leki przeciwnowotworowe mogą stać się skutecznymi narzędziami terapeutycznymi w dermatologii, kardiologii, transplantologii czy okulistyce, jednak należy pamiętać, że niezależnie od wskazania, dawki i drogi podania, zawsze są lekami silnie toksycznymi dla organizmu.

Pomimo dynamicznego rozwoju onkologii, chemioterapia nadal jest jedną z najskuteczniejszych i najczęściej stosowanych metod walki z chorobami nowotworowymi. Leki cytostatyczne charakteryzują niskim wskaźnikiem terapeutycznym i toksycznością dla prawidłowych komórek organizmu. Działają zatem na wszystkie dzielące się komórki w sposób proporcjonalny do ich dynamiki wzrostu. Komórki większości nowotworów rosną i dzielą się wolniej, niż szybko rosnące komórki prawidłowe (do których należą m.in. komórki macierzyste szpiku kostnego, tkanki nabłonkowej, układu chłonnego i komórki rozrodcze), dlatego leki cytostatyczne wykazują toksyczność w największym stopniu właśnie wobec tych rodzajów komórek. To działanie antyproliferacyjne leków przeciwnowotworowych w stosunku do komórek prawidłowych zostało wykorzystane w leczeniu wielu schorzeń w innych dziedzinach medycyny.

Działanie antyproliferacyjne leków przeciwnowotworowych w stosunku do komórek prawidłowych zostało wykorzystane w innych niż onkologia dziedzinach medycyny.

Metotreksat – zastosowanie w dermatologii i chorobach zapalnych

Metotreksat jest syntetycznym analogiem kwasu foliowego, który wykazuje działanie antyproliferacyjne, przeciwzapalne i immunosupresyjne. W onkologii jest stosowany w leczeniu ostrej białaczki szpikowej i limfoblastycznej, chłoniaka Hodgkina, raka sutka, jajnika i płuc, a także nowotworów głowy i szyi [2].

Metotreksat w dermatologii

Metotreksat po raz pierwszy zastosowano w łuszczycy, ale dziś stanowi także opcję terapeutyczną w wielu innych chorobach. Mimo udokumentowanej skuteczności metotreksatu w leczeniu łuszczycy, jego zastosowanie w innych schorzeniach dermatologicznych wciąż wymaga dokładnego zbadania w celu opracowania nowych strategii leczenia i możliwości oceny skuteczności i bezpieczeństwa terapii.

Metotreksat należy do najczęściej wykorzystywanych immunosupresantów w dermatologii. Poza leczeniem ciężkich postaci łuszczycy, znalazł również zastosowanie w takich jednostkach chorobowych skóry, jak łupież czerwony mieszkowy, sarkoidoza, chłoniaki pierwotnie skórne, liszaj płaski i atopowe zapalenie skóry. Metotreksat wykazuje skuteczność również w chorobach autoimmunologicznych skóry takich jak pemfigoid pęcherzowy, w autoimmunizacyjnych chorobach tkanki łącznej – zapaleniu skórno-mięśniowym, skórnych postaciach tocznia układowego oraz w morphea (twardzinie ograniczonej) [4].

Metotreksat w chorobach zapalnych

Działanie immunospuresyjne metotreksatu zostało wykorzystane również poza dermatologią, w leczeniu chorób zapalnych nieodpowiadających na leczenie steroidami, np. w przewlekłych stanach zapalnych jelit, a takżejako lek drugiego rzutu w chorobach reumatycznych [2]. Jest to lek wolno działający (2-8 tygodni), stosowany poza onkologią w małych dawkach raz w tygodniu, natomiast wyższe dawki podawane częściej są stosowane w leczeniu nowotworów.

Działania uboczne metotreksatu

Metotreksat jest zazwyczaj lekiem dobrze tolerowanym, jednak może wywoływać działania niepożądane w postaci zapalenia skóry i błon śluzowych, nudności, wymiotów, jadłowstrętu, zmęczenia i złego samopoczucia oraz zwiększenia podatności na zakażenia. W wyniku terapii metotreksatem występuje podwyższone ryzyko rozwoju zapalenia płuc na tle alergicznym oraz wolno postępującego włóknienia płuc. Te skutki są częściej obserwowane u leczonych metotreksatam chorych na RZS niż na łuszczycę i mogą mieć ciężki przebieg, zagrażający życiu. Metotreksat może powodować również owrzodzenia błon śluzowych, wypadanie włosów, a także zaburzenia czynności szpiku kostnego i niedokrwistość megaloblastyczną [2,3].

W dużych dawkach wykazuje działanie nefrotoksyczne i neurotoksyczne. U chorych długotrwale przyjmujących metotreksat z powodu łuszczycy obserwowane są objawy hepatotoksyczności, w tym włóknienie i marskość wątroby. Włóknienie wątroby może wystąpić nawet mimo prawidłowych wartości prób wątrobowych. Metotreksat jest jednym z czynników ryzyka rozwoju raka podstawnokomórkowego u chorych na ciężką łuszczycę.

Wykazuje działanie teratogenne i może powodować śmierć płodu, dlatego w trakcie terapii ważne jest stosowanie antykoncepcji. Przyjmuje się, że największe zagrożenie dla płodu w przypadku stosowania metotreksatu występuje między 6 a 8 tygodniem ciąży, choć znane są przypadki zaobserwowania nieprawidłowości u płodu, m.in. w układzie krążenia, kostnym czy w obrębie OUN także podczas innych okresów ciąży.U mężczyzn metotreksat zaburza proces spermatogenezy i wykazuje potencjał mutagenny [3].

Metotreksat – błędy w dawkowaniu

Pomimo potencjalnej toksyczności tego związku, przy zachowaniu podstawowych środków bezpieczeństwa jest on uważany za lek stosunkowo bezpieczny. Niedawno przeprowadzona rutynowa ocena EMA (ang. European Medicines Agency) wykazała jednak, że w przypadku stosowania tego leku wyjątkowo często dochodzi do błędów w dawkowaniu. Polegały one na tym, że niektórzy pacjenci nieprawidłowo otrzymywali dawkę każdego dnia zamiast każdego tygodnia, w wyniku czego dochodziło do przedawkowania i wystąpienia ciężkich zdarzeń nieporządnych, włącznie z przypadkami śmiertelnymi [5].

Ogólne wytyczne stosowania metotreksatu

Przestrzeganie ogólnych wytycznych w zakresie stosowania metotreksatu, takich jak: dobranie optymalnej dawki i drogi podania, okresowe badania laboratoryjne i stosowanie antykoncepcji może zapewnić długotrwałą, bezpieczną terapię. Występowanie i nasilenie działań niepożądanych może zostać zredukowane przez przyjmowanie leku kilka godzin przed snem, a także przez suplementację kwasu foliowego oraznawadnianie chorego. Folian wapnia jest aktywnym metabolitem kwasu foliowego, pełniącym rolę koenzymu w syntezie zasad azotowych. Osłabia toksycznie działanie metotreksatu i hamuje rozwój niedokrwistości megaloblastycznej [2].

Cytostatyki stosowane jako leki immunosupresyjne

W leczeniu chorób nowotworowych cytostatyki stosuje się okresowo w maksymalnych tolerowanych dawkach, a przerwy w podawaniu tych leków mają na celu odnowę uszkodzonego układu immunologicznego. W przypadku wykorzystania cytostatyków do immunosupresji, podawane są małe dawki w sposób ciągły. Ma to na celu zahamowanie proliferacji komórek limfatycznych powodujących np. odrzucenie przeszczepów. Spośród leków przeciwnowotworowych stosowanych w celu osiągnięcia działania immunosupresyjnego wykorzystuje się cytostatyki alkilujące tj. cyklofosfamid i chlorambucil, a także inhibitory syntezy zasad purynowych i pirymidynowych tj. merkaptopurynę, azatioprynę i metotreksat [2].

Azatiopryna

Azatiopryna jest lekiem powszechnie stosowanym w wielu chorobach autoimmunologicznych. Jej działanie immunosupresyjne ujawnia się dopiero po kilku tygodniach leczenia. Stosowana jest w leczeniu chorób takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, guzkowate zapalenie okołotętnicze, wrzodziejące zapalenie jelita grubego i zespół nerczycowy, a także w transplantologii w celu zmniejszenia ryzyka odrzucenia przeszczepu. Do najczęstszych działań niepożądanych azatiopryny należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwiększona podatność na zakażenia, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów [2].

Mitoksantron

Innym lekiem immunosupresyjnym o właściwościach przeciwnowotworowych jest mitoksantron, syntetyczny antybiotyk antracyklinowy stosowany do leczenia białaczek, choroby Hodgkina, a także nowotworów narządowych, zwłaszcza raka piersi. Liczne publikacje i badania kliniczne z ostatnich lat wskazują na skuteczność tego związku w leczeniu stwardnienia rozsianego [2].

Mitoksantron został już zarejestrowany do leczenia tej choroby w wielu krajach Europy, a od roku 2000 jest dostępny także w Stanach Zjednoczonych. Jego zastosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia odległych działań niepożądanych, takich jak kardiotoksyczność i rozwój ostrej białaczki szpikowej. Bezobjawowe zaburzenia funkcji skurczowej lewej komory serca opisywane są u 12% chorych, a częstość białaczki wywołanej mitoksantronem wynosi 0,8% wszystkich leczonych [6].

Rytuksymab

W leczeniu chorób autoimmunologicznych stosowany jest także lek o nazwie rytuksymab. Jest to przeciwciało monokolonalne antyCD-20 o właściwościach przeciwnowotworowych, zarejestrowane do leczenia chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej. Do innych wskazań dla tego leku należą: reumatoidalne zapalenie stawów (w połączeniu z metotreksatem), ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń. Znane są równie przypadki stosowania go w tzw. chorobach rzadkich o podłożu immunologicznym. Co ciekawe, rytuksymab okazał się być skutecznym lekiem również w leczeniu zespołu chronicznego zmęczenia (ang. chronic fatigue syndrome), które wiązane jest z zaburzeniami układu immunologicznego.

Leki przeciwnowotworowe w kardiologii

Kardiotoksyczność chemioterapii istotnie wpływa na jakość życia i przedwczesny zgon pacjentów onkologicznych. Mimo tego, kilka leków przeciwnowotworowych znalazło zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Przykładem takiego związku jest paklitaksel.

Paklitaksel

Jest to alkaloid wyizolowany pierwotnie z kory cisa krótkolistnego (Taxus brevifolia). Wskazania do jego zastosowania w onkologii obejmują leczenie nowotworów takich jak rak sutka, rak trzustki, niedrobnokomórkowy raka płuc i mięsak Kaposiego w przebiegu AIDS.

Paklitaksel może wywołać dysfunkcję szpiku kostnego, nudności i wymioty, biegunki, bóle mięśni i stawów, duszności, neuropatie obwodowe i łysienie, bóle mięśniowe, obrzęki obwodowe i ciężkie reakcje nadwrażliwości z objawami wysypki, uderzenia gorąca, gorączki, dreszczy i wzrostu ciśnienia tętniczego. W trakcie leczenia paklitakselem mogą występować spastyczne skurcze oskrzeli.

Właściwości antyproliferacyjne i immunosupresyjne paklitakselu zostały wykorzystane w kardiologii interwencyjnej, w konstruowaniu stentów. Podczas zabiegu angioplastyki, do zwężonej tętnicy wprowadzane są stenty, które stanowią podparcie naczynia, umożliwiając odpowiedni przepływ krwi. Wprowadzenie ciała obcego do tętnicy powoduje uszkodzenie wewnętrznej ściany naczynia, a następnie jego gojenie. Jeśli proces ten zachodzi zbyt intensywnie, może dojść do restenozy, czyli ponownego zamknięcia światła naczynia. Aby temu zapobiec, wewnętrzną warstwę stentu pokrywa się paklitakselem, który stabilizuje mikrotubule komórkowe, hamując nadmierne namnażanie się komórek wewnętrznej ściany naczynia. Lek ten jest intensywnie uwalniany przez kilka dni, ale dzięki szybkiemu wychwytowi przez komórki naczynia, tylko w niewielkim stopniu pozostaje w krążeniu ogólnym [2]. Antyproliferacyjna aktywność leku pozwala więc ograniczyć częstość restenozy po wszczepieniu stentu i poprawić odległe efekty ich wszczepienia.

Podobne zastosowanie w kardiologii znalazł ewerolimus. W postaci doustnej stosowany jest w leczeniu nowotworów nerkowokomórkowych, neuroendokrynnych guzów trzustki oraz raka piersi [2]. Poza zastosowaniem w angioplastyce do powlekania stentów, niektóre doniesienia sugerują o możliwości stosowania ewerolimusu jako leku zapobiegającego odrzutom narządów po przeszczepach nerki i wątroby.

Leki przeciwnowotworowe w okulistyce

Do leków przeciwnowotworowych znajdujących zastosowanie okulistyce należą fluorouracyl, mitomycyna C, bewacizumab i aflibercept.

Fluorouracyl

Fluorouracyl jest związkiem stosowanym w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy, a także żołądka, sutka, jajnika, gruczołu krokowego i pęcherza moczowego oraz nowotworów głowy i szyi [2].

Jest lekiem silnie toksycznym, dlatego w trakcie jego stosowania zaleca się przebywanie pacjenta w izolowanych warunkach w szpitalu. Ze względu na małą różnicę pomiędzy dawką skuteczną a toksyczną, osiągnięcie efektów terapeutycznych jest mało prawdopodobne bez wystąpienia pewnych objawów toksyczności. W celu zmaksymalizowania bezpieczeństwa terapii, zaleca się również zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego przeciw zakażeniom układowym, a także codzienną kontrolę liczby płytek krwi i WBC. Fluorouracyl wywołuje nudności, wymioty i uszkodzenie błon śluzowych układu pokarmowego, a w większych dawkach zahamowanie czynności szpiku kostnego i kardiotoksyczność.

Fluorouracyl poza onkologią znalazł zastosowanie także w okulistyce. Podawany w postaci kropli do oka, hamuje nadmierny wzrost tkanki bliznowatej, co zapobiega spadkowi przejrzystości rogówki [1]. Ze względu na skutki uboczne, które może wywołać ten lek, istotnym problemem jest dostępność w aptekach produktów z kategorii Rx zawierających fluorouracyl. Przykładem takich preparatów jest Effudix – maść zawierająca 5 procent fluorouracylu, stosowana do leczenia niektórych rodzajów nowotworów skóry i stanów przednowotworowych. Fluorouracyl hamuje także wzrost komórek brodawek oraz namnażanie wirusów powodujących powstawanie brodawek, dlatego stosowany jest w leczeniu kurzajek (np. preparat Verrumal w postaci 0,5%. płynu).

Mitomycyna C

Podobne do fluorouracylu zastosowanie w okulistyce znajduje mitomycyna C (również będąca antybiotykiem) podawana w postaci 2% roztworu [2]. W onkologii stosowana jest do leczenia nowotworów pęcherza moczowego, raka żołądka, płuca, sutka i szyjki macicy oraz głowy i szyi [2].

Do najczęściej występujących działań niepożądanych tego leku należy mielosupresja, uszkodzenie wątroby, zwłóknienie płuc, gorączka, wypadanie włosów, nadciśnienie tętnicze i obrzęki pochodzenia nerkowego. Mitomycyna C w okulistyce stosowana jest głównie w formie kropli (w stężeniu od 0,005 do 0,04%) po operacjach skrzydlika i w operacjach przeciwjaskrowych. Znalazła również zastosowanie w chirurgii refrakcyjnej (zabiegi modyfikujące stan refrakcji oka). Ze względu na niskie stężenia tej substancji w kroplach stosowanych zewnętrznie, rzadko obserwowane są działania uboczne po zastosowaniu mitomycyny C w chirurgii refrakcyjnej.

Bewacyzumab

Bewacyzumab jest stosowany w leczeniu AMD (ang. Age-related Macular Degeneration, AMD) – zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem. W okulistyce znalazł ponadto zastosowanie w chorobach związanych z nowotworzeniem naczyń (np. retinopatii cukrzycowej).

Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym na drodze rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Wykazuje działanie przeciwnowotworowe i w onkologii wykorzystywany jest w leczeniu m.in. raka okrężnicy, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka nerki, a także trzustki i gruczołu krokowego.

Najczęstsze niepożądane działania bewacyzumabu to nadciśnienie tętnicze, białkomocz, zaburzenia krzepnięcia krwi i epizody krwawienia.

Aflibercept

Innym lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej jest aflibercept. Jest on jednym z trzech przeciwciał dostępnych do leczenia przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy. Może być również stosowany do leczenia innych zaburzeń siatkówki, np. obrzęku plamki żółtej wywołanego cukrzycą.

Podsumowanie

Leki cytostatyczne oprócz działania przeciwnowotworowego wykazują szereg innych aktywności biologicznych, m.in. immunosupresyjne i przeciwzapalne. Te właściwości pozwalają na ich wykorzystanie w wielu dziedzinach medycyny, zwłaszcza w dermatologii, okulistyce, transplantologii, kardiologii i w leczeniu wielu chorób o podłożu autoimmunologicznym.

Poza onkologią są one stosowane w znacznie mniejszych dawkach, jednak niejednokrotnie w sposób ciągły, przez długi okres czasu. Dodatkowo przyjmowanie tych leków w warunkach pozaszpitalnych może dawać złudne wrażenie, że są to leki nieszkodliwe dla zdrowia. Tymczasem cytostatyki nawet w małych dawkach mogą wywoływać groźne skutki uboczne, ujawniające się klinicznie po wielu latach. Bardzo ważna jest zatem kontrola bezpieczeństwa terapii i świadomość personelu medycznego w zakresie zagrożeń związanych ze stosowaniem leków przeciwnowotworowych poza onkologią, a w szczególności ich skutków ubocznych, występujących nawet przy stosowaniu w niskich dawkach. Ogromną rolę w bezpieczeństwie i skuteczności terapii cytostatykami poza onkologią przypisuje się również regularnym badaniom diagnostycznym.

Aleksandra Szewerniak

Studentka V roku Farmacji

Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Piśmiennictwo: