Leki pediatryczne – jak dostosować farmaceutyki do potrzeb dzieci?

Do grupy leków pediatrycznych zaliczane są produkty lecznicze dopuszczone do obrotu na podstawie badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem małoletnich, stosowane w terapii typowych chorób dziecięcych, a także stosowane w terapii chorób rzadkich i w pediatrii poza wskazaniem.

Leki pediatryczne to formy występujące w postaci płynnej, stałej i półstałej przeznaczone do stosowania w terapii pediatrycznej. Pacjenci pediatryczni to populacja liczona od dnia narodzin do 18 roku życia. Zgodnie z wytycznymi ICH wyróżnia się 5 grup wiekowych, w których polecane są odpowiednie postacie leków:

– wcześniaki (dzieci urodzone przed terminem) – preparaty do podawania sondą dożołądkową;

– noworodki (0-27 dni) – preparaty pozajelitowe, doodbytnicze, płyny;

– niemowlęta (1-23 miesiące) – płynne postacie leków jak roztwory, krople, zawiesiny oraz czopki;

– dzieci (2-11 lat) – formy płynne, proszki, granulaty oraz tabletki powlekane, do żucia, musujące, ulegające rozpadowi w jamie ustnej i żelki;

– nastolatki (12-18 lat) – wymienione wyżej oraz formy stałe jak tabletki, kapsułki.

Podział wiekowy jest oparty na różnicach w fizjologii rozwoju dziecka, co dotyczy zmian zawartości wody, tkanki tłuszczowej oraz czynników wpływających na wchłanianie, metabolizm i eliminację leku. Większość substancji leczniczych jest zarejestrowana dla osób dorosłych, a preparatów przeznaczonych dla populacji pediatrycznej jest niewiele. Dzieci:  wcześniaki, noworodki i poniżej 8 roku życia są grupą pacjentów charakteryzującą się odmienną reakcją na leki w  porównaniu z osobami dorosłymi. Starsze dzieci i młodzież nie wykazują znamiennych cech odmienności funkcjonowania organizmu w porównaniu z dorosłymi.

Konieczność odpowiedniego dostosowania leków do potrzeb dzieci po raz pierwszy dostrzegł ponad 100 lat temu dr Abraham Jacobi, który powiedział: „Pediatrzy nie mają do czynienia z miniaturami dorosłych kobiet i mężczyzn wymagającymi zmniejszonych dawek leków w przypadku chorób występujących w mniejszym organizmie lecz (…) z pacjentami wymagającymi zastosowania odpowiedniego schematu dawkowania”.

Odmienności farmakokinetyki organizmu dziecka wynikają z różnic anatomicznych, jak wielkość narządów, różnic fizjologicznych, co wiąże się z inną wydolnością metaboliczną układów enzymatycznych, różną gospodarką wodną (pomiędzy noworodkiem a dorosłym ogólna woda ustrojowa obniża się z 70% do 55%, a płynów pozakomórkowych z około 35% do 20% masy ciała), większą przepuszczalnością bariery krew – mózg oraz różnic w wydalaniu leków przez nerki.

Biorąc pod uwagę procesy, jakim podlega lek w organizmie opisane przez schemat LADME (z ang. liberation, absorption, distibution, metabolism, excretion) farmakokinetyka niektórych leków w organizmie dziecka może ulec zmianie, i tak na etapie:

• Wchłaniania – ze względu na to, że czas pasażu żołądkowego u noworodków jest wydłużony, a wartości obserwowane u dorosłych występują u dzieci w 6 miesiącu życia. Poza tym na wchłanianie leków wpływa odmienna flora jelitowa i sposób odżywiania. Do 3 miesiąca życia wchłanianie rozpoczyna się już w przełyku, a do krwiobiegu mogą przechodzić cząstki o średnicy poniżej 1 µm, co należy wziąć pod uwagę w przypadku leków stosowanych miejscowo, jak neomycyna. Zmniejszenie wydzielania kwasu solnego i wyższa wartość pH soku żołądkowego zmniejsza wchłanianie substancji o charakterze kwaśnym w pierwszych dniach życia.
• Dystrybucji – leki, które ulegają dystrybucji głównie do przestrzeni zewnątrzkomórkowej (teofilina, aminoglikozydy) muszą być podawane u noworodków i u wcześniaków w większych dawkach w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Wynika to z większej procentowej zawartości wody w organizmie w porównaniu ze starszymi dziećmi i dorosłymi. Przeciwnie, leki lipofilowe podawane powinny być w mniejszej dawce. Wiązanie leków z białkami jest mniejsze niż u dorosłych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ich wolnej frakcji. Substancje lecznicze o dużym powinowactwie do białek (np. salicylany, sulfonamidy) mogą wypierać bilirubinę, co prowadzi do żółtaczki jąder podkorowych mózgu. Choroba nieleczona skutkuje niedorozwojem mózgu, porażeniem mózgowym lub niedosłuchem.
• Metabolizmu – układ enzymatyczny wątroby nie jest w pełni wykształcony. Z tego powodu wiele reakcji I fazy (np. utlenianie) i II fazy (np. sprzęganie) przebiega wolniej. Bezpośrednim następstwem niedojrzałości układu enzymatycznego jest wydłużenie biologicznego okresu półtrwania leków lub ich metabolitów. Leki, które nie ulegają metabolizmowi w reakcjach I i II fazy są wydalane w większym stopniu w postaci niezmienionej. Całkowity klirens leków metabolizowanych na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym jest mniejszy. W grupie wcześniaków i noworodków metabolizm leków może przebiegać alternatywnymi szlakami, na przykład znaczna część leków ulega sprzęganiu z siarczanami i metylacji. Różnicą w metabolizmie leków związaną z fazą rozwoju organizmu dziecka jest zwykle szybszy metabolizm, co wiąże się z większą aktywnością wątrobowych i pozawątrobowych enzymów metabolizujących. Ze względu na niedostatecznie rozwinięty układ enzymatyczny u małych dzieci łatwo dochodzi do wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu leków, które mogą być wydalane dopiero po połączeniu z kwasem glukuronowym, np. chloramfenikol, witamina K, kodeina, kortykosteroidy, tyroksyna.
• Wydalania nerkowego – ukrwienie nerek i czynność kanalików nerkowych u wcześniaków i noworodków są zmniejszone. Powoduje to zwolnienie szybkości filtracji kłębuszkowej (GRF). Mała wartość GRF i zmniejszona zdolność zagęszczania moczu powodują wydłużenie biologicznego okresu półtrwania leków wydalanych przez nerki.

Z powodu odmienności w farmakokinetyce leków decyzje terapeutyczne muszą być podejmowane z uwzględnieniem wieku pacjenta, stopnia rozwoju organizmu, istniejącej choroby i równocześnie podawanych leków. Często ze względu na znaczne różnice w farmakokinetyce leków oraz właściwościach farmakodynamicznych pomiędzy dorosłymi i dziećmi nie można bezpośrednio przyjmować u dzieci danych uzyskanych w czasie badań doświadczalnych czy klinicznych u dorosłych. W badaniach stwierdzono, że u pacjentów z chorobami nowotworowymi częstość pozarejestracyjnego (off-label) stosowania leków w różnych grupach wiekowych wynosi u dzieci 36-46%, a u dorosłych 22-33%. Najczęstszymi przyczynami pozarejestracyjnego stosowania leków u dzieci były: brak odpowiednich postaci farmaceutycznych, brak rejestracji leków do stosowania u dzieci przy równoczesnej rejestracji dla dorosłych. U dorosłych sytuacje te dotyczyły najczęściej wskazania, dawki lub drogi podania leku.

Dawkowanie leków u dzieci

Przy ustalaniu dawki leku dla dziecka uwzględnia się wiek dziecka, masę ciała lub powierzchnię ciała dziecka wykorzystując znane wzory, podane poniżej.

Wzór Younga (dla dzieci powyżej 2 roku życia), gdzie D to maksymalna dawka jednorazowa dla dorosłego.

Powyższy wzór jest modyfikacją wzoru Cowlinga:

Wzór Clarka (dla dzieci powyżej 10 roku życia):

1 funt = 0,45 kg

Wzór uwzględniający powierzchnię ciała dziecka (dla dzieci poniżej 2 roku życia):

Powyższe wzory nie uwzględniają zmian rozwojowych, które mogą wpływać na farmakokinetykę i efekty farmakodynamiczne leków. Przy korzystaniu ze wzorów należy pamiętać, że zakłada się liniową zależność pomiędzy masą i powierzchnią ciała u noworodków, dzieci, młodzieży i dorosłych, a wzrost i dojrzewanie nie są procesami zachodzącymi liniowo. Występują zależne od wieku zmiany jakościowe składu ciała oraz czynnościowy rozwój narządów.

Ustalanie dawkowania na podstawie masy ciała jest szczególnie nieodpowiednie u małych dzieci, gdyż wykazano, że przy masie ciała poniżej 47 kg ustalenie wielkości klirensu nerkowego prowadzi do niedoszacowania u około 10% pacjentów. Taki błąd jest bardziej wyraźny u noworodków 3-4 kg, u których obliczony klirens może być nawet o 50% mniejszy od rzeczywistego, ze względu na niedojrzałość układów enzymatycznych, głównie w wątrobie.

Jeśli podczas ustalania dawkowania leku u dziecka nie weźmie się pod uwagę względnie większego klirensu nerkowego (na kg m.c.) może się to przyczynić do nieskuteczności terapii, ponieważ stężenie substancji aktywnej w miejscu działania będzie zbyt małe (w związku z przyspieszonym wydalaniem). Na ogół dzieci lepiej tolerują i wymagają podania większych dawek (w przeliczeniu na kg m.c.) niż dorośli.

Na przykład dzieciom w wieku od 4 tygodni do 2 lat podaje się dawki digoksyny rzędu 15-20 µg/kg/dzień, w przedziale wieku 2-12 lat: 10-15 µg/kg/dzień, a dorosłym 4-5 µg/kg/dzień.

Dawki te pozwalają osiągnąć średnie stężenia digoksyny w osoczu na poziomie około 1 do 1,5 ng/ml u pacjentów w odpowiednim wieku.

Określono, że u 6 miesięcznych niemowląt zastosowanie powierzchni ciała do obliczenia dawki powoduje jej przeszacowanie o ok. 22%, natomiast użycie masy ciała prowadzi do niedoszacowania o 57%. Jednak współczynnik terapeutyczny większości leków przekracza 50%, co minimalizuje kliniczne znaczenie nieodpowiedniego obliczenia dawki.

Współczynnik terapeutyczny określa bezpieczeństwo stosowania leku i oznacza różnicę między stężeniem terapeutycznym leku, a stężeniem, przy którym występują działania niepożądane. Leki o szerokim współczynniku terapeutycznym są bezpieczniejsze.

Formy leku pediatrycznego

Idealna forma leku pediatrycznego powinna charakteryzować się możliwością dawkowania niezależnie od wieku, zmniejszeniem częstotliwości dawkowania, łatwością podania, przyjemnym smakiem, zapachem, najlepiej bez substancji konserwujących i barwników. W tym miejscu należy zaznaczyć, że forma leku powinna być akceptowalna dla dziecka, ale nie „smaczna”, aby nie dochodziło do nadmiernie chętnego przyjmowania leku przez dzieci.

Lek dla dzieci powinien być w formie łatwej do połykania, w formie płynnej o małej objętości dawki jednorazowej oraz w formie gotowej, aby nie było konieczności specjalnego przygotowania leku przed podaniem. W zależności od drogi podania leku mogą pojawić się problemy z jego aplikacją u dzieci.

Podanie doustne jest najdogodniejszą drogą podania leku dzieciom, ale wiąże się z pewnymi problemami, zwłaszcza w przypadku tabletek. Zwykle dzieci mają trudności w połykaniu większych tabletek. W związku z tym rodzice lub opiekunowie dzieci rozkruszają tabletki. Trzeba jednak pamiętać, że dzielić można tylko tabletki niepowlekane lub powlekane otoczką rozpuszczającą się w żołądku i takie, które mają wyrytowane kreski dzielące. Nie można rozkruszać lub dzielić tabletek o przedłużonym lub opóźnionym uwalnianiu lub z otoczką dojelitową.

Kolejnym problemem jest mieszanie rozkruszonych tabletek z pokarmem. Rodzice dodają rozkruszone tabletki do pożywienia, często kaszki z mlekiem, co jest korzystne przy przyjmowaniu tabletki, ale może skutkować interakcjami substancji leczniczej ze składnikami pokarmów, a w związku z tym ze zmienioną biodostępnością.

Nie jest wskazane podawanie leków w formie tabletek o średnicy 3-5 mm dzieciom w wieku poniżej 4 lat. Dla ułatwienia przyjmowania leków w postaci stałych form są polecane peletki i minitabletki o wymiarach do 3 mm, co zapewnia łatwość ich połykania. Liczbą peletek można łatwo regulować wielkość niezbędnej dawki leku dostosowując ją do wieku dziecka. Peletki i proszki mogą być przyjmowane po wymieszaniu z pokarmem lub napojem i aplikowane dzieciom, które potrafią przyjmować pokarmy stałe, czyli od 6 miesiąca życia. Minitabletki są raczej polecane dopiero u dzieci w wieku od 2 do 4 lat.

W celu uniknięcia problemów z połykaniem są zalecane dla dzieci tabletki do żucia lub tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Ich forma jest akceptowana przez dzieci także ze względu na przyjemny smak pochodzący od dodatku mannitolu, sorbitolu lub ksylitolu. Należy też brać pod uwagę możliwość przypadkowego połknięcia całej tabletki, co trzeba uwzględnić w jednorazowej dawce leku. Tabletki rozpadające się w jamie ustnej ulegają natychmiastowemu rozpadowi w ślinie, chociaż dopuszczone jest też ich rozpuszczanie lub rozpraszanie w niewielkiej ilości wody bądź mleku matki bezpośrednio przed podaniem. Jednak ta forma nie jest zalecana dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym.

Płynne leki recepturowe są sporządzane w postaci roztworów, mieszanek, kropli, zawiesin, emulsji do użytku wewnętrznego lub zewnętrznego. W ich skład wchodzą surowce farmaceutyczne, a w przypadku ich braku – także leki gotowe. Do sporządzania zawiesin pediatrycznych stosuje się metylocelulozę w celu uzyskania jednolitego rozproszenia nierozpuszczalnych składników stałych, a także substancje poprawiające smak i zapach. Dostępne są też gotowe preparaty zagęszczające z serii Ora®: Ora-Plus®, Ora-Sweet®, Ora-Blend®, Ora-Sweet® SF czy Ora-Blend® SF.

Dla ułatwienia podawania większych form tabletek konwencjonalnych niepowlekanych lub powlekanych stosowane są roztwory substancji o dużej lepkości przeznaczone do rozpylania, żele o różnym smaku, polewy do nanoszenia na stałą postać leku, czy specjalnej konstrukcji kubki. Preparat Pill Glide® Swallowing Spray jest wodno-glicerolowym roztworem zawierającym sorbitol, gumę ksantanową i aromat przeznaczonym do rozpylania na powierzchni języka i gardła przed podaniem tabletki lub kapsułki. Połknięty w ten sposób lek należy popić wodą. Preparaty Swallow Aid® w formie żelu umieszcza się na łyżeczce, na której znajduje się tabletka lub kapsułka i podaje dziecku do połknięcia. Płynne czekoladowe polewy Magic Shell® lub Ice Magic® nanosi się na tabletkę i  podaje dziecku. Kubek do połykania tabletek Oralflo® jest zaopatrzony w pokrywkę ze specjalnie wyprofilowanym ustnikiem zakończonym sitkiem. Kubek wypełnia się napojem do połowy objętości, a po nałożeniu pokrywki tabletka jest wprowadzana do ustnika przez otwór. Podczas picia napoju z kubka tabletka jest unoszona z prądem cieczy i kierowana na tylną ścianę gardła, co ułatwia jej połknięcie.

Stałe musujące formy leku jak proszki, granulaty czy tabletki są przeznaczone do rozpuszczania w wodzie przed podaniem w ilości 200-250 ml. Jednak podanie takiej objętości płynu dziecku może stwarzać problemy. Zalecana do podawania dzieciom poniżej 4 roku życia objętość roztworu nie powinna przekraczać 20 ml, a u dzieci powyżej 4 roku życia możliwe jest podanie jednorazowo 50 ml roztworu. Z tego względu na opakowaniu preparatu powinna być podana minimalna ilość wody konieczna do przygotowania roztworu. Należy też uważać, aby nie podawać preparatu podczas procesu musowania i nie wprowadzać tym sposobem jonów wodorowęglanowych. Jeśli podawanie mieszaniny musującej jest przeciwwskazane – na przykład przy niewydolności nerek – można wówczas podać tabletki przeznaczone do rozpuszczania lub rozpraszania w wodzie.

Dla dawkowania form płynnych ważnym czynnikiem jest stosowanie odpowiedniej miarki. Do odmierzania leku stosowane są kalibrowane łyżeczki lub strzykawki – zwykle dołączone do opakowania z lekiem lub możliwe do nabycia w aptece. Polecana objętość płynnej formulacji dla dzieci poniżej 5 roku życia to ≤ 5 ml preparatu, a dla dzieci 5 lat i więcej: ≤ 10 ml. Dla objętości mniejszej niż 5 ml powinna być dołączona wykalibrowana miarka, a dla dzieci poniżej 3 roku życia zalecane jest użycie strzykawek.

W technologii Parvulet opracowano plastikową łyżeczkę napełnioną dawką proszku lub granulatu, której zawartość po zanurzeniu w wodzie pęcznieje i całość przybiera konsystencję pasty. Taka postać leku jest podawana dziecku. Opatentowano także słomkę do picia z klarytromycyną, w której umieszczono peletki z lekiem. Słomkę zanurza się w napoju i podczas picia pobierana jest dawka leku. Dokładne dawkowanie najmłodszym dzieciom ułatwia butelka Medibottle ze strzykawką. Przezroczystą butelkę pojemności 100 ml wypełnia się mlekiem lub napojem. Lek jest podawany w czasie karmienia prze delikatne naciskanie na tłoczek strzykawki i wtedy dawka leku wstrzykiwana jest bezpośrednio do smoczka. Przezroczyste ścianki butelki ułatwiają kontrolę dawkowania dawki leku w strzykawce. Opatentowane zostały też smoczki ze zbiornikiem na lek. Dawka leku jest aplikowana podczas ssania smoczka lub naciskania na smoczek przez osobę karmiącą. Ciekawą formą jest też połączenie strzykawki i słomki, co umożliwia odmierzenie potrzebnej dawki leku z opakowania wielodawkowego oraz ułatwia podanie leku podczas picia przez słomkę. Na zewnętrznej powierzchni jest ruchomy pierścień, przy użyciu którego zaznacza się wielkość podawanej dawki.

Sporządzanie preparatu zawierającego dużą ilość substancji czynnej w niewielkiej objętości leku, stanowiącej dawkę jednorazową, może wymagać zwiększenia rozpuszczalności substancji leczniczej. Jedną z metod poprawy rozpuszczalności jest dodatek niejonowych tenzydów lub współrozpuszczalników, np. glicerolu, etanolu, płynnych makrogoli. Doustne podanie noworodkom hiperosmotycznych preparatów solubilizowanych może skutkować podrażnieniem ścian przewodu pokarmowego. Ryzyko związane z wystąpieniem działań niepożądanych po zastosowaniu preparatów solubilizowanych w większym stopniu dotyczy postaci leku do stosowania pozajelitowego.

Podawanie doustnych postaci leku wymaga stosowania substancji pomocniczych, z których dużą grupę stanowią substancje maskujące smak i zapach. U dzieci poniżej 6 miesiąca życia należy unikać podawania takich substancji pomocniczych jak: alkohol benzylowy, etanol i glikol propylenowy ze względu na możliwość wystąpienia neurotoksyczności, a w przypadku alkoholu benzylowego także kwasicy metabolicznej. Zaleca się również unikanie barwników azowych ze względu na  ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Ostrożnie stosuje się fruktozę lub laktozę ze względu na możliwość nietolerancji i biegunki. Sacharoza zawarta w długotrwale stosowanych lekach może spowodować powstawanie próchnicy zębów, otyłości, a także jest niekorzystna u chorych na cukrzycę. Zamiast sacharozy, fruktozy i glukozy zalecane jest stosowanie alkoholi wielowodorotlenowych jak maltitol, mannitol, sorbitol i ksylitol. Przeciwwskazane jest stosowanie w jednym preparacie więcej niż jednego środka konserwującego, a jeśli to możliwe należy unikać stosowania środków konserwujących w preparatach dla noworodków i niemowląt.

W przypadku podawania domięśniowego ze względu na ból i strach małego pacjenta zaleca się niewielkie objętości wstrzyknięć domięśniowych: niemowlęta i dzieci młodsze – do 0,5 ml, w wieku szkolnym – do 1 ml, w okresie dojrzewania – 3 do 5 ml, natomiast objętość wstrzyknięcia śródskórnego nie powinna przekraczać 0,1 ml. Substancje pomocnicze, których należy unikać w podaniu pozajelitowym to: kwas benzoesowy, benzoesan sodu i potasu, gdyż zwiększa się ryzyko wystąpienia żółtaczki u noworodków. Stosowanie alkoholu benzylowego należy ograniczyć do ilości nie więcej niż 90 mg/kg m.c./dobę, a większa ilość może powodować zatrucia i reakcje alergiczne u niemowląt i dzieci do 3 lat oraz neurotoksyczność i kwasicę metaboliczną.

Podanie dożylne może sprawiać trudność na etapie ustalenia odpowiedniej objętości płynów, ponieważ objętość leków stosowanych w ciągu doby może mieć znaczący udział w bilansie wodnym organizmu.Rozcieńczenie preparatu jest zwykle niezbędne w celu uzyskania osmolalności, co zapobiega uszkodzeniu żył i miejscowemu zapaleniu.

Podanie doodbytnicze jest korzystną drogą aplikacji leków dzieciom, chociaż czasami mało akceptowalnym. Czopki i płyny doodbytnicze są polecane dla noworodków i niemowląt. Czopek dla dziecka powinien mieć masę 1 g. Należy jednak pamiętać, że nie powinno się dzielić czopków dla dorosłych w celu dostosowania dawki dla dziecka, gdyż czopek jest niepodzielną formą leku.

Podanie na skórę należy u dzieci stosować ostrożnie szczególnie u noworodków i niemowląt ze względu na to, że leki w o wiele większym stopniu wchłaniają się przez skórę do krwioobiegu niż u większych dzieci i u dorosłych. Może to spowodować niezamierzone działania ogólne, które mogą wystąpić już po jednorazowym podaniu nawet minimalnej ilości leku na skórę. Maści i balsamy o działaniu rozgrzewającym zawierające olejki eteryczne: kamforę, tymol i mentol mogą być stosowane powyżej określonego wieku dziecka.

Podanie wziewne ze względu na bezpieczeństwo aplikacji i kontroli dawkipowinno odbywać się pod opieką rodziców lub opiekunów.Najlepiej zalecać dawkowanie 1-2 razy dziennie, gdyż większa ilość podań jest uciążliwa dla dzieci zwłaszcza w wieku szkolnym.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
regina.kasperek@umlub.pl

Piśmiennictwo:

[1] Jachowicz R. (red.). Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013.

[2] Jachowicz R. (red.). Receptura apteczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.

[2] Krawczyński M. Farmakoterapia dzieci i młodzieży. Wydawnictwo Lekarskie PZWL Warszawa 2009.

[3] Wiela-Hojeńska A. (red. wyd. I polskiego). Jaehde U., Radziwill R., Kloft C. Farmacja kliniczna. MedPharm Polska, Wrocław 2014.