Leki o wąskim indeksie terapeutycznym

Indeks terapeutyczny, inaczej współczynnik terapeutyczny, jest parametrem służącym do oceny profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego. Określany jest on zarówno na etapie badań przedklinicznych prowadzonych na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych.

Zasadniczo indeks terapeutyczny to stosunek, który porównuje stężenie leku we krwi, przy którym występuje efekt terapeutyczny, do ilości, która powoduje śmierć zwierzęcia (badania przedkliniczne) lub objawy toksyczności u człowieka (badania kliniczne).

Czym jest indeks terapeutyczny?

W badaniach na zwierzętach indeks terapeutyczny oblicza się poprzez podzielenie śmiertelnej dawki leku dla 50% populacji badanych zwierząt (ang. lethal dose; LD₅₀) przez minimalną skuteczną dawkę dla 50% populacji badanych zwierząt (ang. effective dose; ED₅₀), tj. IT = LD₅₀ / ED₅₀. Takie określenie indeksu terapeutycznego dla badanego leku jest jasne i w pełni zrozumiałe tylko w badaniach faz przedklinicznych. W przypadku oceny tego parametru u człowieka działanie toksyczne jest zdecydowanie bardziej względne.

W praktyce klinicznej indeks terapeutyczny to zakres dawek, w których lek jest skuteczny (ED₅₀) bez występowania ciężkich działań niepożądanych, bądź przy minimalnym ryzyku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych (dawka toksyczna u 50% pacjentów, TD₅₀). Wykorzystuje się też stosunek LD₂₅ do ED₇₅.

Indeks terapeutyczny a profil bezpieczeństwa leków

Wskaźnik terapeutyczny jest różny dla różnych leków i charakteryzuje ich profil bezpieczeństwa. W przypadku zdecydowanej większości leków zakres terapeutyczny jest odpowiednio szeroki, co przekłada się na wyższe bezpieczeństwo leku. Indeks terapeutyczny jest wyrażony liczbą, która mówi ile razy dawka skuteczna jest wyższa od dawki toksycznej. Im większa jest różnica pomiędzy tymi parametrami, tym indeks terapeutyczny jest wyższy, wskazując na bardziej korzystny profil bezpieczeństwa leku. Nie oznacza to jednak, że w przypadku dużego indeksu terapeutycznego lek pozbawiony jest działań niepożądanych.

Oczywiście dąży się do stosowania leków o wysokim stosunku tych dawek, ale nie zawsze jest to możliwe. Ogólnie uważa się, że lek ma dobry profil bezpieczeństwa, jeśli jego indeks terapeutyczny przekracza wartość 10.

Leki o wąskim indeksie terapeutycznym

W przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym (ang. narrow therapeutic index drugs; NTID) istnieje bardzo mały zakres dawek, przy których lek daje korzystny efekt bez powodowania poważnych i potencjalnie śmiertelnych powikłań. W przypadku tych leków już małe zmiany ich stężenia w osoczu mogą powodować niewystarczającą odpowiedź terapeutyczną lub pojawienie się działań niepożądanych.

W odniesieniu do tych leków stosuje się również terminy „leki o krytycznej dawce”, „leki z wąskim oknem terapeutycznym”, „wąski zakres terapeutyczny” lub „wąski stosunek terapeutyczny”. W przypadku tych leków stosunkowo niewielkie różnice w dawce lub stężeniu mogą prowadzić do poważnych niepowodzeń terapeutycznych.

W Europie nie ma jednoznacznej definicji dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym, w której zawarte są dane liczbowe na temat tego, jaką wartość indeks terapeutyczny musi osiągnąć, by lek zaklasyfikować do tej grupy bądź nie.

W USA Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) definiuje lek o wąski indeksie terapeutycznym jako lek, dla którego różnica między dawką śmiertelną a skuteczną jest dwukrotnie mniejsza lub różnica między minimalnym stężeniem toksycznym a minimalnym stężeniem terapeutycznym jest dwukrotnie mniejsza, a bezpieczne i skuteczne stosowanie leku wymaga starannego zwiększania dawki i jednoczesnego monitorowania stanu pacjenta.

NTID a monitowanie stężenia leku we krwi

Większość leków ma szeroki indeks terapeutyczny i są one przyjmowane w oparciu o sprawdzony i ustalony schemat dawkowania. Skuteczność ich działania podlega ocenie, ale zwykle nie ma potrzeby badania stężenia we krwi. Inaczej należy postępować w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym.

Ze względu na małe różnice między ich skuteczną a toksyczną dawką, niewielkie zmiany w dawce NTID mogą prowadzić do znaczących zmian w odpowiedzi farmakodynamicznej (PD), a zatem ich stosowanie powinno być zindywidualizowane. Aby uzyskać stężenie leku w wąskich granicach nie wystarczy tylko regularne stosowanie zalecanych dawek leku. Wąski  indeks  terapeutyczny  oznacza,  że  przypadkowe  przedawkowanie  jest  możliwe  w  normalnych  warunkach  stosowania,  w  szczególności  w  przypadku  pacjentów  przyjmujących  jednocześnie  inne  leki  lub na skutek przypadkowej interakcji np. z alkoholem.

Indeks terapeutyczny a indywidualny profil farmakologiczny

U każdego pacjenta profil farmakologiczny jest nieco inny, ponieważ na każdym etapie obecności leku w organizmie (wchłanianie, metabolizm, dystrybucja w organizmie i eliminacja leku) może dochodzić do zaburzeń, które dla bezpieczeństwa tego typu leków są istotne. Na kinetykę leku wpływają teki parametry jak wiek, ogólny stan zdrowia, czynniki genetyczne i inne przyjmowane leki lub pokarm. Współistnienie stanów patologicznych zlokalizowanych w narządach odpowiedzialnych za losy leku w organizmie (niewydolność nerek, ciężkie choroby wątroby, choroby żołądkowo-jelitowe, stany patologiczne w hipo- lub dysproteinemii, zaburzenia wodne i elektrolitowe oraz kwasowo-zasadowe) istotnie wpływa na profil farmakokinetyczny leków, a w szczególności leków o wąskim indeksie terapeutycznym.

Co więcej – prędkość przemian leku w ustroju może zmieniać się w czasie i może być różna w różnych dniach dla tej samej osoby. W przypadku tej grupy leków stosowanie ich powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem lekarza, a dawka dostosowana powinna być w oparciu o rzeczywiste wyniki pomiarów stężenia leku we krwi. Można to osiągnąć poprzez terapeutyczne monitorowanie stężenia leku we krwi. Intensywnemu monitorowaniu podlegają ponadto leki stosowane w chorobach zagrażających życiu, charakteryzujące się dużą zmiennością osobniczą pod kątem profilu farmakokinetycznego lub cechujące się nieliniową farmakokinetyką lub wysokim współczynnikiem dystrybucji.

Indeks terapeutyczny w kontekście substytucji leków

W przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, istotnym zagadnieniem wymagającym bliższego omówienia jest stosowanie  leku generycznego jako odpowiednika leku oryginalnego. Dla przypomnienia, zgodnie z Prawem farmaceutycznym „odpowiednikiem referencyjnego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, taką samą postać farmaceutyczną, jak referencyjny produkt leczniczy, i którego biorównoważność wobec referencyjnego produktu leczniczego została potwierdzona odpowiednimi badaniami biodostępności” [[1]].

W Unii Europejskiej badania biorównoważności przeprowadzane są zgodnie z opublikowanymi w 2010 roku wytycznymi Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi, Komitetu ds. Leków Gotowych (ang. Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) Europejskiej Agencji Oceny Leków (EMA, European Medicines Agency) [[2]]. Na podstawie tej wytycznej część produktów leczniczych może zostać zwolniona z obowiązku wykonywania tego typu badań. Zwolnienie z tych badań dla stałych postaci leków możliwe jest w oparciu o system klasyfikacji biofarmaceutycznej (ang. Biopharmaceutical Classification System, BCS), jeśli równoważność produktów można udowodnić na podstawie danych in vitro.

Kiedy lek może być zwolniony z badań biorównoważności?

Zgodnie z wymienioną wytyczną muszą być spełnione następujące warunki:

• substancja czynna należy do klasy I BCS, czyli ma udowodnioną wysoką rozpuszczalność i podlega całkowitej absorpcji;
• wykazano bardzo szybkie (> 85% w ciągu 15 minut) lub podobnie szybkie (85% w ciągu 30 minut) charakterystyki uwalniania in vitro produktu badanego i referencyjnego;
• substancje pomocnicze, które mogą mieć wpływ na biodostępność substancji czynnej są takie same pod względem ilościowym i jakościowym.

W przypadku leków generycznych, dla których nie ma możliwości zwolnienia z prowadzenia badań porównujących dostępność biologiczną, należy zaplanować i przeprowadzić takie badanie u zdrowych ochotników. W tym badaniu oceniane są różnice między lekiem oryginalnym a generycznym dla punktów końcowych, którymi są podstawowe parametry farmakokinetyczne, takie jak AUC (ang. area under the curve) – pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężenia leku od czasu, Cmax – stężenie maksymalne leku i tmax – czas wystąpienia stężenia maksymalnego. Zakres akceptacji dla zlogarytmowanych wartości przy 90% przedziale ufności dla tych parametrów najczęściej wynosi 80-125%.

Ograniczenia dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym

Punkt 4.19 omawianej wytycznej wprowadza istotne ograniczenia dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym, jeśli chodzi o możliwość uzyskania pozwolenia w kategorii leku odtwórczego. Przede wszystkim nie mogą one zostać zwolnione z badań biorównoważności. Ponadto, dopuszczalny zakres tolerancji ulega istotnemu zawężeniu na poziomie -10%/+11% przy 90% przedziale ufności.

Czy leki o wąskim indeksie terapeutycznym powinny podlegać bardziej restrykcyjnym kryteriom?

Pomimo tych istotnych ograniczeń, w wielu publikacjach nadal zwraca się uwagę na to, że te badania mogą być niewystarczające, aby zapewnić odpowiedni poziom skuteczności i bezpieczeństwa. Co więcej odnotowuje się liczne doniesienia na temat wątpliwości lekarzy i farmaceutów na temat leków o wąskim indeksie terapeutycznym, zarejestrowanych jako odpowiedniki. Raportowane są sytuacje w których u pacjentów, u których zamieniono oryginalny lek przeciwpadaczkowy na jego odpowiednik wystąpiły napady padaczki.

Już w 1997 roku FDA wydało oficjalną opinię o tym, że nie znajduje podstaw ani powodów, dla których leki o wąskim indeksie terapeutycznym powinny podlegać specjalnym, bardziej restrykcyjnym kryteriom ustalania równoważności terapeutycznej niż pozostałe leki. Jednak pojawiające się wątpliwości oraz raportowane zdarzenia mówiące o tym, że zamiana tych leków może być niebezpieczna dla pacjenta, stanowią podstawę do podejmowana kolejnych.

Substytucja leków przeciwpadaczkowych

American Academy of Neurology (AAN) zajęła oficjalne stanowisko sprzeciwiające się substytucji leków przeciwpadaczkowych bez zatwierdzenia przez lekarza prowadzącego i zgody samego pacjenta. W opinii swojej argumentuje, że nawet pozornie nieznaczne różnice w lekach przeciwpadaczkowych mogą powodować ciężkie do zahamowania napady padaczkowe oraz objawy zatrucia [[3]]. Pomimo tego, nadal praktykowane jest stosowanie zamienników zarówno w Europie, jak i Stanach Zjednoczonych. W większości dostępne opublikowane dane wskazują na możliwość bezpiecznego stosowania generycznych leków o wąskim indeksie terapeutycznym, chociaż liczba badań, w szczególności tych randomizowanych, jest wciąż niewielka. Należy pamiętać, że część publikacji wskazuje na istotne różnice w farmakokinetyce leku oryginalnego i preparatów generycznych, zwłaszcza w niektórych grupach chorych.

Które grupy leków wymagają wdrożenia monitorowania?

Poniżej omówiono wybrane grupy leków charakteryzujące się stosunkowo wysoką toksycznością, wynikającą głownie z wąskiego indeksu terapeutycznego i z związku z tym wymagające wdrożenia terapeutycznego monitorowania danych cząsteczek we krwi pacjenta.

Glikozydy nasercowe, takie jak digoksyna, która jest lekiem stosowanym w migotaniu przedsionków z szybką czynnością komór oraz w zaawansowanej niewydolności serca w stopniu odpowiadającym II, III i IV klasie według czynnościowego podziału NYHA. Zakres terapeutyczny dla digoksyny wynosi od 0,5 do 2,0 ng/ml. Ponadto, profil farmakokinetyczny digoksyny jest zróżnicowany i w dużym stopniu zależny od wieku i masy ciała pacjenta, ponieważ transport cząsteczki odbywa się za pomocą glikoproteiny P wykazującej znaczny polimorfizm genetyczny. Na skutek silnego powinowactwa do glikoproteiny P, digoksyna wchodzi w szereg interakcji zwłaszcza z lekami będącymi inhibitorami tego białka, np. chinidyna zwiększa stężenie digoksyny o 50-150%.

Istotną rolę w bezpiecznym dawkowaniu leku ma stan wydolności nerek pacjenta, ponieważ usuwanie leku z organizmu w 60-80% przez nerki zależne jest od filtracji kłębuszkowej oraz aktywnej sekrecji kanalikowej. Dodatkowo, działanie farmakologiczne digoksyny związane jest ze stężeniem jonów potasowych, stąd występowanie u pacjenta hipokaliemii, hipomagnezemii czy niedoczynności tarczycy podwyższa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych nawet już w zakresie stężeń terapeutycznych. W przypadku pacjentów z objawami przedawkowania bądź z zaburzeniami czynności nerek czy stosujących leki mogące powodować istotne z punktu widzenia klinicznego interakcje, należy poddawać ich terapeutycznemu monitorowaniu stężenia leku we krwi [[4]].

Leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, lamotrygina, prymidon, etosuksymid, kwas walproinowy) stanowią jedną z najbardziej charakterystycznych grup farmakologicznych o wąskim indeksie terapeutycznym, dla których odnotowano istotne różnice w przypadku stosowania leków oryginalnych wobec leków generycznych.

Najlepiej opisaną i przebadaną cząsteczką w tej grupie jest fenytoina, dla której pierwsze doniesienia na temat toksyczności opublikowane zostały w latach 60-tych XX wieku. Największa liczba doniesień pochodziła z Australii. Od tego czasu przeprowadzono wiele badań, które wykazały istotne różnice w stężeniach fenytoiny w surowicy u pacjentów stosujących leki generyczne i oryginalne.

W przypadku fenytoiny najważniejszą jej cechą decydującą o wysokiej toksyczności i zmienności jest jej profil farmakokinetyczny. Jest to lek, który w ponad 90% wiąże się z albuminami i glikoproteiną, a tylko nieznaczna jego część ulega wydaleniu w postaci niezmienionej przez nerki. Większość leku jest metabolizowana. Już w stężeniach terapeutycznych fenytoiny następuje wysycenie enzymów biorących udział w jej metabolizmie.  Skutkiem tego jest wzrost stężenia leku, zmniejszenie klirensu całkowitego i wydłużenie biologicznego okresu półtrwania. Nieliniowy charakter metabolizmu fenytoiny prowadzi do bardzo szybkiej kumulacji leku w organizmie i pojawianiu się efektów toksycznych.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, dezypramina, imipramina, norptryptylina, klozapina) charakteryzuje zarówno wąski indeks terapeutyczny, jak i duże wewnątrz- i międzyosobnicze zróżnicowanie w odniesieniu do ich profilu farmakokinetycznego, wynikające głównie z różnej, uwarunkowanej również genetycznie, aktywności izoenzymów cytochromu P450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19). W wyniku tego stężenie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych po podaniu dawek zwykle stosowanych może różnić się nawet 100-krotnie.

Sole litu stosowane sąw przypadku wystąpienia epizodu maniakalnego w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, jak również w zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Skuteczne minimalne stężenie leku w osoczu w przypadku znoszenia objawów ostrej manii powinno być w zakresie 0,8-1,3 mmol/l, a w celach profilaktycznych – od 0,6 do 1 mmol/l. Jednocześnie stężenie powyżej 3 mmol/l uważa się za potencjalnie śmiertelne. Tak jak w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, cząsteczkę tę charakteryzuje również duże między- i wewnątrzosobnicze zróżnicowanie stężeń. Jednak źródłem dużego zróżnicowania stężeń litu jest klirens nerkowy, wahający się w granicach od 10 do 40 ml/min oraz objętość dystrybucji stanowiąca od 20 do 120% masy ciała. Dodatkowo, zmiana rozpuszczalności soli litu i szybkości wchłaniania niekorzystnie wpływają na jej profil bezpieczeństwa. Wszystkie te czynniki stanowią podstawę do konieczności bezwzględnego monitorowania stężeń tego leku w organizmie pacjenta.

Antybiotyki aminoglikozydowe (gentamycyna, tobramycyna, netilmycyna, amikacyna, dibekacyna, streptomycyna, kanamycyna) to silnie działające leki przeciwbakteryjne o wąskim indeksie terapeutycznym, które są obarczone stosunkowo dużym ryzykiem działania oto- i nefrotoksycznego oraz charakteryzują się dużym międzyosobniczym zróżnicowaniem pod kątem profilu farmakokinetycznego (znaczne różnice objętości dystrybucji i funkcji nerek).

Leki immunosupresyjne stanowią grupę leków, która budzi ogromne emocje i dyskusje pod kątem możliwości stosowania odpowiedników dla leków oryginalnych. W 2011 roku Europejskie Towarzystwo Transplantacyjne opublikowało zalecenia zachowania szczególnej ostrożności przy zmianie leków immunosupresyjnych z leku oryginalnego na odpowiednik.

Zmiana taka powinna być rozważana tylko i wyłącznie w przypadku utraty skuteczności lub pojawienia się istotnych działań niepożądanych. Wynika to z faktu, że skuteczność leku immunosupresyjnego stosowanego przez pacjenta po wykonaniu przeszczepu zapobiega jego odrzuceniu.

Do najczęściej stosowanych leków immunosupresyjnych należą inhibitory kalcyneuryny (CNI — cyklosporyna i takrolimus) oraz antymetabolity (głównie pochodne kwasu mykofenolowego). Są to leki, które charakteryzuje zmienny profil farmakokinetyczny zależny od stanu klinicznego pacjenta oraz czasu, jaki upłynął od momentu wykonania przeszczepu.

Cyklosporyna stosowana jest u pacjentów po przeszczepieniu narządów miąższowych, takich jak nerki, wątroba, serce, płuca, trzustka i również szpiku. Stężenie stacjonarne uzyskiwane jest po 5 dniach przyjmowania leku. Na zmienny profil farmakokinetyczny istotnie wpływa dynamiczny metabolizm wątrobowy, który na skutek nieprawidłowości w funkcjonowaniu tego organu może spowodować 2, a nawet 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę.

Ponadto istnieje duże ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami będącymi induktorami CYP3A4 (barbiturany, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, nafcylina, probukol, orlistat, ziele dziurawca, tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina, bozentan). Odnotowano również przypadki podwyższonej biodostępności leku podczas jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego.

Takrolimus stosowany jest u pacjentów po przeszczepie nerek, serca lub wątroby, stan stacjonarny uzyskiwany jest zwykle po 3-12 dniach leczenia. Takrolimus charakteryzuje duża zmienność, jeśli chodzi o stopień wchłaniania leku z przewodu pokarmowego. U  chorych  na  cukrzycę  z  gastroparezą  i/lub  zaburzeniami  perystaltyki  jelit  w  następstwie  niewydolności   układu   wegetatywnego, u pacjentów  po  przebytych  zabiegach  resekcji  pętli  jelita czy u  chorych  z nasilonymi objawami zespołu jelita drażliwego, może dochodzić do niewystarczającego wchłaniania  leku  z  przewodu  pokarmowego [[5]].

Cytostatyki ze względu na to, że ich zadaniem jest niszczenie żywych komórek organizmu, mają niski wskaźnik terapeutyczny i – co za tym idzie – wąski zakres terapeutyczny.

Metotreksat (MTX) stosowany jest w skojarzeniu z innymi lekami w leczeniu ostrych białaczek, nowotworów złośliwych piersi, jajnika, płuc, głowy i szyi. Podobnie jak fenytoina, charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową, w 70% wiąże się z białkami osocza (albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną).

Gdy metotreksat osiągnie stężenie powyżej  50 μmol/l następuje wysycenie  białek  osocza wiążących lek i gwałtownie rośnie ilość wolnej frakcji MTX, o wysokiej aktywności farmakologicznej. Tym samym zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie przy współistniejącej niewydolności nerek, wątroby, obecności płynu wysiękowego w jamach ciała oraz równoczesnym podawaniu innych cytostatyków.

Fluorouracyl stosowany jest w nowotworach przewodu pokarmowego (przede wszystkim w nowotworach jelita grubego), piersi, głowy i szyi. Nieliniowa farmakokinetyka 5-FU oraz bardzo wąski indeks terapeutyczny wymagają bardzo przemyślanego określania skutecznej dawki terapeutycznej.

Farmakokinetycznym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć najwyższą skuteczność terapeutyczną leczenia 5-FU jest całkowite narażenie na lek lub pole pod krzywą (AUC). Przy minimalnym stężeniu >1,5 μmol/l oraz AUC >30 μg × h/ml pojawia się ryzyko leukopenii, natomiast zmniejszenie AUC może sprzyjać nawrotom choroby [[7]].

Kolejnym przykładem cytostatyku o nieliniowej kinetyce jest doksorubicyna stosowana w leczeniu ostrych białaczek oraz nowotworów złośliwych (m.in. płuc, tarczycy, głowy, szyi i układu moczowo-płciowego). Charakteryzuje się ona dużą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą, a stężenie leku w dużej części uzależnione jest od stopnia wydolności wątroby. Zakres stężeń minimalnych w stanie stacjonarnym 0,5-2,5 μmol/l uważany jest za terapeutyczny.

W przypadku stosowania chemioterapii, najczęściej mamy do czynienie z terapią skojarzoną, w której stosowanych jest kilka leków o bardzo silnym działaniu. W związku z tym bardzo często u tych pacjentów prowadzi się terapię monitorowaną.

Teofilina jest stosowana w stanach spastycznych oskrzeli towarzyszących astmie oskrzelowej, przewlekłemu nieżytowi oskrzeli czy przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Z uwagi na wąski zakres terapeutyczny i duże osobnicze zróżnicowanie farmakokinetyki, każdy pacjent stosujący teofilinę powinien mieć zlecone monitorowanie stężenia leku w surowicy. Jej okres półtrwania ulega istotnym zmianom i zależny jest od wielu czynników (np. palenia tytoniu). U noworodków wynosi średnio 26 h, u dorosłych 7,7 h, a u dorosłych palących papierosy 4-5 h. Ponadto na jego kinetykę wpływają również stany patologiczne takich narządów jak wątroba, płuca oraz interakcje z często stosowanymi lekami, np. jednoczesne podanie cymetydyny powoduje wzrost stężenia teofiliny o 30—40% w ciągu 24 h.

Podsumowanie

Leki o wąskim indeksie terapeutycznym należy stosować ostrożnie. Jak pokazuje badanie przeprowadzone w 2002 roku ryzyko hospitalizacji pacjentów stosujących leki o wąskim indeksie terapeutycznym jest istotnie wyższe, niż u pacjentów stosujących leki o szerokim zakresie terapeutycznym.

Jak wykazano, najczęstszymi przyczynami hospitalizacji była nieskuteczna dawka terapeutyczna, interakcje z innymi lekami i konieczność wdrożenia intensywnego monitorowania pacjenta [[8]]. Taki charakter leków wymaga, aby pacjent stosował się restrykcyjnie do wymogów przepisanej dawki, czasu przyjmowania leku oraz jego sposobu. Zarówno lekarz prowadzący, jak i farmaceuta wydający lek w aptece powinien poinformować go, że każde odstępstwo od zapisanych zaleceń może stanowić realne zagrożenie dla jego zdrowia.

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert

Piśmiennictwo:

---

[1] Prawo farmaceutyczne z 6 września 2001roku (Dz. U. Nr 126, poz. 1381 z późn. zm.)

[2] CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1/Corr: „Guideline on the investigation of bioequivalence”

[3] American Academy of Neurology. Position Statement on the Coverage of Anticonvulsant drugs for the Treatment of Epilepsy http://www.aan.com/globals/axon/assets/2323.pdf. Accessed Nov 29, 2007

[4] Charakterystyka Produktu Leczniczego. Digoxin Teva. 2017.

[5] Takrolimus o przedłużonym uwalnianiu — przegląd postaci leku dostępnych na rynku polskim w świetle własnych doświadczeń klinicznych. Forum Nefrologiczne 2017, tom 10, nr 1: 54-8.

[6] Szpak E, Kowalski R, Bogomas-Woźnicka B, Irga-Jaworska N, Lewandowski K. Znaczenie farmakoterapii monitorowanej w chemioterapii z użyciem metotreksatu. Diagn Lab 2017; 53(4): 241-24.

[7] Buczek D, Jassem J. Indywidualizacja schematów chemioterapii zawierających 5-fluorouracyl u chorych na raka jelita grubego i nowotwory głowy i szyi: teoretyczne i praktyczne aspekty. Onkol. Prak. Klin. 2012; 8, 6: 238–245.

[8] Blix HS, Viktil KK, Moger TA, Reikvam A. Drugs with narrow therapeutic index as indicators in the risk management of hospitalised patients. Pharm Pract (Granada). 2010 Jan;8(1):50-5.