Lecznicza trucizna? Przegląd medycznych wskazań dla toksyny botulinowej.
Powszechnie znana nazwa TB – jad kiełbasiany – nawiązuje do najczęstszej drogi zakażenia: konsumpcji przetworów mięsnych skażonych formami przetrwalnikowymi, odznaczającymi się dużą wytrzymałością mechaniczną i odpornością na obróbkę termiczną. Endospory mogą rozwijać się w przeterminowanej lub niewłaściwie przechowywanej żywności konserwowanej (mięsnej i rybnej, ale również jarzynowej). Pierwsze symptomy zainfekowania organizmu pojawiają się zazwyczaj po upływie 18-36 godzin. Wśród nich wymienia się: uczucie ogólnego osłabienia, suchość błon śluzowych jamy ustnej i zawroty głowy. Z czasem dochodzą również zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (zahamowanie perystaltyki, trudności w przełykaniu), układu nerwowego (problemy z artykułowaniem mowy, zez zbieżny, podwójne widzenie, światłowstręt, rozszerzenie źrenic, opadanie powiek) oraz oddechowego (początkowo porażenie mięśni gładkich drzewa oskrzelowego, następnie zachłystowe zapalenie płuc lub niewydolność oddechowa). Zatrucie TB może zakończyć się śmiercią.
Oprócz botulizmu pokarmowego znane są też inne postaci tej choroby, różnicowane na podstawie dróg zakażenia: botulizm przyranny (zanieczyszczanie ran endosporami), inhalacyjny (wdychanie aerozolu zawierającego TB), dziecięcy (rozwój bakterii w jelicie noworodka), jatrogenny (nadmierne dawki lub zbyt częste podawanie botuliny w iniekcjach) oraz pochodzenia jelitowego u dorosłych (patologiczne zmiany w składzie mikrobiontu układu pokarmowego).
Obecnie obserwuje się tendencję spadkową w epidemiologii zatruć jadem kiełbasianym w Polsce. W 2012 roku odnotowano 22 przypadki zachorowań na terenie 10 województw, czyli o 13 mniej w porównaniu do roku 2011 oraz o 24 mniej od mediany dla lat 2006-2010.
Za wprowadzenie toksyny do powszechnej praktyki lekarskiej odpowiedzialny był Allan B. Scott, który pochylił się nad możliwością zastosowania jej w alternatywnej do operacji metodzie leczenia zeza zbieżnego. Po kilkudziesięciu latach eksperymentów, w 1989 roku FDA (ang. Food and Drug Administration) wydała zgodę na dopuszczenie TB do użytku terapeutycznego u ludzi. Właściwości związku okazały się bardzo pomocne w leczeniu licznych chorób przebiegających z nadmierną kurczliwością mięśni, spowodowaną zaburzeniami w przekaźnictwie nerwowo-mięśniowym. Wciąż jednak przez opinię publiczną kojarzone jest przede wszystkim kosmetyczne zastosowanie TB w celu redukcji zmarszczek, w tym „kurzych łapek”.
Dzięki dokładnemu poznaniu struktury TB, jej mechanizmu działania i właściwości biologicznych, stopniowo wzrasta jej znaczenie w lecznictwie. Obecnie stosowana jest ona z powodzeniem w kilku dziedzinach medycznych, m.in. w neurologii, urologii, ginekologii, gastrologii i stomatologii. Ponadto wciąż trwają badania przedkliniczne i kliniczne nad nowymi, potencjalnymi kierunkami wykorzystania TB.
Czym jest botulina?
TB to monomeryczne białko proteolityczne, które ulega aktywacji dopiero pod wpływem proteaz bakteryjnych i ludzkich. Jego ogólna budowa zapewnia mu wysoki potencjał neurotroficzny (selektywność neuronalną). Według obecnego stanu wiedzy wymienia się osiem serotypów TB opisanych literami od A do H. Składową TB jest także zestaw białek kompleksujących NAPs (ang. Neurotoxin Associated Proteins), które chronią ją przed rozkładem w przewodzie pokarmowym oraz niekorzystnym wpływem warunków środowiska.
Mechanizm działania TB
Botulina działa poprzez hamowanie przekaźnictwa impulsów elektrycznych między neuronem ruchowym a włóknem mięśniowym. W prawidłowo funkcjonującej płytce motorycznej docierający impuls powoduje zlewanie się pęcherzyków synaptycznych zawierających acetylocholinę (Ach) z błoną presynaptyczną i uwalnianie tego neuroprzekaźnika do szczeliny synaptycznej. Etap fuzji kontrolowany jest przez tzw. kompleks fuzyjny, tworzony przez białka transmembralne. Botulina po wniknięciu do wnętrza motoneuronu, enzymatycznie degraduje te białka. W konsekwencji dochodzi do zablokowania możliwości fuzji pęcherzyków i uwalniania Ach, co skutkuje zwiotczeniem mięśni oraz pojawieniem się reakcji ze strony układu parasympatycznego, takich jak: suchość błon śluzowych, hipotonia ortostatyczna, zahamowanie perystaltyki jelit, porażenie odruchu akomodacji oka czy trudności z oddawaniem moczu. Należy zaznaczyć, iż działanie TB jest odwracalne – w ciągu kilku miesięcy zablokowany nerw ulega zregenerowaniu.
Dostępne preparaty TB
W lecznictwie zastosowanie znalazły przede wszytkim serotypy A i B botuliny. Na chwilę obecną, na rynku polskim dostępnych jest 6 preparatów zawierających TB-A: Botox™ (Allergan), Dysport™ (Ipsen Limited) i Xeomin™ (Merz), Azzalure™ (Ipsen Limited), Bocouture™ (Merz) i Vistabel™ (Allergan). Różnią się między sobą sposobami wytwarzania, składem substancji pomocniczych oraz metodyką prowadzenia badań kontrolnych i testów aktywności, toteż stosowanie ich jako zamienników nie jest zalecane. W obrocie znajduje się też jeden preparat z TB-B – Neurobloc™ (Myobloc™).
Aktywność biologiczna preparatów botuliny wyrażana jest w jednostkach mysich (ang. mouse unit – MU), oznaczających średnią dawkę toksyny powodującą, w czasie 3-4 dni od podania śmierć połowy grupy samic myszy linii Swiss-Webster o masie osobniczej 18-20 g. TB podawana jest za pomocą iniekcji, zazwyczaj drogą domięśniową, nieco rzadziej pod- lub przezskórną. Jej lecznicze dawki przyjmują wartości od kilku do kilkuset MU, zależnie od wskazania terapeutycznego oraz podawanego preparatu.
Siła działania botuliny rośnie wraz ze wzrostem aktywności płytki motorycznej. Niekontrolowana stymulacja mięśni po domięśniowym podaniu leku może spowodować wystąpienie nadmiernych efektów terapeutycznych lub niepożądanych objawów ogólnoustrojowych. Dlatego jednym z zaleceń lekarskich jest unikanie obciążania fizycznego danej partii ciała przez pewien czas po iniekcji TB.
Tymczasem niepożądane ograniczenie właściwości toksyny obserwuje się w sytuacji immunologicznej odpowiedzi organizmu na jej podanie. U mniej niż 2% pacjentów dochodzi do wytworzenia tzw. przeciwciał neutralizujących (skierowanych przeciwko białkom NAPs), powodujących istotną redukcję wydajności kuracji. Ich powstawaniu można zapobiec poprzez stosowanie najniższej skutecznej dawki TB, nie częściej niż co 10-12 tygodni. Przeciwciała nie wykazują reaktywności krzyżowej, toteż w przypadku wystąpienia oporności klinicznej na botulinę A, można zachować ciągłość terapii za pomocą serotypu B.
Efekty niepożądane TB
Efekty niepożądane są stosunkowo rzadkie i co najważniejsze – mają łagodny przebieg i ustępują samoistnie po kilku-kilkudziesięciu dniach. Zazwyczaj posiadają charakter subkliniczny, czyli wykrywane są dopiero podczas badania elektrofizjologicznego, oceniającego funkcje mięśni i nerwów. Można je podzielić na miejscowe i systemowe, przy czym te drugie są najczęściej konsekwencją niewłaściwego stosowania się do rekomendowanych zaleceń. TB nie przechodzi przez barierę krew-mózg, dzięki czemu nie wpływa na ośrodkowy układ nerwowy. Niestety, w medycznej historii botuliny odnotowano także kilka zgonów spowodowanych ciężką niewydolnością układu pokarmowego czy zapaleniem płuc [tab. 1].
Bezpieczeństwo stosowania TB
Preparaty TB można stosować przewlekle, co potwierdzają liczne, długoterminowe (trwające do 10 lat) badania kliniczne. Kuracja jest efektywna, dobrze tolerowana i stosunkowo bezpieczna, także ze względu na odwracalne działanie toksyny – jak dotąd nie stwierdzono przypadków trwałej denerwacji mięśni, nawet mimo wielokrotnego podawania leku. W trakcie terapii nie obserwuje się rozwoju tolerancji organizmu na działanie czy dawkę TB, za to odnotowano obniżenie częstości występowania efektów niepożądanych w miarę kontynuowania iniekcji. Mimo wszystko należy pamiętać, że jak każdy lek, botulina także posiada przeciwwskazania do jej stosowania [tab. 2].
Medyczne wskazania dla TB
Zastosowanie botuliny koncentruje się na schorzeniach wywołanych zaburzeniami w przekaźnictwie nerwowo-mięśniowym, objawiających się nadmierną kurczliwością mięśni i/lub nadaktywnością układu autonomicznego. Poniżej przedstawiono przegląd najczęstszych zastosowań TB.
Neurologia
Mianem dystonii określa się zaburzenia ruchowe pochodzenia pozapiramidowego, polegające na mimowolnych skurczach tonicznych pojedynczych mięśni lub całych grup mięśniowych. Objawiają się one przyjmowaniem nienaturalnej postawy spowodowanej skręceniem i wygięciem różnych części ciała. Dystonie ogniskowe należą do najczęstszych postaci dystonii pierwotnych. Obejmują pojedyncze partie ciała i nie ulegają uogólnieniu. Wśród nich wyróżnia się następujące schorzenia: kurcz pisarski, kurcz muzyka, dystonia Yips (charakterystyczna dla golfistów), izolowany kręcz karku (dystonia szyjna), kurcz powiek, dystonia ustno-żuchwowa (zespół Meige’a), dystonia języka, gardłowa lub krtaniowa, bruksizm. Preparaty TB należą do standardowych leków wykorzystywanych w terapii tych dolegliwości.
W kręczu karku botulina stanowi lek z wyboru, bowiem jest dobrze tolerowana przez starszych pacjentów, wrażliwych na niepożądane efekty leków cholinolitycznych. Iniekcje podawane są regularnie co 3-4 miesiące, a ich skuteczność, zarówno dla TB-A, jak i TB-B, została wielokrotnie potwierdzona: wysoki odsetek pacjentów zgłasza zmniejszenie natężenia bólu i ruchów mimowolnych oraz poprawę ruchomości szyi.
Jedno- lub obustronny kurcz powiek prowadzi do niezależnego od woli ich zaciskania. Powoduje znaczny dyskomfort, bowiem towarzyszy mu uczucie piasku w oczach, pieczenie, częste mruganie, światłowstręt i nadmierne łzawienie. Może doprowadzić do czynnościowej ślepoty. TB nastrzykuje się przed tarczkę powieki, bowiem ta droga podania cechuje się większą skutecznością, mniejszą liczbą działań niepożądanych oraz dłuższym czasem utrzymywania się efektu terapeutycznego (w porównaniu do iniekcji przed przegrodę powieki).
Dwa randomizowane badania potwierdzają skuteczność botuliny w łagodzeniu kurczu pisarskiego. Poprawa wystąpiła u większości pacjentów, którym podawano Botox™ i utrzymywała się przez cały okres obserwacji.
Dystonia twarzowo-żuchwowa objawia się nadmiernymi skurczami, obejmującymi mięśnie ust, języka, gardła i żwaczy. W zespole Meige’a dodatkowo dochodzi do nich kurcz powiek. Przypadłość może przyczynić się do trudności z mówieniem, oddychaniem i przeżuwaniem, powodować bruksizm, szczękościsk, przygryzanie języka itp. Pomimo, że w Polsce kuracja za pomocą TB objęta jest programem lekowym, wciąż stanowi ona lek II rzutu, ze względu na niewystarczającą ilość badań. Dotychczas przeprowadzone doświadczenia potwierdzają skuteczność leczniczą toksyny. Dawka botuliny zależy od stosowanego preparatu, zaś miejsce jej podania od postaci dystonii.
Bruksizm to nieprawidłowe, powtarzające się w sposób mimowolny czynności narządu żucia, takie jak zgrzytanie i zaciskanie zębów, występujące w czasie snu. TB-A stanowi mało inwazyjny i efektywny środek awaryjny, wprowadzany w przypadkach oporności na inne stosowane leki (m.in. anksjolityki, preparaty uspokajające i przeciwdepresyjne). Dawka toksyny zależy od wyjściowego napięcia odpowiedzialnego mięśnia, zaś efekt terapeutyczny utrzymuje się średnio przez 4-6 miesięcy, po upływie których niezbędna jest kolejna iniekcja. Dodatkowymi walorami tej metody są: miejscowe podanie, niewielka ilość działań niepożądanych, efekt kosmetyczny.
Spastyczność polega na mimowolnym, utrzymującym się stale lub z przerwami, nadmiernym napięciu mięśni szkieletowych, spowodowanym uszkodzeniem dróg zstępujących ośrodkowego układu nerwowego. Zazwyczaj schorzenie to występuje u osób po przebytym udarze lub urazie mózgu, z naruszoną ciągłością rdzenia kręgowego, chorujących na stwardnienie rozsiane (SM) czy dziecięce porażenie mózgowe (DPM). Standardowe leczenie ma na celu: zmniejszenie napięcia siły i częstości skurczów mięśni, złagodzenie bólu, przeciwdziałanie powstawaniu trwałych przykurczów oraz poprawę jakości życia. Podawanie TB-A jest jedną z najwłaściwszych metod miejscowej farmakoterapii spastyczności. Pomaga wyłączyć problematyczne grupy mięśniowe i przywrócić stosunkowo prawidłowe funkcjonowanie na okres 2-4 miesięcy. Pierwsze efekty działania toksyny pojawiają się zazwyczaj po około 20 dniach od podania. W Polsce TB zarejestrowana jest ze wskazaniem do leczenia spastyczności kończyny górnej po przebytym udarze, nie jest jednak objęta refundacją. Stanowi również podstawowy lek w terapii spastycznej postaci DPM, którego podawanie rozpoczyna się zazwyczaj już w wieku 2 lat. Przy stosowaniu preparatów TB u dzieci szczególnego znaczenia nabiera ich bezpieczeństwo oraz możliwość przewlekłego stosowania bez poważnych, niepożądanych następstw.
Istnieją także doniesienia naukowe o przeciwbólowych właściwościach TB, tłumaczonych hamującym wpływem botuliny na uwalnianie z zakończeń czuciowych mediatorów bólowych, takich jak substancja P czy prostaglandyna E. Głównym wskazaniem do stosowania TB jako środka łagodzącego ból, jest przewlekły ból mięśniowo-powięziowy, głównie pleców, oporny na działanie standardowych leków analgetycznych. Podaje się ją w iniekcjach do wybranych mięśni grzbietu, ewentualnie pod skórę w kilku miejscach po obu stronach odcinka lędźwiowego kręgosłupa. Efekt przeciwbólowy pojawia się po kilku dniach i utrzymuje się przez kilka miesięcy.
Ponadto, liczne badania dowodzą, że TB-A wywiera korzystny wpływ na przebieg migreny przewlekłej, stwarzając tym samym alternatywę dla osób, u których z różnych przyczyn terapia środkami doustnymi okazała się nieskuteczna. W czasie obserwacji pacjentów stwierdzano istotne skrócenie czasu trwania bólu w ciągu doby, jak i częstości występowania ataków w miesiącu. Od kilku lat preparat Botox™ jest także zarejestrowany w łagodzeniu bólu migrenowego.
Kolejnym zastosowaniem dla TB jest ślinotok spowodowany schorzeniami neurologicznymi (np. DPM, choroba Parkinsona, SM, stwardnienie zanikowe boczne). Dowiedziono, że serotypy A i B znacząco zmniejszają nasilenie i częstość ślinienia się u wielu pacjentów z grup badawczych. TB wprowadza się za pomocą iniekcji do ślinianek przyusznych lub podżuchwowych.
Nadpotliwość to uciążliwa dolegliwość, spowodowana zwiększoną aktywnością gruczołów potowych, polegająca na nadmiernym wydzielaniu potu. Botulina A to lek II rzutu, chętnie wykorzystywany w postaci zlokalizowanej schorzenia, dotyczącej pach, dłoni i stóp. Lek podawany jest w iniekcjach podskórnych, w zdefiniowanych punktach, oddalonych od siebie, o co najmniej 1 cm. Efekt pojawia się szybko i jest silnie zaznaczony, w dodatku utrzymuje się przez okres 3-9 miesięcy. Ograniczenia do powszechnego wykorzystania TB w terapii nadpotliwości to między innymi konieczność powtarzania zabiegu i prowadzenia go w miejscowym znieczuleniu oraz wysokie ceny preparatów botuliny.
Okulistyka
Zez polega na nierównomiernym ustawieniu gałek ocznych, często prowadzącym do znacznych zaburzeń widzenia. Jego wystąpienie u osób dojrzałych skojarzone jest zazwyczaj z rozwijającą się chorobą nerwowo-mięśniową, np. miastenią. W takich przypadkach właściwości botuliny okazują się być bardzo efektywne w przywracaniu prawidłowego ułożenia oczu. TB jest lekiem I rzutu w farmakoterapii zeza o niedużym kącie rozbieżności oraz środkiem uzupełniającym kurację resztkowego zeza pooperacyjnego. Jej działanie pojawia się w ciągu 24-72 godzin i utrzymuje przez co najmniej 3 miesiące. Efekt korekcji zeza po iniekcji TB porównywany jest z efektem uzyskanym w wyniku zabiegu chirurgicznego, dlatego botulina stanowi dla niego korzystną alternatywę.
Oczopląs to choroba, która objawia się mimowolnymi, rytmicznymi ruchami gałek ocznych we wszystkich kierunkach. Może być wrodzona lub nabyta, np. wskutek chorób neurologicznych. Zazwyczaj leczona jest odpowiednio dobranymi szkłami korekcyjnymi, ale poważniejsze przypadki wymagają zastosowania środków farmakologicznych lub nawet operacji. TB znacznie łagodzi tę dolegliwość, czym w dużym stopniu poprawia jakość widzenia.
Podwinięcie powieki polega na odwróceniu brzegu rzęskowego powieki dolnej w stronę worka spojówkowego na skutek osłabienia mięśnia okrężnego oka. Nastrzykiwanie go botuliną A znosi stan skurczowy odpowiedzialny za rozwój schorzenia. TB zazwyczaj stosowana jest pomocniczo w okresie oczekiwania na operację, ewentualnie u starszych pacjentów, którzy nie klasyfikują się do zabiegu chirurgicznego.
Zespół łez krokodylich jest konsekwencją nieprawidłowej regeneracji włókien nerwu twarzowego, które łączą się z gruczołami łzowymi. Podstawowy objaw tego schorzenia to nadmierne łzawienie występujące podczas procesu żucia. Wykazano, że podanie TB zmniejsza produkcję łez, a efekt utrzymuje się zazwyczaj około 4-6 miesięcy. Toksyna podawana jest przezskórnie do części powiekowej gruczołu łzowego.
Zespół suchego oka to skutek zaburzeń proporcji lub składu 3 warstw filmu łzowego. Wykorzystanie botuliny A w kuracji wymaga poznania dokładnej przyczyny jego wystąpienia. W kurczu powiek, w którym suchość oka spowodowana jest nadmiernym mruganiem, podanie TB-A powoduje wystąpienie kontrolowanej ptozy, która zmniejszenia stopień tej dolegliwości. W przypadkach izolowanego, przewlekłego zespołu suchego oka, botulina hamuje czynność pompy łzowej, czym ogranicza nadmierny odpływ filmu łzowego.
Ginekologia
Waginizm, znany jako pochwica, to dysfunkcja seksualna objawiająca się mimowolnym skurczem mięśni miednicy uniemożliwiającym penetrację pochwy zarówno w czasie stosunku płciowego, jak i badania ginekologicznego. Różne badania wskazują na bardzo korzystny wpływ botuliny A w tej przypadłości – niemal wszystkie pacjentki zgłaszały zmniejszenie oporu oraz bólu podczas współżycia, przy czym więcej niż połowa deklarowała satysfakcję już po pierwszej iniekcji.
Wulwodynią określany jest ostry ból w okolicach sromu, odczuwany w postaci pieczenia, kłucia czy szczypania. W tym schorzeniu TB-A podawana jest w sytuacji, gdy inne metody nie odniosły oczekiwanego efektu terapeutycznego.
Urologia
Śródmiąższowe zapalenie pęcherza (lub zespół bolesnego pęcherza) objawia się bólem pęcherza moczowego w stanie jego wypełnienia (ustępującym podczas mikcji), częstomoczem, uczuciem parcia na mocz, dyskomfortem w prąciu lub mosznie oraz bólem w czasie współżycia. Botulina A skutecznie ogranicza intensywność tych dolegliwości, jednakże efekt nie jest długotrwały, przez co istnieje ryzyko ich nawrotów.
Nietrzymanie moczu spowodowane nadczynnością pęcherza to zespół objawów takich jak częstomocz w ciągu dnia i w nocy czy uczucie parcia na pęcherz. Podstawę leczenia stanowią leki cholinolityczne, natomiast TB-A wprowadzana jest zazwyczaj w przypadku, gdy okazują się one nieskuteczne. Iniekcje podawane są dopęcherzowo i przyczyniają się do zmniejszenia napięcia mięśnia wypieracza pęcherza. Botulina A łagodzi dokuczliwe symptomy oraz poprawia ogólne parametry urodynamiczne. Efektywność leku dotyczy zarówno idiopatycznej, jak i neurogennej postaci nadczynności pęcherza. Niepowodzenia w terapii są rzadkie i dotyczą przede wszystkim osób: w starszym wieku, podatnych na nawracające infekcje dróg moczowych lub z wytworzonymi przeciwciałami przeciw botulinie.
Psychiatria
Ciekawostkę stanowią potencjalne właściwości przeciwdepresyjne botuliny. Doświadczenia prowadzone w tym kierunku zapoczątkowała nietypowa teoria, jakoby ostrzykiwanie toksyną mięśni mimicznych odpowiedzialnych za wyrażanie zmartwienia i negatywnych emocji mogło łagodzić kliniczne objawy depresji. Otrzymane wyniki badań sugerują istotną statystycznie poprawę w przebiegu depresji po zastosowaniu TB, toteż trwają próby wytłumaczenia mechanizmu takiego działania TB.
Jak widać, botulina znajduje zastosowanie w terapii długiej listy schorzeń, natomiast powyższy artykuł przytacza opis zaledwie kilku dolegliwości z wybranych dziedzin medycyny. TB to groźna trucizna, jednakże już od dziesiątek lat przynosi ulgę wielu pacjentom, poprawia ich jakość życia oraz przywraca im możliwość stosunkowo swobodnego funkcjonowania w codziennej rzeczywistości.
Jako lek, TB zyskuje coraz większą popularność, choć wciąż istotnym ograniczeniem dla powszechnego użytkowania są wysokie ceny jej preparatów, konieczność regularnego powtarzania iniekcji oraz podawania ich przez wykwalifikowany personel. Z drugiej strony, wysoka efektywność botuliny, brak rozwoju tolerancji na jej działanie, nawet podczas przewlekłego stosowania oraz rzadkie, łagodne i samoczynnie ustępujące efekty niepożądane sprawiają, że lekarze coraz chętniej sięgają po TB, czy to w I rzucie kuracji czy też w ramach leczenia uzupełniającego. Nadeszła pora, aby przestać postrzegać TB tylko pod kątem „gładkiego czoła”, twarzy bez wyrazu czy napompowanych ust gwiazd show-biznesu. Botulina to substancja lecznicza o wciąż niewyczerpanym potencjale terapeutycznym.
dr n. farm. Jolanta Orzelska-Górka
Ewelina Głowacka
Piśmiennictwo:
Zbrojkiewicz M, Lebiedowska A, Błońska-Fajfrowska B: Toksyna botulinowa w medycynie i kosmetologii – dwustuletnia historia i nowe perspektywy. Postepy Hig Med Dosw, 2018;72: 278-89.
Moga MA, Dimienescu OG, Bălan A i wsp.: Therapeutic Approaches of Botulinum Toxin in Gynecology. Toxins (Basel). 2018;10(4):169.
Başar E, Arıcı C: Use of Botulinum Neurotoxin in Ophthalmology. Turk J Ophthalmol. 2016;46(6): 282–90.
Jabbari B: History of botulinum toxin treatment in movement disorders. Tremor Other Hyperkinet. Mov., 2016;6:394.
