Krztusiec – sukcesy i porażki medycyny.

PrzezRedakcja Aptekarza Polskiego

Około 80% osób z kontaktu domowego z chorym zachoruje na krztusiec. Nie można nazwać krztuśca chorobą wieku dziecięcego, ponieważ w równym stopniu jak dzieci dotyczy ona młodzieży, dorosłych i ludzi w podeszłym wieku. Objawy kliniczne krztuśca są zależne od wieku chorego oraz od stanu jego zaszczepienia. Osoby wykazujące bardzo łagodne objawy mogą być źródłem zakażenia dla innych. Potwierdzenie laboratoryjne wymaga dokładnych testów i umiejętności ich interpretacji. Leczenie jest trudne, a dobór antybiotyków winien być zależny od wystąpienia powikłań (wtórne nadkażenia bakteryjne dróg oddechowych). Szczepionka musi być podawana wielokrotnie w ciągu życia człowieka, a jej skuteczność jest niepewna. Krztusiec występuje u osób nieszczepionych, szczepionych niepełnym schematem, ale także u osób w pełni zaszczepionych, ponieważ odporność poszczepienna maleje z czasem. Jak łatwo zauważyć z powyższego opisu, krztusiec to jedna z najbardziej kłopotliwych chorób – i to zarówno dla pacjentów, jak i dla lekarzy chorób zakaźnych.

Patogeneza krztuśca.

Bordetella pertussis wykazuje wiele specyficznych cech, które czynią krztusiec chorobą wyjątkową co do przebiegu klinicznego, a także utrudniają jej rozpoznanie i wytworzenie w pełni skutecznej szczepionki. Bakterie Bordetella kolonizują wyłącznie nabłonek migawkowy. Nie znajdziemy ich w nosie ani na tylnej ścianie gardła, za to bardzo silnie przylegają do komórek nabłonkowych w tchawicy, oskrzelach i oskrzelikach. Tam się  intensywnie rozmnażają, pokrywają warstwą lepkiego i gęstego śluzu i wydzielają do światła dróg oddechowych oraz do krwi chorego toksyny i enzymy, w tym toksynę krztuścową, która działając bezpośrednio na OUN powoduje występowanie typowych dla krztuśca napadów kaszlu. Bakterie nie przedostają się do krwi ani do wnętrza ciała człowieka, pozostają w świetle dróg oddechowych i są rozprzestrzeniane na zewnątrz przy kaszlu, przy odpluwaniu i wymiotowaniu pełnego bakterii śluzu [1].

Objawy kliniczne krztuśca.

Okres wylęgania choroby wynosi od 7 do 10 dni. Klasyczny krztusiec dzieli się na trzy okresy  [1]:

I – okres kataralny (trwa od 1 do 2 tygodni). Objawy przypominają przeziębienie. Występuje nieżyt dróg oddechowych, osłabienie, ból gardła, katar, suchy kaszel, zapalenie spojówek, stany podgorączkowe. Jest to okres największej zaraźliwości krztuśca.

II – okres napadowego kaszlu (trwa do 10 tygodni). Pojawiają się i nasilają napady kaszlu, szczególnie w nocy. Typowy napad rozpoczyna się serią kaszlu na wydechu po którym następuje gwałtowny, głęboki i głośny wdech (tzw. pianie koguta). Napad kaszlu prowadzić może do bezdechu, a zakończyć się może wymiotami, łzawieniem i ślinotokiem. Takich napadów kaszlu może być kilkanaście do kilkudziesięciu w ciągu dnia. Temperatura ciała pozostaje w normie lub jest tylko nieznacznie podwyższona. We krwi stwierdza się znacznie podniesioną liczbę krwinek białych z przewagą limfocytów (leukocytoza z limfocytozą). Pacjent pozostaje zaraźliwy przez około 2 tygodnie w tej fazie choroby. Łącznie, przy braku leczenia makrolidami, krztusiec uznaje się za zaraźliwy przez pierwsze 5 tygodni.

III – okres zdrowienia (trwa około 2 tygodni) to zmniejszenie nasilenia, liczby i częstości ataków kaszlu. W tym czasie pacjent jest szczególnie podatny na wtórne nadkażenia, które przedłużają czas trwania kaszlu i komplikują przebieg choroby.

Zarówno  przechorowanie krztuśca jak i szczepienie powodują wytworzenie komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej na antygeny pałeczek krztuśca. Niestety nie chroni ona przed ponownym zakażeniem i nie znaleziono dotychczas parametru immunologicznego, który wskazywałby na taką ochronę. Wytworzona zarówno w wyniku pełnego szczepienia, jak i choroby odpowiedź komórkowa, zaczyna słabnąć po 3-5 latach od ostatniej dawki szczepienia, a całkowicie znika po 12 latach [2].

Grupy ryzyka ciężkiego przebiegu choroby i powikłania krztuśca.

U małych dzieci najczęstszym powikłaniem krztuśca zapalenie płuc (średnio u 22% chorych), drgawki (u 2%), encefalopatia (u <0,5%) i zgon. Śmiertelność w krztuścu wynosi 1% u niemowląt poniżej drugiego miesiąca życia oraz 0,5% u niemowląt od 3 miesiąca do 11 miesiąca życia [3].

Najcięższy przebieg choroby obserwuje się u dzieci urodzonych przedwcześnie, u niemowląt do 6 miesiąca życia, oraz u dzieci nigdy nie szczepionych przeciwko krztuścowi. W tych grupach napady kaszlu krztuścowego przebiegają szczególnie ciężko, może być ich nawet ponad dwadzieścia  na dobę, występują zarówno w dzień jak i w nocy, uniemożliwiają dziecku sen, przyjmowanie pokarmów i płynów. U wcześniaków i dzieci z niską urodzeniową masą ciała choroba prowadzi do odwodnienia, wyniszczenia i zgonu. Dzieci z dysplazją oskrzelowo-płucną, mukowiscydozą, noworodki  i niemowlęta do 3 miesiąca życia, są szczególnie narażone na epizody bezdechów [4]. U dzieci nieszczepionych, chorobę może komplikować encefalopatia krztuścowa [5]. Powikłania neurologiczne w krztuścu przypisuje się bezpośredniemu działaniu toksyny krztuścowej na CUN, hipoglikemii, wynaczynieniu krwi do CUN, ale także wzbudzeniu procesów demielinizacji w CUN [5,6]. Na krztusiec chorować mogą osoby częściowo, ale także w pełni szczepione, dzieci starsze, nastolatki, osoby dorosłe i osoby w podeszłym wieku. Objawy kliniczne w tych grupach znacznie odbiegają od opisanego powyżej typowego przebiegu choroby. Poszczególne fazy choroby są krótsze. Zwykle nie ma zanoszenia się przy kaszlu, „piania”, wymiotów po napadzie kaszlowym. Połowa dorosłych chorych na krztusiec skarży się na uporczywy kaszel trwający ponad 10 tygodni. Długo trwający kaszel u osób dorosłych może prowadzić do utraty masy ciała, nietrzymania moczu, wtórnego zapalenia płuc, złamania żeber, zaburzeń snu. Stwierdzono także, że u osób dorosłych zakażenie pałeczką krztuśca może przebiegać całkowicie bezobjawowo i że tacy nosiciele mogą być potencjalnym źródłem zakażenia dla osób podatnych w swoim otoczeniu [7].

Potwierdzenie laboratoryjne krztuśca.

Stosowane są trzy rodzaje badań laboratoryjnych dla potwierdzenia krztuśca: hodowla bakterii na specjalnych podłożach mikrobiologicznych, oznaczenie RNA metodą RT-PCR oraz oznaczenie miana swoistych przeciwciał przeciwkrztuścowych. Wybór metody będzie zależny od wieku chorego, stanu jego zaszczepienia, okresu choroby. U noworodków i niemowląt można stosować jedynie posiew i/lub badanie PCR. Materiał do tych badań należy pobrać z nabłonka migawkowego, bo tam bytują pałeczki krztuśca. W tym celu pobiera się bardzo głęboki wymaz z nosogardła (głęboko przez nos, sięgając do tylnej ściany gardła), a nie z przedsionka nosa i nie z jamy gardła. Jest to trudne technicznie, szczególnie u bardzo małych dzieci, oraz bardzo nieprzyjemne dla chorego.

Testy stosowane w diagnostyce krztuśca:

  • w pierwszych dwóch tygodniach kaszlu potwierdza się chorobę badaniem PCR lub posiewem bakteriologicznym wymazu z nosogardła (technika jak powyżej, potrzebne są specjalne podłoża mikrobiologiczne do hodowli pałeczek krztuśca) [8].
  • pomiędzy 2 a 3 tygodniem kaszlu można posłużyć się jeszcze metodą PCR.
  • od 3 tygodnia oznacza się już tylko przeciwciała, przy czym należy  oznaczać swoiste przeciwciała przeciwko toksynie krztuścowej (anty-PT).

Epidemiologia krztuśca.

Poszczególne kraje w Unii Europejskiej stosują bardzo różne kryteria, w oparciu o które jest rozpoznawany i zgłaszany krztusiec. Dlatego też roczna liczba zachorowań i zapadalność na 100 000 mieszkańców jest nieporównywalna pomiędzy krajami, różni się bowiem o kilka rzędów wielkości  [9]. Co więcej,  w rozszerzonych badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że zgłaszane do stacji Sanitarno-Epidemiologicznych przypadki krztuśca stanowią zaledwie 10% wszystkich zachorowań na tę chorobę [10]. Badania przeprowadzane u nastolatków i osób dorosłych z przewlekłym kaszlem wykazują, że od 12 do 32% z nich choruje na krztusiec [11]. Głównym źródłem zachorowań na krztusiec w populacji są osoby w wieku 10-19 lat i kontakty szkolne. Według danych PZH w Polsce liczba zgłoszonych przypadków krztuśca w latach 2013 i 2014 roku wynosiła niewiele ponad 2 000, natomiast w 2015 roku zarejestrowano 4 959 przypadków zachorowań na krztusiec, czyli ponad dwukrotnie więcej [12]. Podstawową rolę we współczesnej epidemiologii tej choroby odgrywa słabnięcie odporności poszczepiennej z wiekiem (ostatnie obowiązkowe szczepienie w PSO przypada w 6 roku życia) oraz niskie miana przeciwciał u ciężarnych, co skutkuje niewielką ilością ochronnych przeciwciał przekazywanych przezłożyskowo w trakcie ciąży.

Nietypowy, łagodny przebieg krztuśca przyczynia się do niedoszacowania rzeczywistej liczby  przypadków tej choroby, ponieważ chorzy nie zgłaszają się do lekarza, nie podejrzewa się u nich krztuśca, nie są poddawani badaniom w tym kierunku, w wyniku czego te łagodnie przebiegające zachorowania nie są zgłaszane służbom epidemiologicznym [13,14].

Wprowadzenie szczepień ochronnych miało wpływ na ogólne zmniejszenie się liczby zachorowań, lecz nadal obserwuje się co kilka lat epidemie tej choroby .

Leczenie krztuśca.

Większość, bo od 80 do 90% pacjentów z nieleczonym krztuścem samoistnie wyeliminuje Bordetella pertussis z jamy nosowo-gardłowej w ciągu 3-4 tygodni od początku kaszlu. Możliwe jest wyhodowanie bakterii z wymazu z nosogardła od nieleczonych i nieszczepionych dzieci powyżej 6 tygodnia trwania choroby [1].

Chore na krztusiec niemowlęta poniżej 6 miesiąca życia oraz osoby starsze z przewlekłymi schorzeniami układu oddechowego wymagają hospitalizacji. W leczeniu stosowane są makrolidy. Zalecenia szczegółowe zależne są od wieku chorego [1]:

  1. Noworodki – azytromycyna w dawce 10 mg/kg na dobę w jednej dawce przez 5 dni.
  2. Dzieci w wieku od 1 do 5 miesięcy – azytromycyna jak wyżej lub erytromycyna 40-50 mg/kg na dobę w 4 dawkach przez 14 dni lub klarytomycyna 15 mg/kg dobę w 2 dawkach przez 7 dni.
  3. Dzieci powyżej 6 miesięcy – azytromycyna 10 mg/kg w pierwszej dobie następnie 5mg/kg w dniach od 2 do 5 lub erytromycyna jak wyżej do maksymalnej dawki 2 g/dobę lub klarytromycyna jak wyżej do maksymalnej dawki 1 g/dobę.
  4. Dorośli – azytromycyna 500 mg w dniu 1, 250 mg w dniach od 2 do 5 lub erytromycyna 2 g dziennie w 4 dawkach podzielonych przez 14 dni lub klarytromycyna 1 g dziennie w 2 dawkach podzielonych przez 7 dni.

Alternatywnym lekiem do makrolidów u dzieci > 2 miesiąca życia jest sulfametoksazol z trimetorpimem (40 mg SMZ i 8 mg TMP w dwóch dawkach podzielonych przez 14 dni). U dorosłych 1600 mg SMZ i 320 mg TMP w 2 dawkach podzielonych przez 14 dni [1].

Azytromycyna stosowana przez 5 dni, erytromycyna lub klarytromycyna stosowane przez 7 dni przyczynią się do zniesienia zaraźliwości pacjenta. Podane w okresie I choroby złagodzą jej przebieg. Natomiast zastosowane w fazie II nie spowodują ustąpienia, ani nawet uchwytnego złagodzenia objawów klinicznych, w szczególności kaszlu krztuścowego.

Szczepienia przeciwko krztuścowi.

Szczepienie skojarzoną szczepionką błoniczo-tężcowo-krztuścową (DTP) winno być zastosowane pięciokrotnie  w 2, 4, 6, 15-18 miesiącu, oraz  4-6 roku życia. Zastosowana może być szczepionka pełnokomórkowa dla dzieci, zawierająca zabite pałeczki krztuśca, połączone z anatoksyną błoniczą i tężcową (DTwP), adsorbowane na wodorotlenku glinu, który stanowi adiuwant. Szczepionka taka jest immunogenna, ale obciążona ryzykiem wielu działań ubocznych, szczególnie niebezpiecznych dla dzieci z chorobami neurologicznymi. Szczepionki te można stosować zgodnie z rejestracją do ukończonego 2 roku życia. Te ograniczenia w stosowaniu powodowały, że wiele małych dzieci nie było szczepionych przeciwko krztuścowi, co narażało je na zachorowanie i ciężki przebieg krztuśca. Wprowadzenie szczepionek bezkomórkowych (DTaP) poprawiło sytuację epidemiologiczną tej choroby. Wszystkie preparaty szczepionek bezkomórkowych (acelularnych) zawierają antygen toksyny krztuścowej w formie toksoidu, a poza nim aglutynogeny, pertaktynę i hemaglutyninę włókienkową. W 2005 roku zarejestrowano szczepionki z komponentem krztuścowym i zredukowaną dawką antygenu błoniczego (dTP) przeznaczone dla młodzieży i dorosłych. W Polskim kalendarzu szczepień na rok 2016 zaleca się ją młodzieży w wieku 14 i 19 lat, zamiast dawki przypominającej szczepionki błoniczo-tężcowej (Td) [15]. W Polsce dostępne są szczepionki ze składnikiem krztuścowym zarówno całokomórkowe, jak i acelularne.

Szczepionki przeciwko krztuścowi dla dzieci można zgodnie z ich rejestracją stosować od ukończenia 6 tygodnia życia. Ze względu na wysokie ryzyko ciężkiego przebiegu krztuśca u noworodków i małych niemowląt, zaleca się szczepienie kobiet przeciwko krztuścowi przed zajściem w ciążę, a także w trakcie ciąży. Uzyskujemy w ten sposób nie tylko odporność u matki, ale także – drogą przezłożyskową – u jej dziecka [16,17].

Strategia kokonu.

Wprowadzenie szczepionek przeciw krztuścowi dla dorosłych i młodzieży pozwoliło na wprowadzenie strategii szczepień zwiększającej ochronę noworodków i niemowląt przed zachorowaniem na krztusiec. Szczepienie dzieci jest możliwe dopiero po ukończeniu przez nie 6 tygodnia życia, a pełną ochronę poszczepienną uzyskuje się po podaniu trzech dawek szczepionki, czyli po ukończeniu przez nie 6 miesiąca życia. Zapobieganie krztuścowi u niemowląt przez pierwsze sześć miesięcy polega na szczepieniu wszystkich dorosłych osób z kontaktu domowego. Takie postępowanie nazwane „strategią kokonu” zapobiega kontaktom dziecka z osobą chorą na krztusiec w najbliższym otoczeniu [18,19].

dr hab. n med. Ewa Majda-Stanisławska

Klinika Chorób Zakaźnych Dzieci

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Fot. Fotolia.pl

Piśmiennictwo:

  1. Long SS, Pickering LK, Prober CG. Bordetella pertussis and other bordetella species . w: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, Churchill Livingstone 2008, 857-67.
  2. He Q, Viljanen MK, Nikkari S. Outcomes of Bordetella pertussis infection in different age groups of an immunized population. J Infect Dis 1994;170:873-7.
  3. Munoz FM. Pertussis in infants, children, and adolescents: diagnosis, treatment, and prevention. Semin Pediatr Infect Dis. 2006;17:14-9.
  4. Hu Y, Liu Q. Clinical analysis of 247 children with whooping cough and the risk factors of severe cases. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2015;53:684-9.
  5. Winter K, Zipprich J, Harriman K, Murray EL, Gornbein J, Hammer SJ, Yeganeh N, Adachi K, Cherry JD. Risk factors associated with infant deaths from pertussis: a case-control study. Clin Infect Dis. 2015;61:1099-106.
  6. Hiraiwa-Sofue A, Ito Y, Mori H, Ichiyama T, Okumura A. Pertussis-associated encephalitis/encephalopathy with marked demyelination in an unimmunized child. J Neurol Sci. 2012;320:145-8.
  7. Wiley KE, Zuo Y, Macartney KK, McIntyre PB. Sources of pertussis infection in young infants: a review of key evidence informing targeting of the cocoon strategy. Vaccine 2013;11:618-25.
  8. von König CH, Halperin S, Riffelmann M, Guiso N. Pertussis of adults and infants. Lancet Infect Dis. 2002;2:744-50.
  9. Wirsing von König CH Pertussis diagnostics: overview and impact of immunization. Expert Rev Vaccines. 2014;13:1167-74.
  10. Celentano LP, Massari M, Paramatti D, Salmaso S, Tozzi AE. Resurgence of pertussis in Europe. Pediatr Infect Dis J. 2005;24:761-6.
  11. Centers for Disease Control and Prevention. Pertussis – United States, 2001–2003. MMWR 2005;54:1283–6.
  12. Guris D, Strebel PM, Bardenheier B, et al. Changing epidemiology of pertussis in the United States: increasing reported incidence among adolescents and adults, 1990–1996. Clin Infect Dis 1999;28:1230–7.
  13. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego-Państwowy Zakład Higieny. Choroby Zakaźne i zatrucia w Polsce w 2014 roku. http://wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2014/Ch_2014.pdf
  14. Bortolussi R, Miller B, Ledwith M, et al. Clinical course of pertussis in immunized children. Ped Infect Dis J 1995;14:870-4.
  15. Pertussis vaccines: WHO position paper – September 2015.Wkly Epidemiol Rec. 2015;90:433-58.
  16. Swamy GK, Garcia-Putnam R. Maternal immunization to benefit the mother, fetus, and infant.Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41:521-34.
  17. Amirthalingam G, Andrews N, Campbell H, Ribeiro S, Kara E, Donegan K, Fry NK, Miller E, Ramsay M. Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study.Lancet 2014;384:1521-8.
  18. Swamy GK, Wheeler SM. Neonatal pertussis, cocooning and maternal immunization. Expert Rev Vaccines. 2014;13:1107-14.
  19. Van Rie A, Hethcote HW. Adolescent and adult pertussis vaccination: computer simulations of five new strategies. 2004;22(23-24):3154-65.

Podobne wpisy