Interakcje dymu tytoniowego w produktami leczniczymi

Niekorzystny wpływ dymu tytoniowego oceniono w bardzo wielu badaniach, szczególnie tych o charakterze obserwacyjnym, gdzie wykazano, że palacze są zdecydowanie bardziej narażeni na występowanie chorób układu oddechowego (m.in. przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma), układu krążenia (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu, miażdżyca), nowotworów (gardła, krtani, przełyku, tchawicy, oskrzeli i płuc, krwi, żołądka, wątroby, trzustki, nerek i moczowodu, okrężnicy, szyjki macicy, pęcherza, jelita grubego) [3]]. Ponadto, palenie papierosów jest jednym z głównych czynników predysponujących do występowania zaburzeń widzenia, zaburzeń płodności i erekcji czy funkcjonowania układu odpornościowego [4]].

Opublikowane zostały również badania medyczne, w których oceniano potencjalny wpływ dymu tytoniowego na skuteczność terapeutyczną niektórych leków. W badaniu z 2009 roku oceniono, że ryzyko wystąpienia interakcji wybranych leków z dymem tytoniowym wynosi ponad 30%, a dla alkoholu etylowego prawie 80% [5]. O ile temat interakcji leków z alkoholem jest omawiany od wielu lat, a dane odnoszące się do interakcji alkoholu z wybranymi lekami są uwzględnione w drukach informacyjnych, o tyle informacje na temat interakcji leków z dymem papierosowym nie są tak dobrze poznane. Jak pokazują wyniki badań opublikowanych w medycznych bazach danych (m.in. Pubmed, Martindale), interakcje dymu tytoniowego mogą przebiegać zarówno na drodze interakcji farmakodynamicznych, jak i farmakokinetycznych [6], [7].

Mechanizm farmakodynamiczny

Interakcje farmakodynamiczne wynikają przede wszystkim z faktu obecności nikotyny w dymie tytoniowym i jej biologicznej aktywności. Nikotyna jest agonistą receptorów nikotynowych (N-acetylocholinowych) zlokalizowanych głównie w sercu, żołądku oraz płucach. Jej naturalne działanie powoduje zwiększone wydzielania noradrenaliny i dopaminy, co skutkuje tachykardią, zwiększeniem objętości wyrzutowej serca oraz podwyższeniem ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto, nikotyna zwiększa wydzielanie soku żołądkowego, śliny, kurczliwość mięśni gładkich przewodu pokarmowego (pobudza perystaltykę) oraz wydzielanie wazopresyny.

Mechanizm farmakokinetyczny

Interakcje farmakokinetyczne z dymem papierosowym zachodzą na każdym etapie losów leku w organizmie człowieka, czyli zaczynając od wchłaniania, poprzez dystrybucję, metabolizm a kończąc na eliminacji. W przypadku interakcji farmakokinetycznych kluczową rolę odgrywają wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, powstające w trakcie spalania tytoniu (benzopiren, benzofluoren, benzoantracen). Ponadto, u osób palących występują patologiczne zmiany w błonie śluzowej dróg oddechowych oraz w ścianie naczyń krwionośnych skutkując zaburzonym procesem wchłaniania leków podawanych drogą doustną lub wziewną, co przekłada się na ich niepełną skuteczność terapeutyczną. Etap dystrybucji u osób palących jest zaburzony na skutek zwiększonej ilości głównie albumin, czyli białek odpowiedzialnych za wiązanie leku we krwi, przez co dochodzi do obniżenia stężenia aktywnego leku we krwi. Mechanizm biorący udział w większości interakcji między dymem papierosowym, a lekami obejmuje indukcję metabolizmu i ma on najistotniejsze znaczenie kliniczne. Wspominane już wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne obecne w dymie tytoniowym odpowiedzialne są za indukcję wybranych izoenzymów cytochromu P-450, takich jak: CYP1A1, CYP1A2, CYP2E1 oraz niektórych izoform UDP-glukuronylotransferazy (UGTs) oraz transferazy glutationowej (GST).

Część opisanych w literaturze interakcji nie jest istotna z punktu widzenia klinicznego bądź wyniki badań prowadzonych na zwierzętach nie znalazły potwierdzenia w badaniach prowadzonych z udziałem ludzi. W związku z tym w dalszej części artykułu omówione zostaną tylko te interakcje dymu papierosowego z lekami, które mają istotne znaczenie kliniczne i powinny wpływać na postępowanie terapeutyczne.

Leki kardiologiczne

Skuteczność wielu leków z grupy β-blokerów (acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, karwedilil, celiprolol) u osób palących tytoń oceniono w kilku badaniach klinicznych. Wyniki niektórych z badań wskazują, że skuteczność tych leków została zredukowana w odniesieniu do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i zapobiegania uszkodzeniom mięśnia sercowego [8]. Są jednak i takie badania, które nie udowadniają, aby palenie papierosów miało istotne znaczenie kliniczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego [9]. Ten rodzaj interakcji odbywa się zarówno na drodze farmakodynamicznej (przeciwstawny wpływ nikotyny na aktywność pracy serca, kurczliwość naczyń krwionośnych), jak i farmakokinetycznej (nikotyna zmniejsza istotnie stężenie leków we krwi poprzez obniżenie AUC i nasilenie klirensu). Między innymi dla amiodaronu odnotowano nasilony metabolizm pod wpływem dymu tytoniowego i z związku z tym pojawia się konieczność zwiększenia dawki skutecznej leku [¹⁴].

Leki przeciwzakrzepowe

Dowody naukowe sugerują, że palenie papierosów może potencjalnie powodować znaczące interakcje dymu papierosowego z warfaryną poprzez zwiększenie klirensu warfaryny, przez co następuje obniżenie jej skuteczności [10]. W przypadku heparyny okres półtrwania leku był krótszy i następowała szybsza eliminacji cząsteczki z organizmu. Mechanizm tej interakcji najprawdopodobniej jest wynikiem zwiększonego wiązania heparyny z antytrombiną III u osób palących papierosy. Dlatego też palacze mogą wymagać wdrożenia wyższych dawek leków przeciwzakrzepowych niż osoby niepalące, aby uzyskać podobną skuteczność terapeutyczną [11]. Niektóre badania sugerują, że działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu może być większe u osób palących tytoń. Palacze otrzymujący klopidogrel wykazują niższą rezydualną reaktywność płytek krwi niż osoby niepalące, co jest przypisywane indukowanej paleniem zwiększonej produkcji aktywnego metabolitu klopidogrelu [12].

Leki hormonalne

Istotną interakcją na poziomie farmakodynamicznym jest interakcja z doustną antykoncepcją hormonalną, która prowadzi do zwiększenia ryzyka i nasilenia działań niepożądanych ze strony układu krążenia. Ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych wzrasta z wiekiem, szczególnie u kobiet palących przez wiele lat. Dlatego stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet powyżej 35 roku życia, które wypalają więcej niż 15 papierosów dziennie. Palenie papierosów choć nie zmienia istotnie stężenia leków hormonalnych we krwi zwiększa ryzyko istotnych, zagrażających życiu krwawień [13], [14].

Insulina i leki przeciwcukrzycowe

Nikotyna obecna w dymie papierosowym obkurcza naczynia krwionośne występujące w tkance podskórnej, zmniejszając przepływ krwi i obniżając szybkość wchłaniania i leków podawanych podskórnie m.in insuliny. Jedno z badań wykazało 113% obniżenie wchłaniania insuliny u osób palących papierosy i 30% obniżenie 30 minut po zakończeniu palenia [15]. Istnieją dowody kliniczne wskazujące, że palacze wymagają wyższych dawek insuliny w porównaniu z osobami niepalącymi, choć różnice te w odniesieniu do kontroli glikemii nie wydają się istotne kliniczne [16]. Są również badania, które wskazują, że palenie papierosów może zwiększyć oporność na insulinę i podnosić poziom cukru we krwi, ponieważ nikotyna aktywuje szlaki neuroendokrynne, oraz zwiększa poziom kortyzolu i katecholoamin [¹⁴]. Wpływ nikotyny na poziom cukru we krwi stanowi ogólny mechanizm interakcji farmakodynamicznej u osób palących i stosujących doustne leki przeciwcukrzycowe, takie jak akarboza, metformina, glipizyd, glimepiryd, gliklazyd, rosiglitazon [¹⁴].

Leki przeciwbólowe

W badaniu z udziałem palaczy wykazano, że skuteczność przeciwbólowa pentazocyny została obniżona w porównaniu z osobami niepalącymi [17]. Zmniejszenie działanie przeciwbólowego odnotowano również w przypadku takich leków jak kodeina, czy morfina [18]. Ten rodzaj interakcji zachodzi na poziomie metabolizmu, który jest w obu przypadkach nasilony [19], [20]. W przypadku osób palących nie zaleca się stosowania paracetamolu, gdyż istnieje większe ryzyko uszkodzenia wątroby [¹⁴]. Klirens fenylobutazonu jest większy u osób palących niż u osób niepalących na skutek pobudzenia cytochromu CYP1A2 przez nikotynę. Wydaje się również, że tytoń zmniejsza działanie przeciwbólowe fentanylu [¹⁴].

Leki działające na OUN

Leki przeciwpsychotyczne: w przypadku chlopromazyny, tiorydazyny, flufenazyny, klozapiny i olanzepiny wymagane jest zwiększenie dawki leków ze względu na ich nasilony metabolizm u osób palących. Należy pamiętać, że w przypadku pacjentów, którzy zaprzestają palenia dawki leków powinny ulec modyfikacji. Wydaje się, że palenie tytoniu zmniejsza stężenia haloperidolu we krwi i dlatego palacze mogą wymagać zwiększenia dawki haloperydolu, aby uzyskać takie samą skuteczność terapeutyczną jak osoby niepalące. W retrospektywnym badaniu uwzględniającym stosowanie haloperidolu u osób palących i niepalących wykazano, że u osób palących klirens haloperidolu jest wyższy [21].

Leki przeciwdepresyjne: w przypadku amitryptyliny, dla której wykryto wpływ dymu tytoniowego na jej metabolizm, ten rodzaj interakcji nie ma znaczenia klinicznego. Chociaż palenie tytoniu wydaje się zmieniać farmakokinetykę amitryptyliny, ogólne efekty kliniczne wydają się niezmienione. Wykazano, że chlorpromazyna powodowała mniejszą senność i niedociśnienie ortostatyczne u osób palących w porównaniu z osobami niepalącymi. Jednak AUC i Cmax chloropromazyny tylko nieznacznie spadły u palaczy (odpowiednio o 36% i 24%) i nie odnotowano zależności między objawami a stężeniem leku w osoczu [22]. Stężenia chlorpromazyny w osoczu były około 3 razy wyższe u osób po rzuceniu palenia w porównaniu z osobami palącymi.

Leki anksjolityczne: w przypadku leków z tej grupy (oksazepam, diazepam, alprazolam, chlordiazepoksyd) występuje interakcja na poziomie farmakodynamicznym. Nikotyna zwiększa aktywność katecholoamin przez zwiększenie ich syntezy i uwalniania oraz hamowania degradacji dopaminy [¹⁴].

Leki nasenne: palenie tytoniu wydaje się zwiększać klirens zolpidemu, alprazolamu i zmniejsza ich działanie uspokajające. Palacze mogą potrzebować większych dawek zolpidemu niż osoby niepalące, aby osiągnąć takie same efekty terapeutyczne.

Leki przeciwastmatyczne

Pierwszym lekiem stosowanym w leczeniu astmy, którego skuteczność była obniżona na skutek interakcji z dymem papierosowym była aminofilina. Aminofilina ulega szybszej eliminacji z organizmu osób palących i biernych palaczy. Ten efekt może wystąpić również u tych, którzy żują tytoń lub stosują nikotynę w postaci gum do żucia [23]. Palenie papierosów upośledza skuteczność wziewnych kortykosteroidów (beklometazon, budezonid, betametetazon) i zmniejsza wrażliwość receptorów α na działanie kortykosteroidów u pacjentów z astmą. W przypadku stosowania takich leków jak budezonid, flutikazon, prednizolon, wymagana jest modyfikacji dawki skutecznej.

Tabela. Interakcje farmakokinetyczne i farmakodynamiczne dymu papierosowego z lekami.

Ze względu na powszechność palenia papierosów zarówno lekarze, jak i farmaceuci powinni mieć wiedzę na temat istotnych klinicznie interakcji dymu papierosowego z niektórymi lekami. Zagrożeniem jest zarówno palenie, jak i czas po rzuceniu palenia, kiedy to dawka leku musi ulec modyfikacji, aby była skuteczna i bezpieczna. Należy pamiętać również o biernych palaczach, u których działania niepożądane lub brak efektów terapeutycznych może mieć bezpośredni związek z przebywaniem w środowisku dymu tytoniowego.

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert

Piśmiennictwo:

[1] Borgerding M, Klus H. Analysis of complex mixtures–cigarette smoke. Exp Toxicol Pathol. 2005 Jul;57 Suppl 1:43-73.

[2] WHO Report on the Global Tobacco Epidemic: The MPOWER Package. WHO; Geneva, Switzerland: 2008. pp. 1–329.

[3] The Health Consequences of Smoking: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services; Atlanta, GA, USA: 2004. pp. 1–910.

[4] The Health Consequences of Involuntary Exposure to Tobacco Smoke: A Report of the Surgeon General. U.S. Department of Health and Human Services; Atlanta, GA, USA: 2006. pp. 1–709.

[5] Smith RG. An appraisal of potential drug interactions in cigarette smokers and alcohol drinkers. J Am Podiatr Med Assoc 2009; 99: 81-88.

[6] Zevin S, Benowitz NL. Drug interactions with tobacco smoking: an update. Clin Pharmacokinet. 1999; 36(6): 425–38.

[7] Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(18):1917–21.

[8] Buhler FR, Vesanen K, Watters JT, et al. Impact of smoking on heart attacks, strokes, blood pressure control, drug dose, and quality of life aspects in the International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. Am Heart J 1988; 115: 282-8.

[9] Bolli P, Buhler FR, McKenzie JK. Smoking, antihypertensive treatment benefit, and comprehensive antihypertensive treatment approach: some thoughts on the results of the

International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 Suppl.: S77-S80.

[10] Nathisuwan S, Dilokthornsakul P, Chaiyakunapruk N, Morarai T, Yodting T, Piriyachananusorn N. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin: a systematic review and meta-analysis. Chest. 2011 May;139(5):1130-1139.

[11] Cipolle RJ, Seifert RD, Neilan BA, et al. Heparin kinetics: variables related to disposition and dosage. Clin Pharmacol Ther 1981; 29: 387-93

[12] Crimi G, Somaschini A, Cattaneo M, Angiolillo DJ, Piscione F, Palmerini T, De Servi S. Cigarette smoking reduces platelet reactivity independently of clopidogrel treatment in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. Platelets. 2018 May;29(3):309-311. doi: 10.1080/09537104.2017.1394452.

[13] Kanarkowski R, Tornatore KM, Gardner MJ, et al. Pharmacokinetics of single and multiple doses of ethinyl estradiol and levonorgestrel in relation to smoking. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 23-31.

[14] Martindale. Stockley’s Drug Interaction. Tobbaco interactions. April 2018.

[15] Klemp P, Staberg B, Madsbad S, et al. Smoking reduces insulin absorption from subcutaneous tissue. BMJ 1982; 284: 237.

[16] Madsbad S, McNair P, Christensen MS, et al. Influence of smoking on insulin requirement and metabolic status in diabetes mellitus. Diabetes Care 1980; 3: 41-3.

[17] VaughanDP, BeckettAH, RobbieDS. The influence of smoking on the intersubject variation in pentazocine elimination. Br J Clin Pharmacol 1976; 3: 279-83.

[18] Rogers JF, Findlay JW, Hull JH, et al. Codeine disposition in smokers and nonsmokers. Clin Pharmacol Ther 1982; 32: 218-27.

[19] Hooten MW. The effects of smoking status on opioid tapering among patients with chronic pain. Anesth Analg 2009; 108: 308-315.

[20] Rogers JF, Findlay JW, Hull JH, et al. Codeine disposition in smokers and nonsmokers. Clin Pharmacol Ther 1982; 32: 218-27.

[21] Jann MW, Saklad SR, Ereshefsky L, et al. Effects of smoking on haloperidol and reduced haloperidol plasma concentrations and haloperidol clearance. Psychopharmacology (Berl) 1986; 90: 468-70.

[22] Pantuck EJ, PantuckCB, AndersonKE, et al. Cigarette smoking and chlorpromazine disposition and actions. Clin Pharmacol Ther 1982; 31: 533-8.

[23] Yamasaki A i wsp. Environmental tobacco smoke and its effect on the symptoms and medication in children with asthma. Int J Environ Health Res 2009; 19: 97-108.