Inhibitory pompy protonowej u pacjentów stosujących leki z grupy NLPZ – konieczne czy nadużywane?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są najczęściej stosowaną grupą leków w Polsce i na całym świecie. Jednym z najpopularniejszych przedstawicieli tej grupy jest kwas acetylosalicylowy, stosowany w prewencji niektórych chorób układu krążenia.

W celu zmniejszenia ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego przez NLPZ, powszechnie stosowane są jednocześnie inhibitory pompy protonowej (IPP). Mimo, że są to leki uważane za stosunkowo bezpieczne, ich długotrwałe stosowanie wiązać się może z wystąpieniem skutków ubocznych, a nawet z nasileniem działania toksycznego NLPZ. Czy IPP są nadużywane?

Powszechność stosowania NLPZ

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są popularną grupą leków o działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i przeciwgorączkowym, a także antyagregacyjnym. Obok paracetamolu są podstawowymi lekami stosowanymi w terapii łagodnego i umiarkowanego bólu, szczególnie w chorobach narządu ruchu. Wskazaniem do stosowania NLPZ są również bóle mięśniowe, bóle głowy, zębów, bóle menstruacyjne, neuralgiczne czy pooperacyjne [9]. Leki z grupy NLPZ przewlekle stosuje około 5% całej populacji, a po 65-tym roku życia nawet 10‑20%.

Pomimo powszechnego przekonania o bezpieczeństwie leków z tej grupy, zaliczane są one do leków najczęściej powodujących groźne działania niepożądane. Ze względu na wciąż rosnącą częstość ich stosowania, skala problemu jest bardzo duża. Skutki uboczne występujące po długotrwałym stosowaniu NLPZ dotyczą głównie przewodu pokarmowego i są to nudności, wzdęcia, wymioty i zaburzenia rytmu wypróżnień. Niezwykle częstym działaniem niepożądanym jest uszkodzenie przewodu pokarmowego w postaci zapalenia błony śluzowej, nadżerek i owrzodzeń, a także uszkodzenie wątroby (w tym martwica hepatocytów i ostra niewydolność wątroby) [10].

U większości pacjentów już po 2 tygodniach leczenia NLPZ zauważalne są zmiany w postaci zapalenia, nadżerek i wybroczyn [1]. Ponadto leki z tej grupy mogą wywoływać powikłania sercowo-naczyniowe (zwiększone ciśnienie tętnicze, nasilenie niewydolności serca, zwiększone ryzyko wystąpienia zawału i udaru mózgu), uszkodzenie nerek (niewydolność nerek, hiperpotasemia, zapalenie śródmiąższowe nerek), a nawet objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego [10].

Aspiryna w profilaktyce zawału serca i udaru niedokrwiennego mózgu

Najpopularniejszym i najlepiej poznanym lekiem z grupy NLPZ jest kwas acetylosalicylowy (ASA). Od jego wynalezienia minęło już ponad 120 lat i do dnia dzisiejszego lek ten odgrywa kluczową rolę w terapii wielu chorób, a także w prewencji niektórych schorzeń sercowo-naczyniowych [8].

Wykorzystywany jest szczególnie w prewencji wtórnej po przebytym zawale serca i udarze niedokrwiennym mózgu, rewaskularyzacji wieńcowej i u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. W kardiologii ASA stosowany jest zazwyczaj w małych dawkach 75-150 mg na dobę. Wyższe dawki nie potęgują efektu ochronnego, a jedynie zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie w obrębie układu pokarmowego [6].

Największe ryzyko wystąpienia wrzodów występuje w trakcie stosowania ASA – badania prowadzone w Japonii dowiodły, że odsetek osób przyjmujących małe dawki ASA (75 mg), u których stwierdzono nadżerki i drobne owrzodzenia w jelicie cienkim, sięga nawet 90% [1].

Przewlekłe stosowanie NLPZ powoduje rozwój wrzodów żołądka i dwunastnicy, zwiększa się ponadto ryzyko powikłań w postaci perforacji lub krwawienia. Częstość i nasilenie skutków ubocznych ze strony przewodu pokarmowego udaje się ograniczyć dzięki profilaktycznemu stosowaniu inhibitorów pompy protonowej (IPP).

Ochronne stosowanie IPP

Inhibitory pompy protonowej są prolekami, które ulegają aktywacji w środowisku kwaśnym. Po wchłonięciu w jelitach dyfundują do kanalików komórek okładzinowych, gdzie zostają aktywowane, po czym łączą się z pompą protonową i nieodwracalnie ją unieczynniają. Blokując końcowy etap powstawania kwasu solnego skutecznie hamują jego wydzielanie przez 24 do 48 godzin od podania leku [2].

Aktualnie do leków z grupy IPP należą: dekslansoprazol, esomeprazol, lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol i rabeprazol. Ponadto w badaniach klinicznych znajduje się nowa substancja – tenatoprazol.

Leki z grupy IPP umożliwiają znaczne i  długotrwałe podniesienie pH w  świetle żołądka, co przekłada się na skuteczne działanie lecznicze w chorobach związanych z  nadmiernym wydzielaniem soku żołądkowego, takich jak: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, zespół Zollingera-Ellisona, erozyjne zapalenie przełyku, choroba refluksowa oraz w leczeniu zakażeń Helicobacter pylori. U pacjentów z czynnikami ryzyka leki z tej grupy stosowane są profilaktycznie, w celu zapobiegania wystąpienia wrzodów żołądka i dwunastnicy.

Ochronne stosowanie tej grupy leków zalecane jest u pacjentów z więcej niż dwoma czynnikami zwiększonego ryzyka uszkodzeń błony śluzowej żołądka (np. wiek powyżej 60 lat, równoczesne przyjmowanie kilku NLPZ oraz ich dużych dawek, zakażenie Helicobacter pylori). U 50% pacjentów przyjmujących NLPZ występują nadżerki błony śluzowej żołądka, a u 15-30% w badaniu endoskopowym stwierdza się wrzody [11,13]. Stosowanie terapii łączonej (NLPZ+ IPP) wydaje się więc mieć ugruntowane podstawy.

Przyjmuje się, że jednoczesne stosowanie IPP z aspiryną lub innymi lekami z grupy NLPZ pozwala zmniejszyć ryzyko rozwoju choroby wrzodowej. Inne metody zapobiegania uszkodzeniu przewodu pokarmowego (np. podawanie H2-blokerów) wykazują znacznie mniejszą skuteczność i są słabiej tolerowane przez pacjentów.

Niestety coraz więcej badań wskazuje na niską skuteczność IPP w przypadku terapii łączonej (NLPZ+ IPP), spowodowaną m.in. niestosowaniem się do zaleceń lekarza przez pacjentów w podeszłym wieku, występowaniem interakcji czy powikłań.

Stosowanie IPP niezgodne z obowiązującymi wytycznymi

W ostatnich latach dramatycznie wzrosło zużycie IPP w lecznictwie. Niska cena, stosunkowo wysoka skuteczność oraz pozornie niewielka liczba działań niepożądanych sprawiła, że są stosowane powszechnie, bardzo często niezgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Inhibitory pompy protonowej to jedna z najczęściej przepisywana przez lekarzy grupa leków w Stanach Zjednoczonych, jednak leczenie tymi środkami osób starszych w  25-85% okazuje się być bezpodstawne [3]. Badania przeprowadzone w Australii w latach 1995-2006 wykazały wzrost wypisywania IPP przez lekarzy o ponad 1300%, przy jednoczesnym braku zmian wskazań do ich stosowania lub wzrostu zachorowań na refluks żołądkowy [4].

Podobne zjawisko jest widoczne w wielu innych krajach na całym świecie. Niektóre badania wykazują, że nawet 80% przypadków stosowania IPP nie ma ku temu żadnych uzasadnionych wskazań medycznych ujętych w obowiązujących wytycznych [4].

Wśród najczęstszych przyczyn stosowania tych leków poza obowiązującymi wytycznymi można wymienić profilaktykę wrzodów indukowanych terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi u osób z niskim ryzykiem ich wystąpienia oraz leczenie nieswoistych dolegliwości brzusznych, którym nie towarzyszą objawy dyspeptyczne.

Brak rozpoznania przyczyny dolegliwości brzusznych przy jednoczesnym stosowaniu IPP może maskować objawy choroby i jej rozwój, opóźniając diagnozę i zmniejszając tym samym szansę na powrót do zdrowia. Bardzo ważne jest zatem wykluczenie kilku chorób przewodu pokarmowego (m.in. raka żołądka) przed rozpoczęciem przyjmowania IPP [7]. Niestety jest to proces pomijany przez wielu lekarzy.

Zagrożenia związane z długotrwałą terapią IPP

Inhibitory pompy protonowej stosowane krótkotrwale są lekami w większości dobrze tolerowanymi. Częstość występowania ogólnych działań niepożądanych IPP nie przekracza 5% i jest podobna wśród różnych leków z tej grupy [2]. U około 3-5% leczonych występują łagodne objawy niepożądane takie jak ból głowy, nudności, bóle brzucha, biegunki lub zaparcia, wzdęcia i wysypka skórna, kaszel, zmęczenie, bóle mięśni, stawów brzucha i pleców. Ciężkie działania niepożądane zdarzają się rzadko i z reguły nie dyskwalifikują chorego z terapii z użyciem blokerów pompy protonowej, jednak powszechność stosowania tych leków skłania do obaw związanych z niepożądanymi skutkami zarówno krótko-, jak i długoterminowymi.

Długotrwała, obniżona ilość wytwarzanego kwasu solnego w żołądku przyczyniać się może do rozwoju bakterii chorobotwórczych, co prowadzi do powikłań infekcyjnych płuc i przewodu pokarmowego. W wielu badaniach udowodniono zwiększone ryzyko zarówno szpitalnych, jak i pozaszpitalnych zapaleń płuc u chorych długotrwale przyjmujących IPP [2,3].

Niskie pH soku żołądkowego odgrywa istotną rolę we wchłanianiu ważnych dla organizmu witamin i pierwiastków. Podwyższone pH żołądka w trakcie długotrwałego stosowania IPP wiąże się ze zmniejszeniem wchłanianiai wystąpieniem niedoborów witaminy B12, witaminy C, wapnia, magnezu oraz żelaza. Ważnym elementem bezpiecznej terapii lekami z grupy IPP jest więc ich suplementacja [4].

IPP mają także istotny wpływ na procesy wchłaniania leków w przewodzie pokarmowym. Podwyższone pH nasila m.in. wchłanianie digoksyny i antagonistów witaminy K, mogąc powodować osiąganie przez nie toksycznych stężeń i nasilenie powikłań. Natomiast niektóre leki, takie jak przeciwretrowirusowe oraz przeciwnowotworowe mogą się wchłaniać w mniejszym stopniu, nie osiągając stężeń terapeutycznych [2,4].

Z biegiem lat pojawia się coraz więcej doniesień o uszkodzeniach układu kostnego u osób w podeszłym wieku, spowodowanych przewlekłym stosowaniem leków z grupy IPP. Odnotowuje się zwiększone ryzyko złamań kości i kręgosłupa oraz zagrożenie rozwoju osteoporozy powiązane z zażywaniem IPP. Nie jest to jednak fakt udowodniony klinicznie, a wiele danych na ten temat wykazuje rozbieżności [2,3,4].

Obecnie nowo publikowane badania wskazują, że przewlekłe stosowanie omeprazolu lub esmoprazolu przyczynia się do rozwoju otępienia (demencji), a nawet choroby Alzheimera u osób w podeszłym wieku [12].

W ostatnim czasie zauważalny jest także wpływ IPP na ryzyko sercowo-naczyniowe. Wyniki badań wykazują 16% wzrost częstości występowania zawałów serca u pacjentów leczonych IPP oraz wzrost ryzyka zgonu z powodu innych chorób sercowo-naczyniowych [4].

Ponadto uważa się, że IPP mogą potencjalnie wywoływać ostre zapalenie trzustki, rozwijające się prawdopodobnie na podłożu autoimmunologicznym. Mimo, że dostępne dane na ten temat budzą pewne kontrowersje, zalecane jest zachowanie ostrożności, szczególnie u osób starszych rozpoczynających terapię tymi lekami [2].

Stosowanie IPP a ryzyko rozwoju nowotworów

Długotrwałe stosowanie IPP powoduje utrzymujący się stale wzrost pH w żołądku, który pobudza wydzielanie gastryny. Hipergastrynemia wiąże się z możliwością wystąpienia hiperplazji komórek ECL (enterochromaffin like cells), rozwoju rakowiaka oraz powstawania polipów. Potwierdzono możliwość występowania hiperplazji ECL oraz 4-krotnie zwiększone ryzyko występowania polipów dna żołądka. Ryzyko to dotyczy terapii trwających dłużej niż rok i jest wprost proporcjonalne do czasu trwania leczenia. U ludzi nie potwierdzono natomiast wzrostu ryzyka rozwoju guzów o charakterze rakowiaków, mimo wielu doniesień płynących z badań doświadczalnych, wykazujących występowanie rakowiaków u 40% badanych szczurów. Przesłanki sugerujące zwiększanie ryzyka występowania zmian przednowotworowych i nowotworowych przewodu pokarmowego (gruczolakorak żołądka, rak jelita grubego) nie zostały do tej pory potwierdzone [2,3].

IPP nasilają toksyczne działanie NLPZ w jelicie cienkim

Istnieje błędne przekonanie, że ochronne stosowanie IPP w trakcie terapii NLPZ jest całkowicie bezpieczne i skuteczne. Tymczasem wyniki badań wskazują, że nadmierne stosowanie IPP może nasilać toksyczne działanie NLPZ w jelicie cienkim, głównie przez negatywny wpływ na mikroflorę jelitową [1,5].

W badaniach endoskopowych stwierdzono, że włączenie do kuracji NLPZ leku z grupy IPP nie zapobiega wystąpieniu nadżerek i owrzodzeń w obrębie jelita cienkiego, a odsetek osób z uszkodzeniem śluzówki w jelicie cienkim w trakcie kuracji łączonej jest znacznie wyższy niż w grupie przyjmującej tylko leki z grupy NLPZ. W niektórych badaniach stwierdzono obecność owrzodzeń nawet u 100% badanych w trakcie kuracji łączonej. Obserwowano także dodatnie wyniki testów na obecność krwi utajonej w kale u ponad 80% pacjentów już po 14 dniach stosowanie małej dawki NLPZ i IPP [1].

Inhibitory pompy protonowej, poza modulacją mikroflory jelitowej prowadzą do zmian w metabolizmie kwasów żółciowych, wykazując działanie toksyczne na błonę śluzową jelita. Może ono wynikać z zahamowania procesów fosforylacji i oddychania komórkowego w mitochondriach. Wydaje się jednak, do uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego w wyniku połączenia leków z obu grup zachodzi głównie poprzez dysbiozę jelitową [1,5].

Probiotyki zapobiegają uszkodzeniu błony śluzowej jelita cienkiego u osób długotrwale przyjmujących NLPZ i IPP

Inhibitory pompy protonowej wywołując dysbiozę, mogą przyczyniać się do rozwoju różnych powikłań w obrębie przewodu pokarmowego. Negatywny wpływ łączonej terapii NLPZ + IPP na mikrobiom jelitowy można zredukować stosując jednocześnie probiotyki. Badania wykazują, że u pacjentów, którzy doznali uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego przez stosowanie ASA i IPP, po włączeniu do terapii probiotyków doszło do wygojenia zmian w jelicie cienkim i poprawy wartości hematokrytu. Modulacja mikroflory jelitowej za pomocą probiotyków zwiększa więc bezpieczeństwo stosowania leków z grupy NLPZ (w tym ASA) i IPP, zapobiegając uszkodzeniu jelita cienkiego przez hamowanie niekorzystnego wpływu IPP na mikroflorę jelitową [1,4].

Podsumowanie

Inhibitory pompy protonowej to grupa leków stosowanych w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, chorobie refluksowej i zespole Zollingera- Ellisona. Niezwykle często są stosowane również w prewencji wrzodów żołądka i dwunastnicy podczas długotrwałego stosowania leków z grupy NLPZ, w wielu przypadkach niezgodnie ze wskazaniami. Niska cena i stosunkowo łagodne działania niepożądane inhibitorów pompy protonowej spowodowały ogromny wzrost użycia tych leków, a nieświadomość dotycząca ryzyka i możliwych powikłań związanych z ich przewlekłym stosowaniem potęguje częstość ich nadużywania.

Najnowsze badania dowodzą, że IPP nasilają toksyczne działanie NLPZ w jelicie cienkim, głównie poprzez wpływ na mikroflorę jelitową. Zmniejszenie toksyczności łączonej terapii można uzyskać stosując jednocześnie probiotyki. Mimo, że groźne działania niepożądane po stosowaniu IPP obserwuje się rzadko, warto pamiętać o możliwości zaistnienia odległych, poważnych konsekwencji zdrowotnych. Przed rozpoczęciem profilaktycznego stosowania IPP każdorazowo należy ocenić stosunek korzyści do potencjalnego ryzyka.

Aleksandra Szewerniak

---

Studentka V roku Farmacji Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Od kilku lat w ramach koła naukowego uczestniczy w badaniach nad wpływem pterostilbenu na proliferację komórek nowotworowych. W artykułach skupia się głównie na problemach i kontrowersjach często stosowanych leków oraz najnowszych doniesieniach w zakresie farmacji. Przyszłość zawodową wiąże z farmacją kliniczną, a wiedzę w tej dziedzinie poszerzała odbywając praktyki w szpitalach w USA i Tajwanie. 

---

Piśmiennictwo:

1. Enteropatia indukowana NLPZ i IPP — ważny i niedoceniany problem kliniczny, Wojciech Marlicz, Gastroenterologia Kliniczna, 2014
2. Bezpieczeństwo terapii inhibitorami pompy protonowej, Halina Szymczyk, Lek w Polsce, 2015
3. Wybrane doniesienia na temat zagrożeń i powikłań związanych z terapią przy użyciu inhibitorów pompy protonowej, Artur Uździcki, Farmacja Współczesna, 2017
4. Nadużywanie inhibitorów pompy protonowej i jego konsekwencje, Marcin Kazberuk, Postepy Hig Med Dosw, 2016
5. Coprescribing proton-pump inhibitors with nonsteroidal anti-inflammatory drugs – risks versus benefits, Kok Ann Gwee, Journal of Pain Research, 2018
6. Możliwości terapeutyczne wykorzystania kwasu acetylosalicylowego w populacji pacjentów geriatrycznych, Katarzyna Mądra-Gackowska, Gerontologia Polska, 2017
7. Kompendium Farmakologii, Waldemar Janiec, PZWL, 2016
8. Działanie plejotropowe kwasu acetylosalicylowego, Edyta Szałek, Farmacja Współczesna, 2015
9. A review of Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs, Natalie Schellack, S Afr Pharm J, 2015
10. Wybrane aspekty bezpieczeństwa leczenia NLPZ, Krzysztof Rell, Pediatr Med Rodz 2011
11. Niesteroidowe leki przeciwzapalne a przewód pokarmowy, Maneesh Gupta, Medycyna po Dyplomie, 2010
12. Ekspertyza bezpieczeństwa stosowania omeprazolu, Waldemar Janiec, 2017
13. Zasady postępowania w dyspepsji, chorobie wrzodowej i infekcji Helicobacter pylori, prof. dr hab. med. Tomasz Mach, Wytyczne Kolegium Lekarzy Rodzinnych w Polsce oraz European Society of Primary Care Gastroenterology, 2016