Immunostymulacja. Preparaty OTC. Szczepionki doustne, preparaty zwiększające miejscową odporność śluzówek na zachorowanie.

Infekcje dróg oddechowych są najczęściej wywoływane przez wirusy (rhinowirusy, wirusy RSV, wirusy grypy i paragrypy, adenowirusy) i manifestują się zapaleniem błony śluzowej nosa oraz gardła, zapaleniem krtani, tchawicy, zatok przynosowych lub ucha środkowego. Charakteryzują się obrzękiem i przekrwieniem błony śluzowej nosa i gardła, zwiększoną produkcją śluzu, jak również gorączką i ogólnie złym samopoczuciem. Istotnie rzadziej są to zakażenia mieszane (bakteryjno-wirusowe) lub bakteryjne wywołane przez szczepy Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes [[2]].

Zakażenia układu oddechowego dużo częściej występują u dzieci i charakteryzuje je wysoka nawrotowość. Średnia liczba infekcji u dzieci wynosi 6-8 incydentów na rok, a u dzieci uczęszczających do żłobków i przedszkoli 10-12 incydentów na rok. Częstość zachorowań spada wraz z wiekiem do 2-4 zachorowań w roku u młodzieży i osób dorosłych [[3]]. Należy podkreślić, że pierwotne niedobory odporności, które często podawane są przez rodziców jako powód nawracających infekcji w rzeczywistości występują niezwykle rzadko. Lekarz pediatra jest w stanie wykluczyć je w oparciu o podstawowe badania, takie jak badanie fizykalne, wywiad rodzinny i badania krwi [²]. Zasadniczą przyczyną podwyższonej zachorowalności występującej wśród dzieci jest niewystarczająco dojrzały i niewydolny układ odpornościowy, nieustannie narażony na chorobotwórcze patogeny obecne w żłobkach, przedszkolach i szkołach. U noworodków i niemowląt wyjściowo występuje zmniejszona zdolność do syntezy immunoglobulin oraz niedobory odporności komórkowej. U starszych dzieci z nawracającymi infekcjami stwierdza się obniżony poziom immunoglobulin IgG i IgA [[4]]. Ponadto u dzieci nie ma jeszcze prawidłowo wykształconych mechanizmów obronnych, takich jak: komórki nabłonkowe o prawidłowej budowie, produkcja śluzu o odpowiedniej gęstości, efektywny odruch kaszlowy oraz w pełni rozwinięte pęcherzyki płucne. Patogeny atakujące układ oddechowy zmniejszają funkcjonalną aktywność układu odpornościowego, co może doprowadzić do pogorszenia klinicznego przebiegu choroby, rozwoju powikłań, nasilenia przewlekłych schorzeń oskrzeli i płuc oraz nawracania kolejnych infekcji. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi opublikowanymi przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) co roku z powodu powikłań infekcji dróg oddechowych umiera ponad 2 mln dzieci poniżej 5 roku życia.

Układ odpornościowy w wyniku kontaktu z patogenem reaguje na drodze odpowiedzi nieswoistej, jak i swoistej. Szybka i natychmiastowa odporność nieswoista jest naturalną i wrodzoną linią obrony organizmu, która rozwija się wcześnie i jest niezależna od odpowiedzi swoistej. Jej działanie nie jest jednak tak precyzyjne jak odpowiedzi swoistej i nie może wytworzyć pamięci immunologicznej. Należą do niej mechaniczne bariery tkankowe (skóra, błony śluzowe, śluz i rzęski w drogach oddechowych), komórki dendrytyczne, neutrofile, receptory PPR, TLR, białka układu dopełniacza, cytokiny, filagryna, katepsyna, białko C-reaktywne, lizozym, laktoferyna, transferryna. Niewydolność funkcjonowania odporności nieswoistej może prowadzić do kolonizacji układu oddechowego patogennymi bakteriami, zwiększać ryzyko występowania nawrotowych infekcji wirusowych i prowadzić do pojawienia się i pogorszenia przebiegu wielu chorób alergicznych [[5]].

Odpowiedź swoista nabywana jest w czasie i zależy od zdolności rozpoznawania antygenów przez przeciwciała i receptory wykrywające antygen limfocytów T i limfocytów B. Składa się z odpowiedzi humoralnej (immunoglobuliny IgM, IgG, IgA, IgE) i komórkowej (granulocyty, komórki tuczne i komórki NK), które ściśle ze sobą współpracują. Ze względu na niedojrzałość układu odpornościowego u dzieci część mechanizmów nie funkcjonuje prawidłowo, a zatem skuteczna walka z zakażeniem jest niemożliwa i dochodzi do rozwoju infekcji. Odpowiednią dojrzałość układ odpornościowy człowieka uzyskuje w wieku około 12 lat, w dużej mierze dzięki kontaktom z florą bakteryjną fizjologicznie występującą w przewodzie pokarmowym. Antybiotyki, zbyt szeroko stosowane u dzieci, powodują zwiększenie liczby patogenów opornych na dostępne antybiotyki, a w zakażeniach wirusowych nie wykazują skuteczności i są również jedną z przyczyn nawrotowych infekcji dróg oddechowych.

Jedną z rekomendowanych metod w zapobieganiu nawrotom infekcji dróg oddechowych u dzieci jest podawanie leków immunostymulujących, których stosowanie od lat uważa się za odpowiednią alternatywę dla antybiotykoterapii [[6]]. Pobudzanie odporności swoistej i nieswoistej stanowi skuteczną ochronę przed rozwojem zakażenia zarówno bakteryjnego, jak i wirusowego, tak na etapie wnikania patogenu do organizmu, jak i jego rozprzestrzeniania.

Obecnie na rynku dostępnych jest bardzo wiele preparatów, którym przypisuje się właściwości immunomodulujące. Ich zadanie polega na pobudzaniu i wzmacnianiu układu odpornościowego w walce z infekcjami, jak również zapobieganiu ich nawrotom. Jednak nie wszystkie z nich mają potwierdzoną skuteczność, a ich działanie immunomodulujące jest kwestionowane w wielu publikacjach.

Najstarszą grupą preparatów, którym przypisuje się działanie immunomodulujące są produkty pochodzenia roślinnego. Do najpopularniejszych należą: wyciąg z jeżówki, bez czarny, pestki grejpfruta, aloes, czosnek. Stosowane są również polisacharydy i peptydy izolowane z grzybów, wśród których najpopularniejszy jest beta-glukan, którego działanie polega na pobudzaniu aktywności limfocytów T. Dochodzi do wzrostu ich liczby, pobudzona zostaje aktywność fagocytarna komórek żernych, zmniejszona zostaje aktywność komórek NK i układ dopełniacza. Badania kliniczne prowadzone wśród dzieci z nawracającymi infekcjami układu oddechowego pokazują, że beta-glukan zmniejsza liczbę zachorowań [[7]]. Ponadto, beta-glukan jest stosowany w łagodzeniu objawów związanych z przerostem migdałków podniebiennych i migdałka gardłowego poprzez wpływ na tkankę limfatyczną gardła. W tym jednak wskazaniu brak jest wyników badań potwierdzających skuteczność beta-glukanu.

W badaniach klinicznych oceniano również skuteczność terapeutyczną szczepów Streptococcus salivarius K12, które odpowiedzialne są za produkcję lantybiotyków: saliwarycyny A2 i saliwarycyny B o działaniu zbliżonym do bakteriocyn. Działają one antagonistycznie wobec patogenów obecnych w biofilmie bakteryjnym jamy ustnej i ucha środkowego takich jak S. pyogenes. W badaniach klinicznych wykazano, że profilaktyczna terapia tym szczepem zmniejsza liczbę epizodów infekcji noso-gardłowych (nawet o 90%), ostrych infekcji ucha środkowego (o około 40%) oraz infekcji wirusowych [[8], [9]].

Na rynku obecne są również produkty lecznicze o działaniu immunostymulującym zawierające w swoim składzie substancję chemiczną – pranobeks inozyny. U osób o obniżonej odporności stosowany jest w schemacie 10 dni przez 3 kolejne miesiące. Stwierdzono wzrost liczby limfocytów CD3T oraz liczby limfocytów CD4T oraz poprawę ich funkcji. Poprawa parametrów immunologicznych znalazła bezpośrednie przełożenie na poprawę kliniczną wśród dzieci z upośledzeniem odporności komórkowej. Porównując roczny okres przed leczeniem i po leczeniu stwierdzono obniżenie liczby nawracających infekcji dróg oddechowych, zmniejszenie liczby antybiotykoterapii, zmniejszenie liczby kuracji lekami wspomagającymi, skrócenie czasu trwania infekcji oraz zmniejszenie objawów klinicznych w czasie trwania infekcji [[10]].

Nieswoiste szczepionki bakteryjne to jedne z najlepiej przebadanych produktów leczniczych o właściwościach immunomodulujących. Zawierają one lizaty bakteryjne, tzn. komórki bakterii, które zostały poddane chemicznej lub enzymatycznej obróbce (lizie) lub elementy bakterii, które najczęściej odpowiadają za infekcje dróg oddechowych. Są to: paciorkowce (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes), gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus), pałeczki Haemophilus influenzae, pałeczki Klebsiella (pneumoniae, ozaenae) i dwoinki Moraxella i Neiserria catarrhalis. Produkty te stanowią mieszaniny wymienionych powyżej gatunków bakterii i w przeciwieństwie do klasycznych szczepionek w postaci iniekcji podskórnych podawane są one drogą doustną (w tym tabletki podjęzykowe) lub donosową.

W badaniach wykazano, że nieswoiste szczepionki bakteryjne powodują:

• pobudzanie aktywności makrofagów i limfocytów B,
• zwiększenie liczby limfocytów T,
• zwiększenie wydzielania immunoglobulin IgA w ślinie skierowanym przeciwko cząsteczkom powierzchniowym patogenów,
• wzmocnienie swoistej odpowiedzi na mitogeny poliklonalne i w reakcji mieszanych limfocytów;
• dojrzewanie komórek dendrytycznych zdolnych do specyficznego pobudzenia limfocytów T i B;
• wzmacnianie mechanizmu zabijania komórek bakteryjnych przez granulocyty, za pośrednictwem opsonizacji bakterii przez swoiste przeciwciała [[11], [12], [13]].

W badaniach klinicznych wykazano istotną poprawę ocenianych parametrów klinicznych u dzieci z nawracającym infekcjami dróg oddechowych (w tym z zapaleniem zatok przynosowych, ostrym zapaleniem migdałków podniebiennych). Wskazywany schemat dawkowania leku zmniejsza liczbę nawrotów choroby, kursów antybiotykoterapii oraz poprawia objawy kliniczne występujące w trakcie trwania infekcji [[14], [15], [16]]. W przypadku dzieci z nawracającymi zapaleniami migdałków odnotowano zmniejszenie liczby dzieci, u których konieczne było wykonanie zabiegu tonsillektomii. Wykazano również, że nieswoiste szczepionki zmniejszają kolonizację dróg oddechowych bakteriami najczęściej bytującej w drogach oddechowych (gardło i zatoki przynosowe) z rodzaju Streptococcus (S. pneumoniae) i paciorkowiec z grupy B [[17]]. W 2012 roku przeprowadzono meta-analizę dostępnych badań klinicznych (35 badań) oceniających skuteczność immunomodulacyjną nieswoistych lizatów bakteryjnych. Wykazano ich wysoką skuteczność w zmniejszaniu liczby nawracających infekcji o ponad 40% [[18]].

Szczepionki bakteryjne powodują poprawę odporności wrodzonej (komórki dendrytyczne i granulocyty) oraz nabytej (wydzielanie IgA skierowanych przeciwko strukturom powierzchniowym bakterii). Ponadto, wielokrotne podanie lizatów wzmacnia nie tylko swoistą odpowiedź immunologiczną, ale również nieswoistą (aktywność komórek żernych), dzięki czemu liczba infekcji wywoływanych nie tylko przez bakterie, ale również wirusy ulega istotnemu obniżeniu. W opublikowanych i opisanych badaniach klinicznych potwierdzono istotny wpływ wszystkich wyżej wymienionych metod postępowania terapeutycznego w ograniczeniu nawrotów zachorowań. Różniły się one jednak skutecznością kliniczną tak co do samej częstości zachorowań, jak i uzyskanym okresem remisji.

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert

Piśmiennictwo:

[1] ECDC SURVEILLANCE REPORT. Annual epidemiological report Respiratory tract infections 2014.

[2] Feleszko W, Dziekiewicz M, Wąsowicz A. Immunostymulacja przy użyciu antygenów bakteryjnych –mechanizm działania i praktyka kliniczna w wirusowych zakażeniach układu oddechowego. Pediatr Med Rodz 2015, 11 (4), 358–364.

[3] Feleszko W, Grzela K, Wójtowicz A. Postępowanie z pacjentem z nawracającymi infekcjami układu oddechowego. Standardy Medyczne / Pediatria. 2009; 6: 432-7.

[4] Ptasińska I. Sposoby immunomodulacji u dzieci z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych. Medycyna Praktyczna. Pediatria. 2013; 4: 121-6.

[5] Gruchała Niedoszytko M, Niedoszytko M. Mechanizmy odporności nieswoistej. Alergia Astma Immunologia 2012, 17 (3): 123-126.

[6] Prusek W, Jankowski A, Radomska G, Wieczorek E, Podwysocka M. Immunostymulation in recurrent respiratory tract infections therapy in children Arch. Immunol. Ther. Exp. 1987, 35 (3), 289-302.

[7] Jesenak M, Majtan J, Rennerova Z, Kyselovic J, Banovcin P, Hrubisko M. Immunomodulatory effect of pleuran (β-glucan from Pleurotus ostreatus) in children with recurrent respiratory tract infections. Int Immunopharmacol. 2013 Feb;15(2):395-9.

[8] Di Pierro F, Colombo M, Zanvit A, Risso P, Rottoli AS. Use of Streptococcus salivarius K12 in the prevention of streptococcal and viral pharyngotonsilitis in children. Drug, Healthcare and Patient Safety 2014, 6:15-20.

[9] Di Pierro F, Colombo M, Zanvit A, Risso P, Rottoli AS. Use of Streptococcus salivarius K12 in the prevention of streptococcal and viral pharyngotonsillitis in children. Drug Healthc Patient Saf. 2014; 6: 15–20.

[10] Gołębiowska-Wawrzyniak M, Markiewicz K, Kozar A, Derentowicz P, Siwińska-Gołebiowska H. The study on therapeutic efficiency of inosine pranobex in children. Pol J Food Nutr Sci. 2004, 13 (54): 33-6.

[11] Charakterystyka Produktu Leczniczego: Broncho-Vaxom, 3,5 mg, kapsułki, twarde; 2015.

[12] Charakterystyka Produktu Leczniczego: Ismigen, tabletki podjęzykowe, 2014.

[13] Charakterystyka Produktu Leczniczego: Ribomunyl, granulat do sporządzania roztworu doustnego, 2006.

[14] Chen J, Zhou Y, Nie J, Wang Y, Zhang L, Shi Q, et al. Bacterial lysate for the prevention of chronic rhinosinusitis recurrence in children.J Laryngol Otol. 2017 Jun;131(6):523-528.

[15] Liao JY, Zhang T. [Influence of OM-85 BV on hBD-1 and immunoglobulin in children with asthma and recurrent respiratory tract infection]. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2014 May;16(5):508-12.

[16] Bitar MA, Saade R. The role of OM-85 BV (Broncho-Vaxom) in preventing recurrent acute tonsillitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2013 May;77(5):670-3.

[17] Zagólski O, Stręk P, Kasprowicz A, Białecka A. Effectiveness of Polyvalent Bacterial Lysate and Autovaccines Against Upper Respiratory Tract Bacterial Colonization by Potential Pathogens: A Randomized Study. Med Sci Monit. 2015 Oct 5;21:2997-3002.

[18] Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F, Flenady V et al.: Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children. Cochrane Database Syst Rev 2006; (4): CD004974.