Hydrożele w preparatyce farmaceutycznej

Monografia farmakopealna FP XI opisuje hydrożele jako typ maści, których podłożem jest faza wodna żelowana za pomocą odpowiednich substancji, zwykle polimerów.

Hydrożele mają zastosowanie w preparatach na skórę, błony śluzowe, do oka, doodbytniczo, w postaci opatrunków hydrożelowych oraz w nowoczesnych formach leków do wstrzykiwań czy też żelujących kroplach do oczu.

Jeszcze bardzo rzadko spotykaną formą leku jest hydrożel do wstrzykiwań.

Najczęściej stosowaną postacią są żele hydrofilowe, które mają podłoże hydrożelowe na bazie roztworu polimeru hydrofilowego w wodzie, w którym umieszcza się substancję leczniczą. Gdy żele hydrofilowe mają być podawane do oka, na spojówkę lub na brzegi powiek, to hydrożelowe podłoże można wyjałowić nasyconą parą wodną. Termin żele może również odnosić się do preparatów, w których składniki ciekłe mają charakter lipofilowy i są to żele hydrofobowe – oleożele.

Budowa hydrożeli

Zdolność tworzenia żeli wykazują głównie koloidy wielkocząsteczkowe, utworzone w wyniku solwatacji. Żele, w których ośrodkiem dyspersyjnym jest woda noszą nazwę hydrożeli. W hydrożelach wytworzona jest trójwymiarowa struktura sieciowa zbudowana z łańcuchów polimerowych, których przestrzenie wypełnia woda. Sieć przestrzenna hydrożeli zależy od właściwości fizykochemicznych polimeru i może przyjmować strukturę splątanej heliksy, splątanych zwojów czy strukturę stosów. Sieciowa struktura jest utrzymywana dzięki trwałym wiązaniom kowalencyjnym nie ulegającym rozkładowi bez zniszczenia całej makrocząsteczki tworząc typowe hydrożele, albo dzięki słabszym wiązaniom wodorowym lub oddziaływaniom sił Van der Waalsa tworząc żele odwracalne.

Skład hydrożeli

Podłoże hydrożelowe stanowi woda z dodatkiem glicerolu lub glikolu propylenowego, w którym rozpuszczona jest substancja żelująca. Hydrożele po aplikacji na skórę szybko wysychają, a w związku z tym wysuszają skórę. Z tego powodu stosuje się dodatek glicerolu lub glikolu propylenowego (około 10%), który zapobiega zbyt szybkiemu wysychaniu hydrożeli, a także ułatwia rozpuszczanie polimeru. Często w składzie hydrożeli występuje etanol lub izopropanol, w ilości nawet do 30%. Dodaje się je w celu ułatwienia rozpuszczania substancji leczniczej w podłożu, co też polepsza wchłanianie leku. Ze względu na dużą zawartość wody hydrożele są podatne na rozwój drobnoustrojów, dlatego powinny zawierać substancje konserwujące. Ważnym czynnikiem jest również zapewnienie odpowiedniego pH hydrożelu, ponieważ zakłócenie równowagi kwasowo-zasadowej skóry może powodować wystąpienie zakażeń bakteryjnych lub grzybiczych. W związku z tym należy dobrać takie substancje pomocnicze, które umożliwią uzyskanie pH hydrożelu zbliżonego do odczynu fizjologicznego skóry.

Do tworzenia hydrożeli stosowane są substancje żelujące organiczne lub nieorganiczne. Z substancji pochodzenia organicznego należy wymienić:

naturalne – agar, tragakanta, alginiany, pektyny, dekstran;
półsyntetyczne – pochodne celulozy: metyloceluloza (MC), karmeloza sodowa, hydroksyetyloceluloza (HEC), hypromeloza, hydroksypropyloceluloza;
syntetyczne – usieciowany polimer kwasu akrylowego (karbomer);

oraz pochodzenia nieorganicznego:

bentonit;
krzemionka koloidalna (Aerosil).

Właściwości tworzenia żeli w roztworach wodnych mają też gumy spożywcze, które są powszechnie stosowane w produkcji żywności. Gumy poprawiają jakość produktów spożywczych oraz ich trwałość, zapewniając stabilność w czasie przechowywania. W preparatyce farmaceutycznej gumy są używane do tworzenia żeli, ale także jako dodatek do matryc tabletek, które pęcznieją w środowisku przewodu pokarmowego umożliwiając modyfikację uwalniania leku. Należy tu wymienić grupę polisacharydów wyodrębnianych z roślin morskich (alginiany, karageniany), z roślin lądowych (guma guar, mączka chleba świętojańskiego), a także uzyskiwanych z bakterii hodowlanych na skalę przemysłową w bioreaktorach (guma gellan, ksantanowa, kurdlan).

Przykładowo guma gellan jest korzystna ze względu na to, że posiada w cząsteczce liczne grupy acylowe, co sprawia że jest zdolna do tworzenia żeli miękkich i elastycznych. Występuje możliwość modyfikacji cząsteczki gumy gellan przez kontrolę liczby grup acylowych, co pozwala na otrzymanie pochodnych tworzących żele o żądanej twardości i kruchości. Ponadto guma gellan tworzy roztwory psudoplastyczne, które nie są wrażliwe ani na ogrzewanie ani na zamrażanie i rozmrażanie.

Sporządzanie

W hydrożelu substancja lecznicza jest rozproszona w podłożu. W zależności od rozpuszczalności, jak określa FP XI, substancję czynną można wprowadzić do podłoża przez:

rozpuszczanie składników stałych w fazie wodnej przed utworzeniem hydrożelu lub mieszanie roztworu substancji czynnej z podłożem hydrożelowym;
ucieranie substancji leczniczej z podłożem hydrożelowym, jeśli jest nierozpuszczalna w wodzie.

Właściwie samo podłoże hydrożelowe może wywierać działanie nawilżające lub ochronne na skórę, ale najczęściej jest nośnikiem substancji leczniczej. Umożliwia nanoszenie leku na skórę oraz dłuższe pozostawanie w miejscu aplikacji, jednocześnie mając wpływ na wchłanianie substancji.

Sposób wytwarzania podłoża hydrożelowego zależy od rodzaju substancji żelujących. Hydrożele sporządza się w wyniku rozproszenia (Aerosil, bentonit) lub rozproszenia i rozpuszczenia (koloidy hydrofilowe) substancji żelującej na zimno lub na gorąco w fazie wodnej, często z dodatkiem glikolu propylenowego, glicerolu.

Stosowane są różne techniki rozpuszczania polimeru w wodzie. Polimer może zostać poddany wstępnemu pęcznieniu w wodzie lub zwilżeniu etanolem, a następnie jest rozpuszczany w wodzie. Polimer w postaci substancji stałej może być też rozpuszczany bezpośrednio w wodzie przy intensywnym mieszaniu bagietką, mieszadłem magnetycznym lub szybkoobrotowym. Woda do rozpuszczania może być zimna, o temperaturze pokojowej, ciepła lub wrząca. Podczas procesu rozpuszczania substancji żelującej w wodzie lub roztworze wodnym (z glicerolem lub glikolem propylenowym) najlepiej polimer wsypywać na mieszający się roztwór cieczy, tak aby nie doszło do zbrylenia się substancji. Ważne jest również, aby podczas mieszania nie wprowadzić zbyt dużo powietrza, gdyż może to przyspieszać rozkład substancji leczniczej.

W celu uzyskania odpowiedniej konsystencji hydrożelu sporządza się roztwory o różnym stężeniu polimeru, zależnym od jego rodzaju oraz lepkości. Zbyt twarda konsystencja hydrożelu utrudnia jego rozsmarowywanie, natomiast zbyt miękka przyczynia się do spływania preparatu ze skóry.

Nierozpuszczalne substancje lecznicze należy rozdrobnić w moździerzu najlepiej przy użyciu substancji lewigującej – glicerolu, a następnie dodawać porcjami gotowe podłoże hydrożelowe. Można także rozdrobnioną substancję leczniczą zawiesić w podłożu podczas jego przygotowania stosując mieszadło szybkoobrotowe.

Interakcje

Przed przygotowaniem hydrożelu należy zwrócić uwagę, czy nie wystąpią niepożądane interakcje pomiędzy polimerem a substancja leczniczą, co może wpływać na skuteczność leczniczą preparatu. Wykazano, że obecność karbopoli może przyspieszać uwalnianie substancji o charakterze słabych kwasów, poprzez wzrost ich aktywności termodynamicznej, a także może spowalniać uwalnianie leków o charakterze słabych zasad. Żele z karbomerem są bardzo często stosowanym podłożem maściowym, lecz wykazują niezgodność z substancjami o charakterze kwasów. Karmeloza sodu ma słaby odczyn zasadowy, co może przyczyniać się do hydrolizy substancji leczniczych.

Podłoża hydrożelowe organiczne

Żel z hydroksyetylocelulozy

HEC 2,5
Glycerolum 10,0
Aqua ad 100,0

Wodę zmieszać z glicerolem i ogrzać do około 80⁰C. Następnie przy intensywnym mieszaniu porcjami wsypywać HEC i powoli ochładzać.

Żel z karbomeru

Carbomer 0,5
10% Sol. Natrii hydroxidum 1,0
Isopropanol 25,0
Aqua ad 100,0

Na powierzchnię wody należy wsypać karbomer i mieszać do rozpuszczenia za pomocą mieszadła szybkoobrotowego. Powstały kwasowy roztwór o pH około 3 zobojętnić do pH 6-9 za pomocą NaOH (jak w przepisie), albo można użyć trietanoloaminy lub trometamolu. Doprowadzenie do odpowiedniego pH jest konieczne, ponieważ wtedy następuje żelowanie na skutek dysocjacji grup karboksylowych i relaksacji łańcuchów polimeru.

Maść z metylocelulozą

Methylcellulosum 3,1
Glycerolum 5,0
Phenylhydrargyri nitras 0,01
Aqua ad 50,0

Gorącą wodę należy zmieszać z glicerolem. Do 2/3 tej mieszaniny dodać metylocelulozę i zmieszać. W pozostałej ilości roztworu wodnego rozpuścić środek konserwujący i całość wymieszać, pozostawić do ochłodzenia.

Maść glicerolowa FP VI

Tritici amylum 10,0
Glycerolum 90,0
Ethanolum 760 g/L 1,0
Methylis parahydroxybenzoas 0,2
Aqua purificata 15,0

Skrobię pszeniczną należy zmieszać z wodą i ogrzewać na łaźni wodnej. Mieszając, dodawać porcjami glicerol aż do utworzenia jednolitej przeświecającej masy. Ochłodzić i wymieszać z etanolowym roztworem hydroksybenzoesanu metylu. Maść jest obecnie rzadko stosowana.

Podłoża hydrożelowe nieorganiczne

Żel z bentonitem

Bentonitum 5,0
Aqua ad 100,0

Bentonit dodawać porcjami do 80 gramów gorącej wody. Po dodaniu każdej kolejnej porcji odczekać, nie mieszając, aż do całkowitego zwilżenia. Pozostawić do odstania na 24 h. wymieszać do utworzenia jednolitego żelu, dodać pozostałą ilość wody i wymieszać.

Przykłady żeli z substancją leczniczą

Żel z ichtamolem

Ichtammolum 6,0
Methylcellulosum 4,0
Glycerolum 20,0
Aqua ad 100,0

Metylocelulozę rozproszyć na powierzchni gorącej wody o temperaturze około 80⁰C i mieszać do całkowitego nawilżenia metylocelulozy przez około 15 minut, po czym oziębić. Do otrzymanego żelu wprowadzić ichtiol wymieszany z glicerolem.

Żel bentonitowy z siarką

Sulfur praecypitatum 3,0
Bentonitum 8,0
Glycerolum 10,0
Aqua ad 50,0

Bentonit rozetrzeć z glicerolem, dodać wodę, wymieszać i pozostawić do spęcznienia na kilka godzin. W moździerzu rozetrzeć siarkę z częścią otrzymanego żelu, a następnie wymieszać z resztą podłoża.

Zastosowanie hydrożeli

Miejscowo na skórę, błony śluzowe

Hydrożele należą do chętnie stosowanych postaci leków i są dobrze akceptowane ze względu na łatwe nanoszenie, brak poczucia tłustości, nie brudzą ubrań, pościeli, są łatwo zmywalne z powierzchni skóry, dobrze przylegają do skóry, szybko się wchłaniają nie pozostawiając tłustej warstwy. Obecność wody zapewnia uczucie chłodzenia, ale sprzyja też wysuszeniu skóry. Efekt ten może być zniwelowany przez dodatek substancji pomocniczych, np. glicerolu. Jednak pomimo to, hydrożele nie powinny być stosowane na skórę przesuszoną i szorstką.

Stosowanie podłóż hydrofilowych zamiast lipofilowych jest korzystne w przypadku wielu schorzeń. Zaleca się stosowanie hydrożeli na skórę w ostrych stanach zapalnych, w przypadku nietolerancji podłóż lipofilowych, a także w chorobach skóry owłosionej oraz u osób ze skórą posiadającą skłonność do przetłuszczania się i trądziku. Niektóre hydrożele aplikowane na skórę wysychając pozostawiają rodzaj błonki, co może wydawać się niekorzystne. Efekt ten nie występuje po zastosowaniu żelu z karbomeru. Hydrożele mają właściwości bioadhezyjne, dlatego wskazane są do aplikacji na błony śluzowe nosa, jamy ustnej czy oka. Uwalnianie substancji czynnej jest zwykle szybsze z podłoża hydrofilowego niż lipofilowego, co wykazano m. in. dla indometacyny, kwasu mefenamowego, kwasu salicylowego czy siarczanu neomycyny. Jednak stosowanie niektórych polimerów, np. gumy gellan może powodować uzyskanie hydrożelu, z którego substancja lecznicza, np. diklofenak sodowy uwalnia się nawet do 8 godzin.

Do stosowania miejscowego są przeznaczone opatrunki hydrożelowe. Mogą mieć postać żeli, które wyciska się na ranę i przykrywa opatrunkiem wtórnym lub mogą mieć postać plastra o właściwościach adhezyjnych. Opatrunki hydrożelowe zbudowane są z naturalnych lub syntetycznych polimerów hydrofilowych oraz wody w ilości nawet do 90%. Ich zdolność pochłaniania wysięku jest ograniczona. Opatrunki te dzięki obecności wody utrzymują wilgotne środowisko rany, co wspomaga procesy jego gojenia i ułatwia zmiękczenie suchej tkanki martwiczej. Opatrunki hydrożelowe są stosowane na oparzenia, odleżyny i do leczenia ran z niewielką ilością wysięku.

Do oczu

Hydrożele przeznaczone do podawania na brzegi powiek lub do oka są formą leku o zwiększonej lepkości. Aplikacja hydrożeli zapewnia dłuższy czas kontaktu leku z powierzchnią oka i większą biodostępność substancji czynnej. W przeciwieństwie do maści do oczu hydrożele łatwo mieszają się z płynem łzowym i wywołują mniejsze zakłócenia widzenia pacjenta, dlatego mogą być stosowane w ciągu dnia. W hydrożelach do oczu stosuje się te same polimery jak do kropli o zwiększonej lepkości, ale w wyższych stężeniach.

Nowoczesną formą leku są krople do oczu żelujące in vivo sporządzane na bazie polimerów. Stosowane są polimery, których roztwory mają zdolność do zmiany konsystencji pod wpływem podwyższenia temperatury, zmiany odczynu, aktywności jonowej oraz pod wpływem enzymów. Produkt leczniczy ma postać roztworu kropli do oczu, które po wprowadzeniu na powierzchnię gałki ocznej przekształcają się w żel, w wyniku sieciowania polimeru. Przykładem takich polimerów jest guma gellan czy guma ksantanowa. W przypadku zastosowania roztworu z gumą gellan następuje sieciowanie polimeru pod wpływem kationów – jonów sodu znajdujących się w płynie łzowym.

Do wstrzykiwań

Jeszcze bardzo rzadko spotykaną formą leku jest hydrożel do wstrzykiwań. Wstrzyknięcie substancji leczniczej zawartej w nośniku hydrożelowym ma zapewniać przedłużone działanie leku na skutek spowolnionej dyfuzji oraz dłuższego pozostawania żelu w miejscu wstrzyknięcia. Przewidywany jest rozwój tej technologii w kierunku żeli tworzących się in situ, to znaczy po wstrzyknięciu. Przykładowo roztwory poloksameru są termowrażliwe i mają niską lepkość w temperaturze pokojowej, natomiast żelują pod wpływem temperatury ciała. Po wstrzyknięciu utworzy się żel, z którego substancja lecznicza może być uwalniana przez dłuższy czas.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz

Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

email: regina.kasperek@umlub.pl

Piśmiennictwo:

[1] Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych PTF, Warszawa 2017.

[2] Sznitowska M. (red.) Farmacja stosowana. Technologia postaci leku. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017.

[3] Jachowicz R. (red.) Receptura apteczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015.

[4] Sosnowska K. Hydrożele jako nowoczesna postać leku. Gazeta Farmaceutyczna 2, 34-36, 2009.

[5] Orczykowska M. i wsp. Wpływ gumy gellan na właściwości reologiczne roztworów skrobi o różnym pochodzeniu botanicznym. Inż. Ap. Chem. 50, 1, 31-32, 2011.

[6] Mohammed H.M. et al.: Gellan gum fluid gels for topical administration of diclofenac. Int. J. Pharm. 515, 535-542, 2016.