HIV – walka z wirusem trwa! – Archiwum Aptekarza Polskiego

Replikacja wirusa przebiega gwałtownie po zakażeniu, osiągając szczyt w ciągu 2-4 tygodni. Towarzyszy temu przejściowe obniżenie liczy limfocytów T CD4+. Prawdopodobnie liczba limfocytów T CD4+ zakażonego stale ulega spadkowi. Równolegle następuje wzrost stężenia RNA HIV w osoczu. W momencie, gdy ilość komórek CD4 spada poniżej 200 komórek/mm³, istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia chorób oportunistycznych i tym samym zgonu. Te dwa czynniki – liczba limfocytów CD4+ oraz stężenie RNA HIV w osoczu są uznawane za czynniki predykcyjne progresji choroby i śmiertelności. Pacjent zakażony wirusem HIV umiera zwykle w wyniku rozwoju AIDS – Acquired Immune Deficiency Syndrome, czyli zespołu upośledzenia odporności, z powodu innych infekcji, których nie jest w stanie zwalczyć upośledzony przez HIV układ odpornościowy.

Leczenie oparte jest na zahamowaniu replikacji wirusa HIV. Poprawianie odpowiedzi ze strony układu immunologicznego gospodarza bez działania antywirusowego nie przynosi rezultatów. Celem podjętej terapii jest maksymalne zahamowanie replikacji na możliwie jak najdłuższy czas.

Wirus HIV posiada odwrotną transkryptazę, która jest podatna na błędy i pozbawiona funkcji naprawczych, co powoduje stosunkowo częste występowanie mutacji w obrębie jego genomu. Staje się to jedną z przyczyn powstawania oporności na stosowane leczenie. Leczenie pojedynczym lekiem przeciwwirusowym prowadzi tym samym nieuchronnie do wykształcenia oporności nawet już w ciągu kilku tygodni. Przy stosowaniu pojedynczego leku pojawia się selekcja ułatwiająca namnażanie się wirusów naturalnie opornych. Planowane strukturalne przerwy w terapii nie przynoszą rezultatów lecz pozwalają na replikację wirusa od nowa. Badania kliniczne prowadzone są jednak również w tym kierunku, aby ewentualne przerwy w terapii pozwoliły na ograniczenie działań toksycznych u niektórych pacjentów oraz obniżenie kosztów terapii. W terapii stosowanych jest kilka grup leków.

Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Odwrotna transkryptaza jest zależną od RNA polimerazą DNA. Odpowiada za przekształcenie wirusowego RNA w prowirusowe DNA, które jest następnie wbudowywane do chromosomu komórek gospodarza. Leki należące do grupy nukleozydowych lub nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy zapobiegają nowym zakażeniom komórek. Nie wpływają na komórki, które już są zainfekowane. Cząsteczki te wnikają do komórek, gdzie ulegają fosforylacji, a następnie blokują replikację genomu na dwóch drogach:

– kompetycyjnego hamowania wbudowywania rdzennych nuklotydów;

– zakończenie elongacji powstającego prowirusowego DNA.

Leki z tej grupy to:

Zydowudyna
Didanozyna
Stauwudyna
Zalcytabina
Lamiwudyna
Abakawir
Dizoproksyl tenofowiru – jest prolekiem (w tej formie działa około 100 bardziej aktywnie niż macierzysty związek), który wchłania się po podaniu doustnym; łatwiej przenika do wnętrza komórek, a biodostępność tej soli znacznie wzrasta po podaniu z posiłkiem, szczególnie pełnotłustym.
Emtricytabina

Leki te zwykle nie powodują znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych, nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Zydowudyna i abakawir są sprzęgane z kwasem glukuronowym i wydalane w wątrobie, a pozostałe przez nerki. Działania niepożądane wiążą się między innymi z zahamowaniem syntezy ludzkiego mitochondrialnego DNA. Toksyczność z tym związana objawia się jako niedokrwistość, granulocytopenia, miopatie, neuropatie obwodowe lub zapalenie trzustki.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – NNRTIs.

Działają jako inhibitory niekompetycyjne. Wiążą się z hydrofobowymi kieszonkami podjednostki p66 odwrotnej transktyptazy HIV-1 i indukują zmiany konformacyjne w strukturze enzymu obniżając znacząco jego aktywność. Nie mają powinowactwa do polimerazy gospodarza, dlatego nie posiadają grupy działań niepożądanych z tym związanych. Metabolizowane są przez wątrobę za pomocą cytochromu P450, dlatego interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami są tutaj istotnym aspektem. Częściej niż wśród innych grup pojawia się na nie oporność, ponieważ zmiana pojedynczych aminokwasów powoduje oporność na wszystkie leki tej klasy.

Leki z tej grupy to:

Newirapina
Delawirdyna
Efawirenz

Inhibitory proteazy HIV.

Leki te są budową zbliżone do białek hamujących kompetencyjnie działanie proteazy aspartylowej wirusa, składającej się z dwóch monomerów aminokwasowych. Działanie finalne polega na zapobieganiu przekształcania się cząstek wirusa do form dojrzałych, zakaźnych postaci.

Warto zaznaczyć, że leki z tej grupy nasilają interakcje z innymi lekami. Są substratami metabolizowanymi na drodze oksydacji wątrobowej przez cytochromy układu CYP 450. Najczęściej hamują CYP3A4 już w stężeniach klinicznych. Większość z nich jest też substratem dla transportera lekowego jakim jest P-glikoproteina. Działanie tej pompy jest utożsamiane między innymi z ograniczeniem przenikania inhibitorów proteazy przez barierę krew-mózg.

Leki z tej grupy to:

Sakwinawir
Ritonawir
Indinawir
Nelfinawir
Amprenawir
Fosamprenawir
Lopinawir
Atazanawir

Te interakcje farmakokinetyczne wykorzystywane są w terapii skojarzonej inhibitorów proteazy HIV z niskimi dawkami ritonawiru. Duża zdolność leku do hamowania metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem CYP3A4, sprawia, że dawki ritonawiru 100mg lub 200mg dwa razy na dobę (w porównaniu z zatwierdzonymi 600mg dwa razy na dobę) są wystarczające do zahamowania CYP3A4 i zwiększenia stężeń jednocześnie podawanych leków. Zahamowaniu ulega efekt pierwszego przejścia i poprawia się klirens układowy leku, co zwiększa biodostępność i czas półtrwania. Poprawiony profil farmakokinetyczny inhibitorów proteazy HIV przy podawaniu wraz z ritonawirem pozwala na zmniejszenie dawek i wydłużenie odstępów między dawkami.

Zastosowanie ritonawiru jako inhibitora CYP3A4 wykorzystano w połączeniu z lopinawirem jako jeden z początkowych schematów terapii zarekomendowany przez United States Departament of Health and Human Services w 2004r.

Inhibitory wnikania.

Jedynym dostępnym przedstawicielem tej grupy jest enfuwirtyd. Jest to duży syntetyczny peptyd będący pochodną HIV. Lek musi być podawany podskórnie dwa razy na dobę, nie wykazuje aktywności przeciwko HIV-2. Ze względu na swój swoisty mechanizm działania wykazuje aktywność wobec wirusów, które wykształciły oporność na inne klasy leków. Możliwe jest jednak również wykształcenie oporności i na ten lek.

Wytyczne podjęcia konkretnego leczenia koncentrują się wokół decyzji, kiedy należy podjąć terapię u pacjentów wcześniej nieleczonych oraz kiedy zmieniać schemat u pacjentów, u których brak jest efektów.

Obecnie terapią z wyboru w leczeniu zakażeń HIV, podobnie jak w leczeniu gruźlicy, jest leczenie skojarzone. Najczęściej stosowane schematy leczenia obejmują leki, które mają różne punkty uchwytu. Przykładowe preparaty złożone dostępne na rynku:

200 mg emtrycytabiny + 245 mg dizoproksylu tenofowiru = Truvada^®, tabl.

150mg lamiwudyny + 300mg zydowudyny = Lazivir^®, tabl.

80 mg lopinawiru + 20 mg rytonawiru (nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru) / 1ml = Kaletra^®, roztwór doustny

800mg darunawiru + 150mg kobicystatu = Rezolsta^®, tabl. powlekane

600 mg efawirenzu + 200 mg emtrycytabiny + 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru) = Atripla^®, tabl. powlekane

Efektem klinicznym, do którego osiągnięcia dąży się u nieleczonych wcześniej pacjentów jest niewykrywalność wirusów w ciągu 24 tygodni od momentu rozpoczęcia terapii. Leczenie co najmniej trzema lekami jednocześnie przez okres trwania terapii zaliczane jest do standardów, gdyż ma warunkować długotrwałą supresję replikacji HIV bez rozwoju oporności. U pacjentów, u których w wyniku wcześniejszego leczenia pojawiła się oporność stosuje się kombinację czterech i więcej leków, ale ich liczba jest warunkowana toksycznością terapii. Nieskuteczne leczenie wiąże się ze stałym zwiększaniem stężenia RNA HIV w osoczu pacjentów, u których poziom był niewykrywalny lub utrzymywaniem się stężenia mimo prawidłowo podawanych leków.

Zalecane jest zarezerwowanie jednej klasy leków do ewentualnego leczenia w przyszłości na wypadek niepowodzenia klinicznego. Dobór nowych leków dokonywany jest w oparciu o historię wcześniejszego leczenia.

Korzystną, długotrwałą supresję wiremii oraz wzrost limfocytów CD4+, a co za tym idzie zahamowanie progresji choroby i wzrost przeżywalności, dają inhibitory proteazy HIV stosowane z innymi lekami. Korzyści stosowania określonych schematów muszą równoważyć toksyczność krótko i długoterminową.

Terapia długoterminowa może wiązać się z rozwojem zespołu metabolicznego zwanego zespołem lipodystrofii HIV. Występuje on u ok. 10-40% leczonych pacjentów w różnych kombinacjach lekowych. Charakteryzuje się opornością na insulinę, redystrybucją tkanki tłuszczowej – jej kumulacją w obrębie tułowia oraz hiperlipidemią ze wzrostem stężenia trójglicerydów. Lipodystrofia stwarza zwiększone ryzyko zawału serca u osób leczonych wirusologicznie. Konieczne jest tym samym leczenie objawowe celem redukcji tego ryzyka.

Przy doborze terapii konieczne jest branie pod uwagę, że przy obecnym stanie wiedzy, leczenie jest wymagane do końca życia. Istotna jest zatem zarówno łatwość stosowania leków dla pacjenta, jak i jego indywidualna tolerancja na leczenie, tak aby utrzymać stałą supresję replikacji wirusa. Konsekwencja i dyscyplina w regularnym przyjmowaniu leków i kontrola narastania ewentualnej oporności są kluczem do uzyskania pozytywnych skutków leczenia.

Na podstawie aktualnych rekomendacji WHO – World Health Organisation, dotyczących kwalifikacji pacjentów do leczenia antyretrowirusowego i równego ich traktowania, ilość leczonych powinna wynosić około 36,7 mln na całym świecie. Rozszerzenie dostępu do leczenia jest jednym
z głównych założeń globalnej strategii walki z HIV. Ma to być środek do osiągnięcia celu nadrzędnego jakim jest zakończenie epidemii AIDS w 2030 roku!

WHO wydała pod koniec listopada 2016 roku nowe wytyczne dotyczące testów samokontroli na obecność wirusa, celem poprawy dostępu i wzrostu wykrywalności zakażeń. Ostatnie raporty tej organizacji wskazują, że nawet 40% osób zakażonych wirusem HIV na świecie nie jest tego świadomych. Stanowią one tym samym dodatkowe zagrożenie rozprzestrzeniania wirusa w środowisku. Sami też nie podejmują leczenia, które zapobiegałoby rozwojowi u nich choroby. Nowe testy są proste w obsłudze, a wynik dostępny jest po około 20 minutach od naniesienia na test kropli krwi lub nawet śliny.

W Polsce od 1993 przy Ministerstwie Zdrowia istnieje Krajowe Centrum do spraw AIDS, które koordynuje ogół działań związanych z HIV i AIDS. Jego podstawowym celem jest zapobieganie HIV i zwalczanie AIDS z uwzględnieniem aktualnych potrzeb społecznych i trendów epidemiologicznych.

Rozporządzeniem Rady Ministrów z dnia 15.02.2011 określono podstawowe cele funkcjonowania Krajowego Centrum. Są to:

zapobieganie zakażeniom HIV wśród ogółu społeczeństwa;
zapobieganie zakażeniom HIV wśród osób o zwiększonym poziomie zachowań ryzykownych;
wsparcie i opieka zdrowotna dla osób zakażonych HIV i chorych na AIDS;
współpraca międzynarodowa;

Ściśle współpracuje ono z ośrodkami w całej Polsce, które prowadzą terapie dla pacjentów HIV pozytywnych. W grudniu roku 2016 dobiega końca Program Zdrowotny Ministerstwa Zdrowia: Leczenie antyretrowirusowe osób żyjących z wirusem HIV w Polsce na lata 2012-2016. Szczegółowo opisane są w nim zasady profilaktyki i leczenia HIV w Polsce.

Warto zaznaczyć, że leki antyretrowirusowe wykorzystywane do terapii tworzą ogólnopolską pulę leków. Są one zamawiane zgodnie z prawem zamówień publicznych przez Krajowe Centrum. Dysponowane są do poszczególnych szpitali według podpisanych umów na realizację programu zdrowotnego. Ze względu na konieczności zmian schematów terapeutycznych, daje to możliwość wymiany leków między szpitalami i zapobiega zaleganiu w magazynach czy przeterminowaniu. Na podstawie pisemnych zamówień leki są wysyłane z magazynu do aptek szpitalnych poszczególnych szpitali, a analiza stanów prowadzona jest na bieżąco.

Krajowe Centrum ds AIDS posiada prężnie działającą stronę internetową: http://www.aids.gov.pl/, na której znajduje się wiele przydatnych informacji dla pacjentów, ich bliskich oraz wszystkich chętnych chcących poszerzyć swoją wiedzę w tym zakresie. Krajowe Centrum organizuje kampanie informacyjne i promocyjne na rzecz tego, jak się chronić przed wirusem i jak z nim żyć, tak aby efektywnie walczyć z chorobą.

1 grudnia to światowy dzień AIDS

Na świecie żyje około 37mln ludzi zakażonych wirusem HIV – to w przybliżeniu populacja Polski. Dzień ten został ustanowiony przez Zgromadzenie Ogólne ONZ w 1988, by zwrócić uwagę na epidemię tej choroby.

Czerwona kokardka jest symbolem solidarności z nosicielami wirusa HIV i chorymi na AIDS. Jej kształt przypomina odwrócone V – jest znakiem, że jeszcze nie wygraliśmy z tą chorobą, przeciwieństwem znaku „victoria”. Czerwony jest kolorem symbolizującym zarówno krew, jak
i namiętność, miłość i walkę. Jako znak walki z chorobą została uznana w 1991 roku.

W Polsce Wyróżnienie „Czerwoną Kokardką” otrzymują osoby, które w szczególny sposób przyczyniły się do poprawy jakości życia osób żyjących z HIV, chorych na AIDS, bądź też wniosły istotny wkład w działania profilaktyczne w dziedzinie HIV i AIDS.

mgr farmacji Agata Luboińska

specjalista farmacji klinicznej

Piśmiennictwo:

Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker, redakcja naukowa wydania polskiego Tadeusz F. Krzemiński, Włodzimierz Buczko, Stanisław J. Czuczwar Farmakologia Goodmana & Gilmana, Wydawnictow Czelej, Lublin 2007, tom II, str. 1365-1408
https://aids.nlm.nih.gov/index.php
Kostowski W., Herman Z., Farmakologia , podstawy farmakoterapii, PZWL, Wydanie III, 2007, tom II, str. 250-259
http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2016/world-aids-day/en/
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/en/
http://www.aids.gov.pl/
Rozporządzenie Rady Ministrów z dnia 15 lutego 2011 r. w sprawie Krajowego Programu Zapobiegania Zakażeniom HIV i Zwalczania AIDS
http://www.mz.gov.pl/zdrowie-i-profilaktyka/hiv-i-aids/program-zdrowotny-ministra-zdrowia-leczenie-antyretrowirusowe-osob-zyjacych-z-wirusem-hiv-w-polsce-na-lata-2012-2016/
Prawo zamówień publicznych; Dz. U. z 2007 r. Nr 223, z dnia 29 stycznia 2004
Charakterstyki Produktów Leczniczych poszczególnych preparatów