Gliflozyny – kompendium wiedzy dla farmaceuty

Gliflozyny zawdzięczają swoje istnienie wyizolowanej w 1835 roku z kory jabłoni floryzynie, która pierwotnie była badana w kierunku działania przeciwgorączkowego i przeciwmalarycznego. Zaobserwowano jednak, że podawanie floryzyny zwierzętom doświadczalnym prowadziło do zwiększania wydalania glukozy z moczem i normalizacji stężenia glukozy, dlatego zainteresowano się tą substancją w kontekście leczenia cukrzycy. Zastosowanie floryzyny u ludzi nie doszło jednak do skutku ze względu na słabe wchłanianie z przewodu pokarmowego i brak selektywności wobec kotransportera SGLT2 w nerkach. Floryzyna hamowała także czynność kotransportera SGLT1 znajdującego się głównie w przewodzie pokarmowym, co skutkowało zmniejszeniem wchłaniania glukozy w jelicie i występowaniem działań niepożądanych. Wyizolowanie floryzyny przyczyniło się jednak do prób poszukiwania jej analogów selektywnie oddziałujących na kotransporter w nerkach [1, 2].

Gliflozyny w Polsce i na świecie

Pierwszą zarejestrowaną gliflozyną na rynku europejskim była zatwierdzona do użytku przez EMA w 2012 roku dapagliflozyna. Kolejno, w 2014 roku zatwierdzone zostały kanagliflozyna i empagliflozyna. Najnowszym lekiem z tej grupy, wypuszczonym na rynek europejski w 2018 roku jest ertugliflozyna. Na rynku polskim obecnie dostępna jest dapagliflozyna oraz dapagliflozyna w połączeniu z metforminą, kanagliflozyna, empagliflozyna oraz empagliflozyna w połączeniu z metforminą. Podczas gdy na polskim rynku preparaty złożone z gliflozynami, zawierają tylko dodatek metforminy, tak rynek amerykański i europejski dysponuje większą ilością i różnorodnością połączeń gliflozyn z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. W połączeniach z gliflozynami prym wiodą inhibitory peptydazy dipeptydylowej (DPP-4) – dopuszczone do obrotu zostało połączenie empagliflozyna + linagliptyna, dapagliflozyna + saksagliptyna, ertugliflozyna + sitagliptyna. Z preparatów niedostępnych w Polsce, na rynku amerykańskim i europejskim znajduje się także połączenie ertugliflozyny i metforminy oraz połączenie kanagliflozyny i metforminy, także o przedłużonym uwalnianiu.

Jak można zauważyć, liczba zarejestrowanych gliflozyn systematycznie wzrasta, a badania nad nowymi substancjami cały czas trwają. Ich unikatowy mechanizm działania w nerkach stał się też przyczyną łączenia ich zarówno z insuliną, jak i z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Połączenie kilku leków w jednej tabletce zmniejsza ilość preparatów koniecznych do zażycia przez pacjenta, co bezpośrednio przekłada się na zwiększenie przestrzegania zaleceń terapeutycznych i poprawę skuteczności terapii.

Obecnie w Polsce zarejestrowanymi wskazaniami do stosowania gliflozyn jest leczenie cukrzycy typu 2 w monoterapii u chorych, u których glikemia nie jest właściwie kontrolowana pomimo stosowania diety i ćwiczeń fizycznych lub u chorych nietolerujących metforminy. W skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną, gliflozyny również stosuje się, gdy stosowanie tych leków w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniło odpowiedniej kontroli glikemii.

Pomimo skuteczności gliflozyn w terapii cukrzycy typu 2, dla polskiego pacjenta nadal największą przeszkodą w ich stosowaniu jest wysoka cena. Obecnie żaden preparat na polskim rynku zawierający gliflozynę, bądź gliflozynę w połączeniu z metforminą nie jest refundowany. Przyczynia się to do tego, że lekarz będący zdania, że terapia gliflozynami mogłaby przynieść wymierny korzystny efekt terapeutyczny, świadomy ograniczeń finansowych pacjenta, jest zmuszony do poszukiwania alternatywnych metod terapii z użyciem leków refundowanych.

Mechanizm działania gliflozyn i zalety terapii

Głównym miejscem działania gliflozyn są nerki, gdzie substancje te selektywnie blokują kotransporter SGLT2, odpowiedzialny za 90% transportu zwrotnego glukozy z moczu z powrotem do krwi. Ze światła kanalika bliższego transportowana jest jednocześnie jedna cząsteczka glukozy wraz z jednym kationem sodowym. Zablokowanie tego transportu skutkuje zmniejszeniem wchłaniania zwrotnego glukozy i wydalaniem glukozy z moczem, prowadząc do zmniejszenia jej stężenia we krwi [2,3]. Zasadniczą zaletą gliflozyn w porównaniu do pierwotnej floryzyny jest selektywność wobec SGLT2, który znajduje się prawie wyłącznie w nerkach, a jego zaletą wysoka wydajność transportu i dość niskie powinowactwo do glukozy, umożliwiające łatwe jej oddawanie.

Leki te nie oddziałują na inne kotransportery, m.in. SGLT1 znajdujący się głównie w jelicie cienkim, odpowiedzialny za wchłanianie glukozy dostarczonej z pożywieniem, czy SGLT3, pełniący funkcję glukosensora w mięśniach szkieletowych czy układzie nerwowym. W organizmie człowieka zidentyfikowane zostały także inne kotransportery z tej grupy, jednak ich rola nie została jeszcze poznana [2,4].

Gliflozyny, oprócz zwiększenia wydalania glukozy z moczem, zwiększają także objętość wydalanego moczu, co wiąże się z nieznacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi. Może być to zaletą u cukrzyków chorujących jednocześnie na nadciśnienie, jednak należy brać to pod uwagę także w kontekście możliwości wystąpienia synergistycznego efektu podczas jednoczesnego przyjmowania innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Pozytywną cechą gliflozyn, związaną z ich miejscem działania w nerkach, jest fakt, że wywierają swój efekt niezależnie od insuliny. Umożliwia to włączenie tej grupy leków do politerapii wraz z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi o innym mechanizmie działania, obejmującym np. zwiększenie wydzielania insuliny, bądź zwiększenie insulinowrażliwości. Działanie niezależne od insuliny wydaje się być także istotne u pacjentów z zaawansowaną cukrzycą, u których większość komórek β trzustki została zniszczona i u których efekty działania gliflozyn w nerkach mogą być alternatywą dla stosowania innych leków, które przestają być skuteczne. Zwiększenie wydalania glukozy z moczem prowadzi także do zmniejszenia masy ciała, co stanowi pozytywny efekt, ze względu na to, że cukrzycy typu 2 często towarzyszą inne choroby metaboliczne, dla których spadek masy ciała jest pożądanym skutkiem [3].

Przeciwskazania i skutki uboczne terapii

Ze względu na to, że stosowanie gliflozyn u chorych z zaburzeniami czynności nerek ogranicza ich skuteczność działania i nasila działania niepożądane, niewydolność nerek może być przeciwwskazaniem do ich stosowania. Ze względu na zwiększone obarczenie nerek pracą, podczas stosowania gliflozyn zaleca się zatem systematyczną kontrolę ich czynności. Z powodu nasilenia efektu moczopędnego, gliflozyn nie powinno się stosować równocześnie z diuretykami (głównie diuretykami pętlowymi). Spowodowane jest to zarówno nadmiernym obciążeniem nerek przez leki z obu grup równocześnie, jak i potencjalizacją działania hipotensyjnego. Należy mieć także na uwadze możliwość odwodnienia organizmu, co jest szczególnie niebezpiecznie u osób starszych. Odwodnieniu sprzyja wzmożona utrata wody, np. wskutek wysokiej temperatury czy występowania wymiotów i biegunek.

Jednym z działań opieki farmaceutycznej nad pacjentem przyjmującym gliflozyny powinno być zatem regularne przypominanie o odpowiednim nawodnieniu, zwłaszcza latem, gdy wraz z potem tracimy dużo płynów. Gliflozyn nie powinno się stosować łącznie z pioglitazonem, gdyż może to zwiększać ryzyko wystąpienia raka pęcherza.

Do głównych działań niepożądanych występujących podczas terapii gliflozynami należy ryzyko wystąpienia hipoglikemii, które jest największe przy jednoczesnym stosowaniu insuliny, bądź pochodnych sulfonylomocznika. Dosyć powszechnie występuje także niedociśnienie, głównie na początku leczenia lub podczas równoczesnego stosowania leków hipotensyjnych. Wzmożona praca nerek często prowadzi także do bólów w okolicy lędźwiowo-krzyżowej kręgosłupa. Ze względu na usuwanie cukru z moczem, zdecydowanie najbardziej charakterystycznym działaniem niepożądanym leków z tej grupy jest występowanie zakażeń bakteryjnych lub drożdżowych układu moczowo-płciowego, mogących prowadzić do zagrażających życiu konsekwencji. Do mniej znaczących, ale uciążliwych dla pacjenta działań niepożądanych zalicza się wzmożone pragnienie, przewlekłe uczucie suchości w ustach i występowanie zaparć. W badaniach laboratoryjnych dość często stwierdza się dyslipidemie [5,6,7]. Inne działania niepożądane, specyficzne konkretnych leków zostały omówione w akapicie dotyczącym komunikatów bezpieczeństwa FDA.

Monitorowanie leków obecnych na rynku – komunikaty bezpieczeństwa FDA

Ze względu na fakt, że gliflozyny zostały wprowadzone na rynek dosyć niedawno, cały czas trwa proces ich monitorowania. Z tego powodu, FDA co jakiś czas wydaje odpowiednie komunikaty dotyczące bezpieczeństwa ich stosowania i aktualizuje wiedzę na temat tej grupy leków.

W 2015 roku pojawił się komunikat dotyczący zwiększenia ryzyka wystąpienia poważnych zakażeń układu moczowego, mogących prowadzić do urosepsy (posocznicy moczowej), będącej ogólnoustrojowym zakażeniem bakteryjnym, do którego dochodzi na skutek chorób układu moczowego. Ten sam komunikat zwracał także uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy ketonowej, będącej bezpośrednim stanem zagrożenia życia [8].

W tym samym roku zwrócono uwagę na zmniejszenie gęstości mineralnej kości i zwiększenie ryzyka występowania złamań podczas stosowania kanagliflozyny. FDA zasugerowało, by u pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia złamań rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń wynikających ze stosowania kanagliflozyny. Ocena innych leków z grupy gliflozyn w kontekście ryzyka złamań nadal trwa [9]. Dodatkowo, w 2017 roku FDA wydała komunikat informujący o zwiększeniu ryzyka amputacji kończyn dolnych u pacjentów stosujących kanagliflozynę, szczególnie z równocześnie występującą chorobą naczyń obwodowych, neuropatią bądź wcześniejszymi amputacjami [10].

W 2016 roku nastąpiło wzmocnienie istniejących środków ostrożności dotyczących zwiększenia ryzyka wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek podczas stosowania kanagliflozyny i dapagliflozyny u osób z czynnikami predysponującymi [11].

Najnowszy komunikat z 2018 roku ostrzega, że stosowanie leków z grupy gliflozyn zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń genitaliów i układu płciowego, w tym zagrażającej życiu gangreny (zgorzeli) Fourniera. Choroba ta jest rodzajem martwiczego zakażenia, obejmującego skórę i tkankę podskórną. Objawia się bólem i obrzękiem narządów płciowych i zwiększeniem ich wrażliwości na dotyk, któremu często towarzyszy podwyższenie temperatury ciała i ogólne objawy zakażenia. Wystąpienie takich objawów jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia i wiąże się z obowiązkiem natychmiastowego skierowania pacjenta do szpitala w celu wdrożenia intensywnej dożylnej antybiotykoterapii oraz chirurgicznego usunięcia martwiczej tkanki. Chorowanie na cukrzycę samo w sobie jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zgorzeli Fourniera, jednak jest to bardzo rzadki precedens (w USA rocznie odnotowuje się średnio 1.6 zachorowań na 100000 osób). Stosowanie gliflozyn jednoznacznie zwiększyło odsetek występowania tej choroby. Od pierwszej rejestracji dapagliflozyny do maja 2018 roku odnotowano 12 przypadków zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zgorzel rozwijała się zazwyczaj w przeciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii gliflozynami. Wszystkie przypadki wymagały hospitalizacji i interwencji chirurgicznej, a jedna osoba zmarła wskutek wystąpienia powikłań. W porównaniu, w przeciągu ostatnich 30 lat odnotowano tylko 6 przypadków zgorzeli Fourniera u pacjentów stosujących inne doustne leki przeciwcukrzycowe [12].

Pozytywną informacją jest fakt, że podczas obecności leku na rynku, oprócz nabywania wiedzy o nowych zagrożeniach i działaniach niepożądanych leku, pojawił się także komunikat FDA informujący, że podczas stosowania empagliflozyny zaobserwowano zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu incydentów sercowo-naczyniowych (między innymi zawału i udaru) u pacjentów z cukrzycą i chorobami serca [13].

Gliflozyny bez wątpienia są wartościowym uzupełnieniem terapii dla pacjentów chorych na cukrzycę typu 2, a ich wprowadzenie na rynek potwierdziło nowe możliwości farmakoterapii tej choroby, wykorzystując ich innowacyjny mechanizm działania w nerkach. Jednak pomimo wielu zalet i korzyści dla pacjenta, należy brać pod uwagę udokumentowane zagrożenia wynikające z ich stosowania oraz pamiętać, że jako leki niedawno wprowadzone na rynek nadal podlegają wzmożonej kontroli, a ich profil bezpieczeństwa nie jest do końca poznany. Jako farmaceuci również możemy przyczynić się do poszerzania wiedzy na temat tej grupy leków, np. pomagając pacjentowi w zgłoszeniu działań niepożądanych na stronie Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Stajemy się w ten sposób ważnym ogniwem zarówno w nadzorowaniu bezpieczeństwa terapii, jak i w sprawowaniu szeroko pojętej opieki farmaceutycznej.

mgr farm. Olga Wronikowska

dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska

Katedra i Zakład Farmakologii z Farmakodynamiką

Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Piśmiennictwo: