Gabapentyna i pregabalina – zastosowanie zgodne ze wskazaniami versus off label.

Mechanizm działania i wskazania do stosowania

Gabapentyna i pregabalina nazywane są gabapentynoidami i wykazują strukturalne podobieństwo do kwasu Ɣ-aminomasłowego (GABA) – głównego neuroprzekaźnika hamującego w układzie nerwowym (tab. 2). Mimo podobieństwa w budowie, nie wpływają one jednak w sposób typowy na przekaźnictwo GABA-ergiczne, natomiast wykazują powinowactwo i wiążą się z pomocniczą podjednostką α-2-σ napięciozależnych kanałów wapniowych, zlokalizowanych presynaptycznie na zakończeniach neuronów w mózgu i rdzeniu kręgowym. Zmniejsza to napływ jonów wapnia do neuronów, blokując w ten sposób uwalnianie neuroprzekaźników. W klinicznie istotnych stężeniach, gabapentyna i pregabalina nie wiążą się z receptorami GABA_A i GABA_B,benzodiazepinowym, receptorami dla glutaminianu, glicyny i N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). [1, 2, 10, 11].

Ze względu na nietypowy mechanizm działania, który nie jest odpowiedzialny za swoisty jeden efekt farmakologiczny, leki te wykazują szereg działań i są wykorzystywane w różnych zastosowaniach. Pomimo podobieństwa w budowie i mechanizmie działania, gabapentyna i pregabalina nieznacznie różnią się od siebie wskazaniami do stosowania. Porównanie wskazań do stosowania oraz aktualnych wskazań objętych refundacją przedstawia tabela 1. Do najważniejszych różnic w stosowaniu obu leków zalicza się możliwość wykorzystania gabapentyny w leczeniu wspomagającym u dzieci oraz w monoterapii napadów częściowych, podczas gdy pregabalina może być stosowana tylko u dorosłych i tylko jako element leczenia skojarzonego. Dodatkowo, w przeciwieństwie do gabapentyny, pregabalina może być wykorzystywana w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych. Różnice dotyczą także wskazań objętych refundacją – o ile refundacja obejmuje ból spowodowany procesem nowotworowym w przypadku obu leków, tak padaczka oporna na leczenie refundowana jest na chwilę obecną tylko dla gabapentyny [10, 11].

Warto także zaznaczyć, że pregabalina, jako lek oryginalny została pierwotnie wprowadzona na rynek jako lek ze wskazaniami do leczenia epilepsji i ogólnych zaburzeń lękowych. Ochrona patentowa tych wskazań dla pregabaliny wygasła i na rynku zaczęły pojawiać się leki generyczne, jednak podczas obecności leku na rynku – wskutek badań – ustalono, że pregabalina jest także skuteczna w leczeniu bólu neuropatycznego. Firma uzyskała dodatkowy patent na drugie zastosowanie medyczne, który w Polsce wygasa dopiero w lipcu 2019 roku. W praktyce oznacza to, że przepisywanie przez lekarzy leków generycznych z pregabaliną w przypadku bólu neuropatycznego wiąże się z naruszeniem ochrony patentowej leku oryginalnego i jest przykładem zastosowania off label (poza wskazaniami). Problem może stanowić fakt, iż w świetle obowiązującego prawa, sprawdzanie zgodności preskrypcji lekarskiej z zarejestrowanymi wskazaniami nie należy do obowiązków farmaceuty, zatem pacjent, wedle życzenia i zgodnie z prawem może otrzymać w aptece odpowiednik przepisanego leku. Jedynym rozwiązaniem zaistniałej sytuacji jest naniesienie przez lekarza na receptę dopisku „nie zamieniać”, pozbawiającego farmaceutę możliwości wydania odpowiednika leku.

	GABAPENTYNA	PREGABALINA
Zatwierdzone wskazania do stosowania	Leczenie wspomagające napadów częściowych z napadami wtórnie uogólnionymi, bądź nie, u osób dorosłych lub dzieci po 6 roku życia.	Bóle neuropatyczne pochodzenia ośrodkowego i obwodowego.*
	Monoterapia napadów częściowych z napadami uogólnionymi, lub bez nich, u osób po 12 roku życia.	Leczenie skojarzone napadów częściowych u dorosłych, wtórnie uogólnionych, bądź nie.
	Bóle neuropatyczne obwodowe u osób dorosłych, np. w bolesnej neuropatii cukrzycowej oraz nerwobólu po przebytym półpaścu u osób dorosłych.	Uogólnione zaburzenia lękowe u osób dorosłych (GAD – Generalised Anxiety Disorders).
Zakres wskazań objętych refundacją	Ryczałt Padaczka oporna na leczenie; dodatkowo – ból inny niż określony w ChPL – leczenie wspomagające u chorych na nowotwory.	Ryczałt Leczenie dorosłych z bólem neuropatycznym spowodowanym procesem nowotworowym.
Zakres wskazań objętych refundacją	Senior Lek bezpłatny we wszystkich wskazaniach określonych w decyzji o objęciu refundacją, dla osób po 75 roku życia.	Senior Lek bezpłatny we wszystkich wskazaniach określonych w decyzji o objęciu refundacją, dla osób po 75 roku życia.

Tab. 1 Porównanie wskazań do stosowania i wskazań objętych refundacją dla gabapentyny i pregabaliny [11, 12].
*wskazanie objęte ochroną patentową dla leku oryginalnego

Tab. 2 Porównanie budowy strukturalnej GABA, gabapentyny i pregabaliny.

Ból neuropatyczny

Ból neuropatyczny to specyficzny rodzaj bólu spowodowany uszkodzeniem lub dysfunkcją ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. W przeciwieństwie do bólu receptorowego, który powstaje w wyniku uszkodzenia tkanki i który w większości przypadków reaguje na leczenie analgetykami, ból receptorowy jest często oporny na farmakoterapię. Jest to związane z nie do końca poznanym patomechanizmem powstawania bólu neuropatycznego oraz ze zmienną wrażliwością i reaktywnością odpowiedzialnych za jego powstawanie neuronów. W zależności od lokalizacji uszkodzenia, ból neuropatyczny dzieli się na obwodowy i ośrodkowy.

Najbardziej charakterystycznymi przykładami bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego jest neuralgia popółpaścowa oraz polineuropatia cukrzycowa. Ból ośrodkowy jest spowodowany uszkodzeniem lub dysfunkcją ośrodkowego układu nerwowego, co skutkuje nieprawidłową wrażliwością i odpowiedzią organizmu na temperaturę i bodźce uszkadzające.

Lokalizacja bólu jest bezpośrednio zależna od miejsca uszkodzenia mózgu lub rdzenia kręgowego, a do najczęściej opisywanych ośrodkowych zespołów bólowych zalicza się ból po udarze mózgu i ból po urazie rdzenia kręgowego [6, 9]. Ze względu na złożoność problemu i zaangażowanie w niego różnych struktur układu nerwowego, farmakoterapia bólu neuropatycznego jest niezwykle trudna i w wielu przypadkach osiągnięcie sukcesu terapeutycznego zajmuje bardzo wiele czasu.

W leczeniu tego rodzaju bólu, oprócz gabapentyny i pregabaliny wykorzystuje się różne grupy leków przeciwdepresyjnych, opioidy, środki znieczulające miejscowo i inne leki przeciwpadaczkowe. Jako pierwsza, stosowana była gabapentyna, później do lecznictwa wprowadzono jej analog – pregabalinę. Pregabalina wykazuje wiele zalet w stosunku do gabapentyny, między innymi ze względu na lepszą biodostępność, można ją stosować rzadziej, nie wymaga ona długotrwałego i stopniowego zwiększania dawek, a efekt przeciwbólowy obserwowany jest po około tygodniu przyjmowania (w przypadku gabapentyny wynosi on około 3-4 tygodni) [9].

Hamujący wpływ tych leków na ośrodkowy układ nerwowy przyczynia się także do łagodnego efektu anksjolitycznego, który również może być składową biorącą udział w efekcie przeciwbólowym. Skuteczność pregabaliny i gabapentyny w terapii bólu neuropatycznego skłoniła (i cały czas coraz częściej skłania) lekarzy do testowania ich skuteczności w innych rodzajach bólu, co skutkuje zwiększoną częstotliwością stosowania ich poza wskazaniami – off label.

Zastosowanie off label

Ze względu mechanizm działania gabapentyny i pregabaliny związany z hamowaniem uwalniania neuroprzekaźników odpowiedzialnych za sensytyzację neuronów, najczęściej opisywane zastosowania off label tych leków dotyczą chorób przebiegających ze wzmożoną pobudliwością ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej etiologii. Leki te, ze względu na swoje niespecyficzne i różnorodne działanie, stają się nadzieją w momencie, kiedy dane schorzenia oporne są na standardowe leczenie, a nadrzędnym celem jest dobro pacjenta i poprawa jakości jego życia.

Pośród wielu zastosowań off label gabapentyny, do tych, które potencjalnie mogą przynieść wymierny sukces terapeutyczny zalicza się leczenie:

uciążliwej czkawki, opornej na leczenie [3];
uderzeń gorąca i nadmiernego pocenia u kobiet w okresie pomenopauzalnym oraz u kobiet leczonych z powodu raka piersi [3, 5];
świądu, towarzyszącego neuropatii, bądź niewydolności nerek [3];
objawów zespołu niespokojnych nóg (ze skutecznością podobną do leków oddziałujących na przekaźnictwo dopaminergiczne) [3, 5];
leczenie wspomagające fobii społecznych i zaburzeń panicznych [5];
leczenie wspomagające migreny [5];
leczenie wspomagające w stwardnieniu rozsianym [5].

Opisywane są także próby wykorzystania gabapentyny w próbach zmniejszenia szumów usznych, w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, w zespołach przebiegających z deficytem uwagi i zaburzeniach snu, natomiast dotychczasowe badania nie przyniosły wiarygodnych wyników na temat skuteczności w tego typu terapiach [8].

Pregabalina może przynosić potencjalne korzyści w terapii:

przewlekłego bólu, będącego skutkiem zapalenia trzustki [1];
przewlekłej czkawki, opornej na inne leczenie [3];
zespołu niespokojnych nóg [3];
bólów migrenowych, bólu spowodowanego zapaleniem gruczołu krokowego [2, 3];
zaburzeń psychicznych występujących pod postacią somatyczną (zaburzeń psychicznych, objawiających się nieprawidłowościami w funkcjonowaniu ciała, np. uporczywe bóle psychogenne) [2];
niepokoju w schizofrenii [2];
zespołu stresu pourazowego (PTSD – post-traumatic stress disorder) [2];
pomocniczo w leczeniu uzależnień od benzodiazepin i alkoholu [2];
w celu zmniejszenia preskrypcji opioidów lub skrócenia terapii opioidami [1].

Zagrożenia związane ze stosowaniem leków off label

Przyglądając się szeregowi wskazań, w stosunku do których podjęto próbę zastosowania gapapentyny i pregabaliny, można odnieść wrażenie, że leki te próbuje się wykorzystać jako „środek na całe zło” w terapii chorób, w których inne leki zawodzą, bądź ich stosowanie jest przeciwwskazane. Mimo, że w wielu przypadkach przynoszą one ulgę pacjentom i wydają się być skuteczne, nie należy zapominać o zagrożeniach wynikających zarówno ze stosowania samych leków, jak i z samego procederu wykorzystywania danych leków off label.

Pierwszym przychodzącym do głowy zagrożeniem, jest możliwość wywoływania działań niepożądanych i interakcji. Bardzo częstym działaniem niepożądanym obu leków jest senność, zawroty głowy i osłabienie koordynacji ruchowej i wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów. Działanie to nasila się przy jednoczesnym stosowaniu innych substancji działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak pochodne benzodiazepin czy alkohol. Zgłaszane były także interakcje tych substancji z pregabaliną, skutkujące osłabieniem zdolności oddechowej. Oba leki mogą wpływać na poziom cukru we krwi, dlatego u niektórych chorych na cukrzycę, koniecznie może być dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych przy jednoczesnym stosowaniu z gabapentyną i pregabaliną.

Oba leki należy odstawiać stopniowo, szczególnie u chorych na padaczkę, gdyż nagłe odstawienie może prowadzić do wystąpienia napadu drgawek lub stanu padaczkowego. Na początku leczenia może także wystąpić przejściowa, zwiększona częstotliwość napadów padaczkowych. Zarówno gabapentyna, jak i pregabalina, mogą na początku stosowania powodować, bądź nasilać myśli samobójcze, dlatego też trzeba mieć to na uwadze, przy próbie terapii off label chorób o podłożu psychicznym. Do innych, dość częstych działań niepożądanych tych leków należą zaburzenia widzenia, zaburzenia czucia, zaburzenia mowy, zwiększenie masy ciała, zaburzenia libido, przejściowe stany lękowe, nerwowość, splątanie czy chwiejność emocjonalna.

Kolejnym zagrożeniem wynikającym ze stosowania nie tylko gabapentyny i pregabaliny, ale ogólnie wszystkich leków, poza wskazaniami jest fakt niewystarczającej liczby badań potwierdzających ich skuteczność i bezpieczeństwo. Żeby wprowadzić nową substancję jako lek na rynek, konieczne są lata badań przedklinicznych i klinicznych, zarówno na zdrowych, jak i chorych osobnikach. Każde wskazanie widniejące w Charakterystyce Produktu Leczniczego musi mieć udowodnione skuteczne działanie i określony profil bezpieczeństwa. Stosowanie leków off label niesie za sobą ryzyko wystąpienia nie tylko działań niepożądanych i interakcji, charakterystycznych dla danego leku, ale także swoistych działań niepożądanych, wynikających z obecności współistniejącej choroby.

Próbując zrozumieć jednak lekarzy, wykorzystujących do terapii leki poza ich zatwierdzonymi wskazaniami, należy zastanowić się nad główną przyczyną przepisywania leków off label. Wśród najczęściej opisywanych, wymienia się nieskuteczność dotychczasowych terapii oraz przesłanki o możliwości polepszenia jakości życia pacjentów z użyciem danego leku. Powszechnie wiadomo, że najbardziej wiarygodny obraz skuteczności leku dają badania randomizowane z podwójnie zaślepioną próbą kontrolowane placebo. Lekarze przepisujący lek poza wskazaniami, muszą zdać się na o wiele mniej wiarygodne publikacje, opisujące zazwyczaj małą grupę pacjentów badanych, często bez grupy kontrolowanej placebo. Jest to szczególnie niebezpieczne, zwłaszcza, gdy dotyczy to nowych leków, względnie niedawno wprowadzonych na rynek, dla których nadal obserwuje się bezpieczeństwo stosowania, już po wprowadzeniu do obrotu.

Jednym z najważniejszych zagrożeń wynikających ze stosowania gabapentyny i pregabaliny, jest ich potencjał uzależniający i możliwość wywoływania zależności oraz zespołu objawów odstawiennych przy próbie przerwania stosowania leku. Porównując obie substancje, większy potencjał uzależniający wykazuje pregabalina. Jest to najprawdopodobniej związane z jej farmakokinetyką, charakteryzującą się szybszą absorpcją i wcześniejszym początkiem działania w porównaniu do gabapentyny. Przypadki uzależnienia lekowego od pregabaliny zgłaszane są coraz częściej, a do głównych objawów zalicza się euforię i rozluźnienie oraz objawy przypominające efekty działania benzodiazepin i alkoholu. Pregabalina może powodować uzależnienie podawana jako jedyny lek, ale dodatkowo nasila zależność, gdy jest podawana w połączeniu z innymi substancjami o potencjale uzależniającym, np. opioidami [1, 2].

Warto zaznaczyć, że zależność psychiczna i fizyczna może wystąpić nawet gdy lek jest stosowany zgodnie ze wskazaniami, ale u pacjentów leczonych z powodu uogólnionych zaburzeń lękowych częściej wywołuje stany euforyczne niż u pacjentów leczonych z powodu bólu neuropatycznego [2]. Są to podobne obserwacje, jak w przypadku opioidów, które u pacjentów z silnym bólem nowotworowym mają znikomą tendencję to wywoływania zależności, w porównaniu do pacjentów używających ich poza wskazaniami medycznymi. Mimo, że gabapentyna i pregabalina są stosowane w celu zmniejszenia preskrypcji opioidów, bądź skrócenia terapii opioidami, niekiedy zdarza się, że powodują u pacjentów przejście z jednego uzależnienia na drugie, bądź uzależnienia mieszane. Do głównych objawów odstawiennych zalicza się bezsenność, nudności, wymioty, biegunkę, zwiększoną potliwość, nadmierne pobudzenie, urojenia, złość, gniew, napady agresji, rozchwianie emocjonalne, smutek i depresję [2, 7].

Bez wątpienia gabapentyna i pregabalina są lekami skutecznymi w leczeniu padaczki, bólu neuropatycznego i uogólnionych zaburzeń lękowych (tylko pregabalina), ale coraz częściej ich działanie wykorzystywane jest w terapii chorób niebędącymi ich typowymi wskazaniami terapeutycznymi, co niesie za sobą szereg potencjalnych zagrożeń. Ale czy preskrypcja leków off label posiada tylko same wady? Celem każdego leczenia jest całkowite wyleczenie choroby, bądź – gdy jest to niemożliwe – największa poprawa komfortu i jakości życia pacjenta. Podczas, gdy wielu pacjentów cierpi na schorzenia, w których standardowe leczenie nie przynosi efektów, zastosowanie leków poza ich typowymi wskazaniami może okazać się pomocne, skuteczne i warte wypróbowania, mimo istniejących zagrożeń. Lekarzowi pozostaje w takiej sytuacji ocena stosunku korzyści do ryzyka i podjęcie decyzji terapeutycznej, której nadrzędnym celem będzie dobro pacjenta.

mgr farm. Olga Wronikowska
dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska

Katedra i Zakład Farmakologii z Farmakodynamiką
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Referencje:

Morrison E.E., Sandilands E.A., Webb D.J. – ‘Gabapentin and pregabalin: do the benefits outweigh the harms? J R Coll Physicians Edinb 2017; 47: 310–3
World Health Organisation Expert Peer Review for Pregabalin Expert Committee on Drug Dependence Thirty-ninth Meeting Geneva, 6-10 November 2017
Żylicz Z., Krajnik M. – Wpływ gabapentyny i pregabaliny na objawy inne niż ból oraz drgawki Przegląd piśmiennictwa. Advances in Palliative Medicine 2008; 7: 179 – 184.
Goodman C.W. and Brett A.S. ‘Gabapentin and Pregabalin for Pain — Is Increased Prescribing a Cause for Concern? ‘N Engl J Med 2017; 377:411-414
Gabapentin (Neurontin®) Off-Label Uses – Missouri Medicaid – Drug Utilization Review Committee Newsletter Vol. 9, No. 2 NOV/DEC 2004
Bilge Yilmaz, Evren Yaşar, Özlem Köroğlu Omaç, Ahmet Salim Göktepe, Arif Kenan Tan Gabapentin vs. Pregabalin for the Treatment of Neuropathic Pain in Patients with Spinal Cord Injury: A Crossover Study Turk J Phys Med Rehab 2014;61:1-5
Gabapentin and pregabalin: abuse and addiction – Prescrire Int. 2012 Jun;21(128):152-4
Fukada, C., Kohler, J. C., Boon, H., Austin, Z., & Krahn, M. (2012). ‘Prescribing gabapentin off label: Perspectives from psychiatry, pain and neurology specialists’. Canadian Pharmacists Journal : CPJ, 145(6), 280–284.e1.
Wordliczek J, Zajączkowska R, Dobrogowski J. Farmakologiczne leczenie bólu neuropatycznego. Pol Przegl Neurol 2011; 7(1): 39-48
Charakterystyka Produktu Leczniczego – Lyrica
Charakterystyka Produktu Leczniczego – Neurontin