Formy farmaceutyczne leków podawanych do oczu

Formy farmaceutyczne leków do oczu są dostępne w postaci gotowych preparatów, ale też mogą być wykonywane w recepturze aptecznej. Monografia Farmakopei Polskiej XI zatytułowana  Ophtalmica „Preparaty do oczu”, wymienia krople do oczu, roztwory do oczu, półstałe preparaty do oczu, proszki do sporządzania kropli lub roztworów do oczu oraz wkładki do oczu.

Z definicji preparaty do oczu są jałowymi płynnymi, półstałymi lub stałymi preparatami przeznaczonymi do podania na gałkę oczną i/lub na spojówkę lub do umieszczania w worku spojówkowym.  W monografii Leki sporządzane w aptece w rozdziale „Preparaty do oczu” są wyróżnione te formy, które mogą być sporządzane w aptece, czyli krople do oczu, roztwory do oczu i półstałe preparaty do oczu.

W tym miejscu należy zaznaczyć, że są prowadzone badania nad nowymi rozwiązaniami technologicznymi postaci leków do oczu takimi jak liposomy, mikrocząstki, nanocząstki, mikroemulsje czy implanty. W postaci leku dąży się dopoprawy dostępności biologicznej przez wydłużenie czasu kontaktu leku z rogówką, poprawę przenikania substancji leczniczej, wyeliminowanie zaburzeń widzenia po podaniu preparatu oraz zniesienie działań niepożądanych.

 W praktyce okulistycznej najczęściej stosuje się krople do oczu w postaci roztworów wodnych, żele i maści. Preparaty mogą być podawane zewnętrznie na powierzchnię gałki ocznej lub do worka spojówkowego, ale też bezpośrednio do gałki ocznej na przykład w postaci wstrzyknięć. Do preparatów do oczu zwykle niezbędny jest dodatek substancji pomocniczych, które zapewniają uzyskanie postaci leku o odpowiedniej jakości i trwałości substancji leczniczej podczas stosowania.

Wymagania dla preparatów do oczu

Leki do oczu powinny być jałowe. Wymógjałowości wynika z tego, że chore lub zranione oko jest szczególnie podatne na zakażenia bakteryjne lub grzybicze, które mogą doprowadzić do poważnych uszkodzeń oka.

Według FP XI preparaty do oczu powinny być wytwarzane przy użyciu odpowiednich materiałów i metod, które pozwalają uzyskać jałowość i uniemożliwiają zanieczyszczenie preparatu oraz wzrost drobnoustrojów. Jałowość można uzyskać przez sporządzanie preparatów w warunkach aseptycznych, ich wyjaławianie, a także przez dodatek środków konserwujących i stosowanie opakowań chroniących od zanieczyszczenia drobnoustrojami.

W przemyśle leki do oczu produkowane są w obszarach produkcyjnych o klasie czystości powietrza A w otoczeniu klasy B. W recepturze leki do oczu wykonywane są w loży z nawiewem laminarnego powietrza. Dla uzyskania jałowości krople do oczu są wyjaławiane przez sączenie lub metodami termicznymi w opakowaniu końcowym lub przygotowane w wyniku połączenia jałowych składników.

Monografia farmakopealna określa, że wodne preparaty kropli do oczu umieszczane w pojemnikach wielodawkowych powinny zawierać odpowiedni środek konserwujący we właściwym stężeniu, z wyjątkiem preparatów, które same mają właściwości przeciwdrobnoustrojowe. Jednak krople stosowane na oko zranione i po zabiegu chirurgicznym nie mogą zawierać środków konserwujących i powinny być umieszczane w opakowaniach jednodawkowych.

Zastosowany środek konserwujący musi być skuteczny przez cały okres stosowania kropli do oczu. Jeżeli krople nie zawierają środka konserwującego umieszcza się je w pojemnikach jednodawkowych lub pojemnikach wielodawkowych o pojemności do 10 ml o specjalnej konstrukcji, która zapewnia zabezpieczenie przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi po otwarciu pojemnika. Przykładem są rozwiązania typu Comod, Abak i OSD.

Opakowanie typu Comod złożone jest z dwu pojemników, z których jeden elastyczny, wykonany z polietylenu znajduje się w drugim o sztywnych ścianach z polipropylenu, połączonych z pompką i dozownikiem. Taki system działa na zasadzie pompy bez zaciągania powietrza z zewnątrz, co zmniejsza ryzyko zainfekowania leku. Srebrne lub posrebrzane elementy opakowania, które mają bezpośredni kontakt z roztworem są dodatkowym zabezpieczeniem. System Comod zapewnia jałowość kropli do oczu nawet przez 6 miesięcy od otwarcia.

Opakowania typu Abak i OSD zaopatrzone są w filtry wyjaławiające. W czasie użycia kropli w momencie zaprzestania nacisku na ścianki, do opakowania dostaje się powietrze zasysane z zewnątrz, które z kolei przechodzi przez filtr wyjaławiający, co uniemożliwia skażenie preparatu. W systemie Abak przez filtr przechodzi również roztwór podczas aplikacji kropli. Systemy Abak i OSD zapewniają jałowość roztworu przez okres 2-3 miesięcy od pierwszego użycia.

Zastosowanie danego środka konserwującego w preparacie jest uzależnione od jego rozpuszczalności w wodzie, uzyskania żądanego stężenia w preparacie oraz jego trwałości i aktywności przeciwdrobnoustrojowej w pH preparatu. Stężenie środków konserwujących w preparatach produkowanych przemysłowo ustala się na podstawie ich aktywności przeciwdrobnoustrojowej wykazanej w teście konserwacji.

Preparaty produkowane przemysłowo zawierają zwykle pojedyncze środki konserwujące, ale w celu zwiększenia skuteczności stosuje się też mieszaniny środków konserwujących. Najczęściej stosowanym środkiem jest chlorek benzalkoniowy, który wykazuje działanie na bakterie Gram-dodatnie, słabsze na Gram-ujemne oraz na grzyby i niektóre wirusy. Niestety wykazano, że chlorek benzalkoniowy wchodzi w interakcje z tworzywami wykorzystywanymi do produkcji miękkich soczewek kontaktowych, co powoduje zmianę ich zabarwienia i zmętnienie.

Z innych środków z grupy IV-rzędowych soli amoniowych stosowane są bromek trimetylotetradecyloamoniowy (Cetrimid) i bromek benzododecyniowy. Jako środki konserwujące stosuje się również alkohole (chlorobutanol, alkohol benzylowy, fenoksyetanol, alkohol β-fenyloetylowy), parabeny (hydroksybenzoesan metylu, hydroksybenzoesan propylu), octan lub glukonian chlorheksydyny, bronopol, oktoksynol 40 czy wersenian disodowy (EDTA). Skutecznymi środkami przeciwdrobnoustrojowymi są też  związki rtęci (tiomersal – etylortęciosalicylan sodu, azotan fenylortęciowy, boran fenylortęciowy, octan fenylortęciowy), ale ze względu na toksyczność i działanie uczulające są obecnie wycofywane z użycia, chociaż nadal  produkowane są preparaty zawierające tiomersal.

Można także spotkać określenie „zanikające środki konserwujące”. Efekt bakteriobójczy takich środków jest wynikiem silnego działania utleniającego. Po zastosowaniu wyrobu medycznego z takimi środkami na powierzchnię oka, po upływie 30-60 sekund pod wpływem światła środki te ulegają rozkładowi do wody, tlenu oraz jonów sodu i chlorkowych, nie wywołując podrażnienia gałki ocznej.

W celu zwiększenia trwałości do preparatów do oczu stosuje się dodatek substancji przeciwutleniających. Do stabilizacji roztworów wodnych używa się związki siarki takie jak pirosiarczyn sodu, tiosiarczan sodu, siarczyn sodu oraz kwas askrobowy. Do kropli olejowych stosuje się butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, kwas palmitynoaskorbinowy i tokoferol. Skuteczność substancji zapobiegających utlenieniu można zwiększyć dodając związki chelatujące EDTA.

Takie jest wymaganie, ponieważ po wkropleniu do oka roztwory izoosmotyczne (izotoniczne) nie powodują podrażnień objawiających się uczuciem pieczenia i łzawienia. Roztwory hipertoniczne są lepiej znoszone przez oko od roztworów hipotonicznych, gdyż po wkropleniu do oka następuje ich szybkie rozcieńczenie w płynie łzowym. Hipertoniczne krople są czasami używane w celach leczniczych do likwidacji obrzęku w stanach zapalnych oka, na przykład 10% roztwór sulfacetamidu sodowego. Nie można ich jednak stosować w większych ilościach.

Roztwory hipotoniczne są szczególnie niebezpieczne dla oka, ponieważ po wkropleniu powodują zmętnienie rogówki czy też uszkodzenie komórek nabłonka spojówki. Dopuszcza się podawanie słabo hipotonicznych roztworów o ciśnieniu osmotycznym około 200 mosm/l ze względu możliwość nawodnienia komórek w zespole suchego oka. Jednak jeśli roztwór jest hipotoniczny, to należy go doprowadzić do izotoniczności przez dodatek substancji obojętnej, najczęściej chlorku sodu, kwasu borowego lub dla związków srebra – azotanu potasu. Można też użyć mannitol, sorbitol, glicerol czy glukozę. W żelach do oczu stosuje się raczej związki niejonowe jak sorbitol, mannitol, glicerol, ponieważ substancje jonowe mogą spowodować zmniejszenie lepkości żeli na przykład z karbomerem.

Odczyn kropli do oczu powinien być zbliżony do odczynu płynu łzowego, czyli mieć pH  7,0 – 7,4. Jednak niektóre substancje lecznicze nie rozpuszczają się dobrze w takim środowisku i nie są trwałe, dlatego FP XI dopuszcza odczyn kropli w zakresie pH 3,5 do 8,5. Żądane pH można uzyskać przez dodatek odpowiedniej substancji buforującej. Dodawane do kropli ocznych roztwory buforowe zapewniają zarówno wymagany odczyn kropli, jak i izotoniczność, stąd nie potrzeba już dodawać substancji izotonizujących. Do regulacji odczynu stosuje się izotoniczne bufory fosforanowe uzyskując odczyn w zakresie pH 6,0-8,0 i bufory boranowe zapewniające pH 5,0-10,6. Odpowiednie pH można również osiągnąć przez dodatek wodorotlenku sodu lub kwasu solnego.

Badanie obecności zanieczyszczeń nierozpuszczalnych w kroplach do oczu przeprowadza się metodą wizualną. Obserwacja roztworu na tle ekranu białego i czarnego nie może wykazać obecności jakiejkolwiek cząstki nierozpuszczalnej. Krople do oczu będące roztworami powinny być praktycznie przezroczyste i wolne od nierozpuszczalnych cząstek.

Postacie farmaceutyczne leków do oczu

Krople do oczu (FP XI) są jałowymi wodnymi lub olejowymi roztworami, emulsjami albo zawiesinami jednej lub kilku substancji czynnych przeznaczonymi do wprowadzania do oka. W aptece krople do oczu przyrządza się przez rozpuszczenie substancji leczniczej w odpowiednim roztworze izotonizującym lub buforującym, a czasem w wodzie, dodanie środka konserwującego i wyjałowienie preparatu. Środki izotonizujące i buforujące są odpowiednio oznakowane literami alfabetu od A do G i umieszczone w tabeli FP XI. W warunkach aptecznych do sporządzania kropli i roztworów do oczu wykorzystuje się wodę jałową: wodę do wstrzykiwań (Aqua ad iniectabilia) lub wodę oczyszczoną w pojemnikach (Aqua purificata). Takie rodzaje wody są wymienione w monografii farmakopealnej Aqua pro usu officinale.

Do konserwowania kropli do oczu w aptece może być stosowany chlorek benzalkoniowy, dioctan lub diglukonian chlorheksydyny lub mieszanina parabenów. W zależności od rodzaju substancji leczniczej stosuje się odpowiednią metodę wyjałowienia preparatu: metoda 1 – wyjaławianie przez sączenie przez filtry o nominalnej wielkości nie większej niż 0,22 µm, dla roztworów rzeczywistych o niskiej lepkości, metoda 2 – wyjaławianie w autoklawie, stosowana do roztworów rzeczywistych i roztworów koloidalnych substancji termostabilnych, metoda 3 – użycie jałowych składników i łączenie ich w warunkach aseptycznych, stosowana dla kropli do oczu w postaci zawiesin, roztworów koloidalnych substancji termo labilnych czy  roztworów olejowych o wysokiej lepkości. Wszystkie roztwory wodne użyte do sporządzania kropli, jak również gotowe krople, muszą być przed wyjałowieniem termicznym sączone przez sączki klarujące o średnicy porów 2- 20 µm.

Krople do oczu o zwiększonej lepkości  (FP XI) sporządza się metodą 2 lub 3. W przypadku termostabilnych substancji czynnych można stosować końcowe wyjaławianie w autoklawie pod warunkiem, że nie dochodzi do interakcji pomiędzy składnikami preparatu a polimerem zwiększającym lepkość. W przypadku możliwości wystąpienia takich interakcji w warunkach aseptycznych do wyjałowionego termicznie roztworu substancji zwiększającej lepkość dodaje się roztwór substancji czynnej wyjałowiony przez sączenie.

Krople o zwiększonej lepkości stosuje się w celu przedłużenia kontaktu substancji leczniczej z powierzchnią oka i zwiększenia wchłaniania substancji leczniczych. Jako polimery zwiększające lepkość najczęściej stosuje się pochodne celulozy np. metylocelulozę. Polimery zwiększające lepkość występują w różnych typach o niskiej lub wysokiej gęstości, dlatego stosuje się odpowiednie stężenie, najczęściej w zakresie 0,2-2,5%. Lepkość kropli do oczu powinna umożliwiać dawkowanie kroplami.

Te same polimery są stosowane w kroplach do oczu w postaci zawiesin, a użyte w większym stężeniu tworzą hydrożele. Do zwiększania lepkości stosuje się także z półsynetycznych pochodnych celulozy hydroksyetylocelulozę, hypromelozę, hydroksypropylocelulozę, karmelozę sodową, a z syntetycznych polimerów alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, karbomer. Polimery pochodne celulozy oprócz zwiększania lepkości mają też właściwości zwilżające, przedłużają czas kontaktu przez wytwarzanie filmu na powierzchni gałki ocznej, niektóre wykazują aktywność powierzchniowo czynną, a po podaniu do oka są dobrze tolerowane i tworzą przezroczyste układy.

Do przedłużenia kontaktu substancji leczniczej z gałką oczną stosowane są też polimery o właściwościach mukoadhezyjnych, charakteryzujące się silniejszą lub słabszą zdolnością do tworzenia niekowalencyjnych wiązań z cząsteczkami mucyny, która jest głównym składnikiem warstwy śluzowej łez. Polimery mukoadhezyjne dzięki przyczepności do gałki ocznej, zapewniają dłuższy czas kontaktu z rogówką i jako rozpuszczalne w wodzie substancje ulegają powolnemu rozpuszczeniu i są powoli wypłukiwane przez łzy. Utrzymują się tak długo w gałce ocznej, aż nie odnowi się fizjologiczna warstwa mucynowa lub gdy zostaną usunięte na skutek ruchu gałki ocznej i powiek. Do polimerów o silnych właściwościach mukoadhezyjnych należą: kwas hialuronowy, kwas poliakrylowy, alginiany, chitozan, karmeloza sodowa, poloksamer. Poza tym właściwości mukoadhezyjne wykazują też: kwas poligalakturonowy, ksyloglukan, gumy: ksantanowa, gellan, guar i skleroglukan, karagenian.

Kwas hialuronowy jest polimerem naturalnym występującym w ciele szklistym oka. Jako biozgodny i biodegradowalny polimer jest często wykorzystywany do otrzymywania kropli o zwiększonej lepkości, stosowanych w zespole suchego oka, a także w leczeniu stanów zapalnych.

Chitozan jest biozgodnym, biodegradowalnym,  polikationowym, naturalnym polisacharydem otrzymywanym w wyniku alkalicznej deacetylacji chityny. Chitozan dobrze rozprzestrzenia się na powierzchni rogówki i jest dobrze tolerowany po wprowadzeniu do worka spojówkowego, ma też właściwości przeciwbakteryjne. Kwasy poliakrylowe stosowane w preparatach do oczu przyczyniają się do polepszenia dostępności biologicznej substancji leczniczej. Anionowy polimer kwasu akrylowego o dużej masie cząsteczkowej ma zdolność tworzenia soli i służy do zwiększania lepkości kropli do oczu i sporządzania mukoadhezyjnych żeli.

Jako substancje zwiększające lepkość zastosowanie znalazły tak zwane ”polimery inteligentne”, które żelują w trakcie aplikacji. Krople do oczu żelujące in vivo to nowoczesna forma leku, która jest rzadko spotykana w preparatach stosowanych klinicznie. Roztwory polimerów inteligentnych mają zdolność do zmiany konsystencji pod wpływem podwyższenia temperatury, zmiany odczynu, aktywności jonowej oraz pod wpływem enzymów. Po aplikacji kropli na powierzchni gałki ocznej następuje sieciowanie polimeru z utworzeniem żelu. Przykładem inteligentnego polimeru jest guma gellan. Jest to polisacharyd rozpuszczalny w wodzie, mający zdolność tworzenia przejrzystych żeli w obecności kationów. Do utworzenia żelu wystarczające jest stężenie jonów sodu obecnych w filmie łzowym. Guma gellan występuje w preparacie zawierajacym tymolol. Innym polisacharydem jest guma ksantanowa, której wodne roztwory mają zdolność żelowania w obecności lizozymu. Guma guar ma silne właściwości pęczniejące, tworząc wysokolepkie koloidy. Zdolność żelowania pod wpływem temperatury mają pochodne N-izopropyloakrylamidu, kopolimery kwasu akrylowego, kopolimery polietylenoglikolu i polipropylenoglikolu, które żelują po już zetknięciu z gałką oczną. W wyniku zmiany pH środowiska żeluje octanopropionian celulozy z kwasowego roztworu w fizjologicznym pH 7,4.

Karagenian jest naturalnym rozpuszczalnym w wodzie polimerem otrzymywanym z czerwonych wodorostów. Wykazuje właściwości reologiczne oraz żelowania podobne do gumy gellan. Największą zdolność żelowania wykazuje karagenian kappa.

Krople do oczu w postaci roztworów olejowych (FP XI) sporządza się metodą 1, a jeżeli nie jest to możliwe, metodą 3 przez rozpuszczenie substancji czynnej w jałowym oleju pozbawionym cząstek nierozpuszczalnych. Do sporządzania kropli stosuje się oleje roślinne, np. rycynowy, sezamowy, arachidowy lub półsyntetyczne triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha. Olejowe krople do oczu nie wymagają stosowania środków konserwujących, ale powinny zawierać środki przeciwutleniające zabezpieczające olej przed jełczeniem. Oleje do kropli ocznych powinny być jałowe, specjalnie oczyszczone.

Krople do oczu w postaci zawiesin (FP XI) sporządza się metodą 3. Substancję czynną należy zmikronizować w warunkach aseptycznych przez rozcieranie w jałowym moździerzu z niewielką ilością lotnego rozpuszczalnika organicznego (np. etanolu, acetonu, chloroformu), jałowego oleju lub roztworu substancji zwiększającej lepkość. Następnie zmikronizowaną substancję leczniczą zawiesza się w jałowym rozpuszczalniku zawierającym substancje pomocnicze (np. w jałowej wodzie, z dodatkiem substancji zwiększającej lepkość oraz izotonizującej lub w jałowym oleju). Krople zawiesiny do oczu mogą ulegać sedymentacji, ale po wstrząśnięciu powinno następować jednolite rozproszenie cząstek wystarczająco trwałe do podania właściwej dawki leku.

Opakowaniem kropli do oczu są butelki ze szkła oranżowego lub tworzywa sztucznego pojemności nie większej niż 10 ml, stosowane z nakrętką z zakraplaczem lub minimsy – pojemniki jednodawkowe z tworzywa sztucznego pojemności nie większej niż 2 ml. W warunkach aseptycznych jałowe minimsy napełnia się wyjałowionym przez sączenie roztworem preparatu i przez stopienie zamyka pojemnik. Po stopieniu należy sprawdzić szczelność pojemnika.

Pojemniki na preparaty do oczu można nabyć już jałowe. Według FP XI butelki szklane lub tuby metalowe na maści wyjaławia się suchym gorącym powietrzem lub nasyconą parą wodną. Butelki z tworzyw sztucznych, nakrętki i zakraplacze wyjaławia się tlenkiem etylenu lub promieniowaniem jonizującym. Jeżeli nie jest to możliwe dopuszcza się wyjaławianie nakrętek i zakraplaczy przez ogrzewanie w temperaturze 90^oC przez co najmniej 30 minut w roztworze wodnym środka konserwującego np. dioctanu chloroheksydyny 0,1 g/L lub chlorku benzalkoniowego 0,05 g/L. W następnym etapie należy w warunkach aseptycznych opłukać zakraplacze jałową wodą oczyszczoną lub wodą do wstrzykiwań wyjałowioną.

Krople do oczu w postaci emulsji  są stosowane sporadycznie, ponieważ wymagają dodatku emulgatorów mogących powodować podrażnienie oka. Ta postać leku nadaje się tylko do substancji leczniczych bardzo dobrze rozpuszczających się w oleju, który stanowi fazę wewnętrzną emulsji (o/w).

Roztwory do oczu (FP XI) są jałowymi, wodnymi roztworami przeznaczonymi do przemywania i płukania oczu lub nasycania opatrunków do oczu. Sporządza się je metodą 1 lub 2. Powinny być izotoniczne, o pH 5,0-8,5. Zaleca się sporządzać je bez dodatku środków konserwującychi umieszczać w pojemnikach jednodawkowych. Pojemniki na roztwory do oczu są butelkami ze szkła oranżowego lub tworzywa sztucznego o pojemności nie większej niż 200 ml, z nakrętką lub aplikatorem.

Okres przechowywania nieotwartego opakowania kropli i roztworów do oczu sporządzonych w aptece jest nie dłuższy niż 4 tygodnie, pod warunkiem przechowywania w temp. 2-8^oC . Okres przydatności kropli do oczu po pierwszym otwarciu pojemnika z dodatkiem środka konserwującego – nie przekracza 7 dni, bez dodatku środka konserwującego – nie przekracza 24 h.

Półstałe preparaty do oczu (FP XI) są jałowymi maściami, kremami lub żelami przeznaczonymi do stosowania na spojówkę lub na brzegi powiek. Preparaty te mają jednorodny wygląd i zawierają jedną lub kilka substancji czynnych rozpuszczonych lub rozproszonych w odpowiednim podłożu. Maści do oczu wywołują zaburzenia widzenia, dlatego powinny być stosowane na noc.

W aptece maści do oczu sporządza się w warunkach aseptycznych wykorzystując jałowe podłoże. Hydrofilowe podłoże wyjaławia się nasyconą parą wodną, natomiast podłoże lipofilowe bezwodne suchym gorącym powietrzem. Substancje czynne nierozpuszczalne w podłożu i wodzie należy wprowadzać w postaci zmikronizowanej. Substancje czynne rozpuszczalne zazwyczaj rozpuszcza się w niewielkiej ilości jałowej wody, roztwór sączy się przez filtr wyjaławiający i następnie emulguje do podłoża. Przy bardzo małej ilości fazy wodnej etap sączenia wyjaławiającego może zostać pominięty pod warunkiem użycia środka konserwującego.

Maści do oczu należy sporządzać na podłożu absorpcyjnym o składzie: Paraffinum liquidum  10,0 cz., Adeps lanae 10,0 cz., Vaselinum album 80,0 cz., jeśli nie zalecono inaczej. Podłożem lipofilowym do maści do oczu może być wazelina biała z dodatkiem parafiny ciekłej (w proporcji 9:1), wazelina biała z lanoliną bezwodną, maść cholesterolowa lub maść eucerynowa I lub II. Hydrożele przygotowuje się na podłożach otrzymanych z polimerów hydrofilowych w odpowiednich stężeniach zapewniających konsystencję preparatu, z dodatkiem środków konserwujących. Stosowanie hydrożeli zapewnia pacjentowi większy komfort w porównaniu z maściami lipofilowymi ze względu na lepszą tolerancję oka, łatwiejsze mieszanie z płynem łzowym i możliwość stosowania w ciągu dnia. Dzięki zwiększonej lepkości i właściwościom mukoadhezyjnym charakteryzują się lepszą zdolnością rozprzestrzeniania i dłuższym czasem kontaktu z powierzchnią oka.

Półstałe preparaty do oczu w ilości nie większej niż 10 gramów są pakowane w tuby z aplikatorem, zamykane nakrętką. Tuby mogą być aluminiowe, nielakierowane lub powlekane lakierem, można także wykorzystywać tuby z tworzywa sztucznego lub tubostrzykawki.

Okres przydatności bezwodnych maści do oczu jest określony do 4 tygodni, a zawierających wodę do 7 dni.

Monografia Ophthalmica określa wielkość cząstek dla kropli w postaci zawiesin oraz półstałych preparatów do oczu. Każda próbka preparatu odpowiadająca 10 µg stałej substancji czynnej zawiera nie więcej niż 20 cząstek, których największy wymiar przekracza 25 µm i nie więcej niż 2 z tych cząstek największy wymiar przekracza 50 µm, żadna nie jest większa niż 90 µm.

Proszki do sporządzania kropli lub roztworów do oczu (FP XI) występują w formie suchych i jałowych substancji do rozpuszczania lub zawieszania w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed podaniem. Gotowe preparaty spełniają wymagania odpowiednio dla kropli lub roztworów do oczu.

Wkładki do oczu (FP XI) są jałowymi, stałymi lub półstałymi preparatami o odpowiedniej wielkości i kształcie, przeznaczonymi do umieszczania w worku spojówkowym w celu uzyskania odpowiedniego działania. Inną nazwą wkładek do oczu są inserty. Składają się ze zbiornika substancji czynnej o budowie matrycowej lub z błony regulującej szybkość uwalniania substancji czynnej. Substancja czynna mniej lub bardziej rozpuszczalna w płynie łzowym, uwalniana jest przez określony czas. Wkładki do oczu umieszczane są pojedynczo w jałowych pojemnikach. Wyjaławia sie je radiacyjnie lub z wykorzystaniem gazów, najczęściej tlenku etylenu. Inserty są rzadko stosowane, ponieważ ich aplikacja jest utrudniona, powodują zaburzenia widzenia i uczucie obecności ciała obcego w oku. Inserty mogą być sporządzane z polimerów pochodzenia naturalnego jak kolagen, żelatyna, alginiany, chitozan lub polimerów półsyntetycznych i syntetycznych jak pochodne celulozy, poliakrylamidy, poliwinylopirolidon, Eudragit RL/RS.

Inserty dzieli sie na rozpuszczalne (biodegradowalne) i nierozpuszczalne (oczny system terapeutyczny). Zaletą insertów rozpuszczalnych jest brak konieczności ich usuwania z oka. Na szybkość uwalniania substancji leczniczej ma wpływ rozpuszczanie bądź erozja polimerowej matrycy. Do lecznictwa wprowadzono rozpuszczalny insert z pilokarpiną (SODI) zbudowany z kopolimeru akryloamidu, winylopirolidonu i akrylanu etylowego oraz Lacrisert® sporządzony na bazie hydroksypropylocelulozy.

Systemy terapeutyczne do oczu należą do grupy insertów niebiodegardowalnych, z których substancja lecznicza uwalnia się na zasadzie dyfuzji ze stałą kontrolowaną szybkością, zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. System Ocusert umożliwia uwalnianie pilokarpiny ze stałą szybkością 20 µg/h lub 40 µg/h przez 7 dni.

Nowoczesne postacie leków do oczu

Nowe rozwiązania technologiczne są ukierunkowane na uzyskanie modyfikowanego przedłużonego uwalniania substancji leczniczej, wzrost dostępności biologicznej i  zmniejszenie częstotliwości aplikacji. W wielokompartmentowych postaciach leku do oczu dawka leku jest rozdzielona pomiędzy liczne mikrozbiorniki będące jednocześnie nośnikami substancji leczniczej. Do układów tych zaliczane są mikrocząstki, nanocząstki, liposomy, niosomy, nanozawiesiny, mikroemulsje, minitabletki, implanty. Postacie są nadal na etapie badań rozwojowych ze względu na pewne trudności takie jak niezadowalająca trwałość, ograniczona możliwość inkorporacji substancji leczniczych oraz skomplikowany i kosztowny proces produkcji.

Mikrocząstki i nanocząstki są mikrozbiornikami rozpuszczalnej lub nierozpuszczalnej substancji leczniczej w formie monolitycznych mikrokuleczek o powierzchni gładkiej lub porowatej. W zależności od procesu technologicznego i właściwości substancji pomocniczych mogą mieć postać sfer lub kapsułek. Do ich wytwarzania stosowane są związki wielkocząsteczkowe pochodzenia naturalnego (albumina, chitozan, pektyna, żelatyna), półsyntetycznego (pochodne celulozy) i syntetycznego (pochodne kwasu akrylowego, kopolimery estrów kwasu akrylowego i kwasu metakrylowego, polimery i kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego, poli-ε-kaprolakton).

Liposomy są kulistymi pęcherzykami, których rdzeniem jest roztwór wodny, a otoczką podwójna warstwa fosfolipidów. W liposomach zamykane są substancje lecznicze zarówno o właściwościach hydrofilowych, jak i hydrofobowych. Po wprowadzeniu do worka spojówkowego zapewniają wprawdzie ścisły kontakt z powierzchnią spojówki i rogówki, ale miejscowa aplikacja jest ograniczona szybkim klirensem z przestrzeni przedrogówkowej. Wydłużenie czasu kontaktu z powierzchnią rogówki można uzyskać przez nadanie ładunku dodatniego, co zapewnia silniejsze wiązanie z ujemnie naładowaną powierzchnią rogówki. Badania nad podawaniem substancji w postaci liposomów do oka trwają już wiele lat, jednak do tej pory nie ma preparatów o tej postaci do oka.

Niosomy mają strukturę warstwowych pęcherzyków zbudowanych z niejonowych związków powierzchniowo czynnych, w których zamykane są zarówno liofilowe, jak i hydrofilowe substancje lecznicze. Niosomy w porównaniu z liposomami są bardziej stabilne, a ich struktura jest bardziej elastyczna. 

Nanozawiesiny są to submikronowe, koloidalne rozproszenia zawierające substancje trudno rozpuszczalne w wodzie, które zawiesza się w odpowiednim rozpuszczalniku i stabilizuje  przez obecność polimerów oraz surfaktantów (związków powierzchniowo czynnych).

Mikroemulsje są to płynne, izotropowe układy stanowiące dyspersję dwóch faz – wodnej i olejowej, stabilizowane dodatkiem surfaktantu i kosurfaktantu. Można je wyjaławiać przez sączenie. Przez wytworzenie mikroemulsji można zwiększyć rozpuszczalność lipofilowych substancji czynnych i uzyskać zwiększoną biodostępność leku. Jednak czynnikiem ograniczającym ich stosowanie w preparatach do oczu jest konieczność użycia wysokich stężeń surfaktantów. Aktualnie nie występują krople do oczu w postaci mikroemulsji.

Minitabletki – o średnicy od 1,5 do 3,0 mm wytwarzane są metodą tabletkowania bezpośredniego lub po uprzedniej granulacji. To tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawane do worka spojówkowego lub tabletki do implantacji. Zastosowano jako substancje pomocnicze pochodne celulozy, kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego o różnej masie cząsteczkowej oraz pochodne kwasu akrylowego. W badaniach na ludziach obserwowano całkowitą hydratację minitabletek z fluoresceiną w ciągu 30 minut z utworzeniem żelu i  czas działania do 6,5 godzin po aplikacji. W pierwszej minucie po aplikacji wystąpiło łzawienie, ale potem odczucie drażnienia było niewielkie.

Implanty – zapewniają przedłużone i kontrolowane uwalnianie oraz działanie w głębszych strukturach oka. Zaletą ich stosowania jest mniej działań niepożądanych niż w przypadku podawania leku w postaci kilku iniekcji, jednak wadą jest konieczność zabiegu chirurgicznego w celu wprowadzenia do oka.

dr n. farm. Regina Kasperek-Nowakiewicz
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
Uniwersytetu Medycznego w Lublinie
email: regina.kasperek@umlub.pl

Piśmiennictwo:

[1] Farmakopea Polska XI. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych PTF, Warszawa 2017

[2] Jachowicz R. (red.). Postać leku. Optymalizacja leków doustnych i do oczu w nowoczesnej technologii farmaceutycznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2013.

[3] Sznitowska M. (red.). Farmacja stosowana technologia postaci leku. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017