Farmakoterapia zespołu metabolicznego.

W celu rozpoznania zespołu metabolicznego powinny być spełnione dowolne 3 z 5 następujących kryteriów:

1) zwiększony obwód talii (zależy od kraju pochodzenia i grupy etnicznej – w populacji europejskiej ≥80 cm u kobiet i ≥94 cm u mężczyzn);

2) stężenie triglicerydów >1,7 mmol/l (150 mg/dl) lub leczenie hipertriglicerydemii;

3) stężenie lipoprotein o wysokiej gęstości (high density lipoproteins, HDL) C <1,0 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn i <1,3 mmol/l (50 mg/dl) u kobiet lub leczenie tego zaburzenia lipidowego;

4) ciśnienie tętnicze skurczowe ≥130 mm Hg lub rozkurczowe ≥85 mm Hg, bądź leczenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tętniczego;

5) stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥5,6 mmol/l (100 mg/dl) lub leczenie farmakologiczne cukrzycy typu 2.

Inne ważne cechy tego zespołu to reakcje zapalne, mikroalbuminuria i zwiększona krzepliwość krwi. Badania epidemiologiczne wskazują, że częstość występowania zespołu metabolicznego jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet (31,4% vs. 27,0%) i różni się w zależności pochodzenia etnicznego. Niepokojącym zjawiskiem jest zwiększenie częstości występowania zespołu metabolicznego u dzieci i młodzieży z nadwagą od 30% do 50%.

Patofizjologia

Otyłość brzuszna i oporność na insulinę uważane są za zaburzenia leżące u podstaw rozwoju zespołu metabolicznego. Te dwa czynniki ryzyka są silnie ze sobą powiązane, w związku z tym trudno ustalić, który z nich odgrywa dominującą rolę w patogenezie syndromu metabolicznego. Do innych czynników warunkujących rozwój tego zespołu zaliczyć możemy:

stany zapalne,
uwarunkowania genetyczne,
rasę/pochodzenie etniczne,
brak aktywności fizycznej,
dietę,
zaburzenia hormonalne,
przyjmowanie niektórych leków,

Współistnienie tych czynników zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju zmian metabolicznych stanowiących zagrożenie dla zdrowia. Zespół metaboliczny przyczynia się do wystąpienia uszkodzeń narządów, takich jak: przerost lewej komory serca, mikroalbuminuria, zwiększenie sztywności tętnic i upośledzenie funkcji śródbłonka. Zwiększona krzepliwość krwi zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej i/lub zatorowości płucnej. Sugeruje się, że występowanie zespołu metabolicznego powoduje trzykrotnie wyższe ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych.

Otyłość

Otyłość powoduje liczne, niekorzystne skutki dla zdrowia, takie jak choroby układu sercowo-naczyniowego, cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia oraz odporność na insulinę. W ostatnich latach poglądy dotyczące biologii tkanki tłuszczowej uległy zmianie. Zauważono, że tkanka tłuszczowa pełni nie tylko funkcje magazynu, ale jest metabolicznie aktywnym narządem. Z adipocytów uwalniane są do krwioobiegu liczne substancje biologicznie czynne, np. wolne kwasy tłuszczowe, interleukina-6 (IL-6), czynnik martwicy guza alfa (TNF-α), inhibitor aktywatora plazminogenu-1, adiponektyna, leptyna. Niektóre z tych związków powodują zaburzenia metabolizmu glukozy i lipidów w mięśniach, wątrobie i tkance tłuszczowej. Ponadto indukują miejscowe i ogólnoustrojowe stany zapalne oraz zwiększają krzepliwość krwi. U osób otyłych podwyższone stężenie wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu powoduje zmniejszoną wrażliwość na insulinę w wątrobie i mięśniach, zwiększoną produkcję cholesterolu w wątrobie i zmienioną funkcję śródbłonka. Prozapalne cytokiny i TNF-α prowadzą do rozwoju oporności na insulinę i nasilają lipolizę. Ponadto, pochodząca z tkanki tłuszczowej IL-6 pobudza wytwarzanie w wątrobie białka C-reaktywnego, które jest głównym biomarkerem przewlekłego stanu zapalnego obserwowanego u osób otyłych. Adiponektyna, hormon polipeptydowy działający przeciwzapalne, przeciwmiażdżycowo i zwiększający insulinowrażliwość wydzielany jest jedynie przez tkankę tłuszczową. Wyższe stężenie adiponektyny we krwi warunkuje mniejsze ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Wydzielanie adiponektyny paradoksalnie zmniejsza się u osób otyłych. Nadmiar tkanki tłuszczowej jest uznawany za główny czynnik zespołu metabolicznego. Jednakże rozmieszczenie tłuszczu w organizmie jest również ważnym czynnikiem. Tłuszcz trzewny położony głęboko w jamie brzusznej jest bardziej aktywny metabolicznie niż podskórna tkanka tłuszczowa.

Arterogenna dyslipidemia

Arterogenna dyslipidemia jest zaburzeniem często stwierdzanym u pacjentów z zespołem metabolicznym i charakteryzuje ją zwiększone stężenie triglicerydów (< 150 mg/dl), zmniejszone stężenie frakcji HDL (< 40 mg/dl u mężczyzn i < 50 mg/dl u kobiet) i obecność w osoczu zwiększonej liczby małych, gęstych cząsteczek cholesterolu frakcji LDL. Dodatkowe badania u pacjentów z zespołem metabolicznym często ujawniają podwyższony poziom apolipoproteiny B (apoB), występującej w każdej cząsteczce LDL. Każdy z wymienionych czynników wykazuje silne działanie arterogenne. Intensywne leczenie obniżające stężenie lipidów może zahamować rozwój zmian w naczyniach wieńcowych i ograniczyć występowanie powikłań układu krążenia.

Nadciśnienie

W rozwoju nadciśnienia znaczącą rolę odgrywają: wzmożona aktywność układu współczulnego, aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) oraz dysfunkcja śródbłonka, które często współwystępują u osób ze zwiększonym obwodem w talii oraz insulinoopornością. Nadciśnienie tętnicze oraz wysokie prawidłowe ciśnienie często stanowią składowe zespołu metabolicznego, aczkolwiek zespół metaboliczny rozpoznaje się również przy prawidłowych wartościach ciśnienia tętniczego. Współwystępowanie nadciśnienia tętniczego z zaburzeniami metabolicznymi zwiększa ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Dlatego najnowsze wytyczne zalecają docelowe wartości ciśnienia tętniczego < 140/90 mm Hg u pacjentów z nadciśnieniem z grupy małego i umiarkowanego ryzyka oraz u pacjentów z nadciśnieniem z grupy dużego ryzyka. Natomiast nie istnieją wystarczające dowody potwierdzające korzystny wpływ na rokowanie sercowo-naczyniowe u pacjentów z zespołem metabolicznym i wysokimi prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego.

Insulinooporność

Częścią składową zespołu metabolicznego są zaburzenia gospodarki węglowodanowej i występowanie cukrzycy. U chorych często obserwowana jest insulinooporność, a wzrost poziomu insuliny w osoczu bez ograniczenia dostarczania kalorii prowadzi do wzrostu masy tkanki tłuszczowej, co z kolei nasila insulinooporność. Tworzące sie tzw. „błędne koło” wymaga zmian diety i stylu życia.

Stan przedcukrzycowy diagnozowany jest, gdy glikemia na czczo wynosi 100-125 mg/dl. Jest to wskazanie do wykonania doustnego testu tolerancji glukozy. Jeżeli w tym teście, dwie godziny po spożyciu glukozy (75g) jej poziom osiągnie wartość 140-199 mg/dl to będzie oznaczało upośledzoną tolerancję glukozy. Kryterium rozpoznania cukrzycy typu 2 jest stężenie glukozy w osoczu mierzone na czczo wynoszące 126 mg/dl lub więcej, zaś w teście tolerancji glukozy – 200 mg/dl. Test tolerancji glukozy może być szczególnie przydatny u osób będących w grupie wysokiego ryzyka zachorowania na cukrzycę typu 2 (z pozytywnym wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy typu 2, przebytej cukrzycy ciążowej czy z zespołem policystycznych jajników). Ponadto, doustny test tolerancji glukozy pomaga ustalić, czy leczenie farmakologiczne powinno być wdrożone u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym. Ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego, zmiany miażdżycowe, zwiększona śmiertelność sercowo-naczyniowa zwiększają się nawet przy granicznych zaburzeniach tolerancji glukozy.

Postępowanie niefarmakologiczne w zespole metabolicznym

U wszystkich osób z zespołem metabolicznym zaleca się rozpoczęcie terapii od zmiany stylu życia, obniżenia masy ciała i zwiększenia aktywności fizycznej. Może to poprawić nie tylko kontrolę ciśnienia tętniczego, ale również parametry metaboliczne, a także opóźnić rozwój cukrzycy. Największe znaczenie ma redukcja masy ciała u osób z nadwagą lub otyłością. Ten cel osiągnąć można poprzez modyfikację diety ze zmniejszeniem ilości spożywanego pokarmu o 500–1000 kcal oraz zwiększenie aktywności fizycznej (co najmniej 30 minut dziennie umiarkowanej aktywności fizycznej). Wskazane są szczególnie ćwiczenia aerobowe.

Farmakoterapia zespołu metabolicznego

Leczenie zespołu metabolicznego ma na celu przede wszystkim zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, uszkodzeń narządowych oraz ryzyka sercowo-naczyniowego.

Farmakoterapia otyłości w zespole metabolicznym

Farmakoterapia otyłości jako elementu zespołu metabolicznego wprowadzana jest u osób otyłych (BMI > 30 kg/m²) lub u osób z nadwagą (BMI > 27 kg/m²), u których występują dodatkowe schorzenia związane z otyłością (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, dyslipidemia). Obecnie na naszym rynku dostępny jest orlistat będący inhibitorem lipazy żołądkowej i trzustkowej. Lek ten zmniejsza wchłanianie tłuszczów w przewodzie pokarmowym o około 30%. Dodatkowo powoduje obniżenie poziomu frakcji LDL, korzystnie modyfikuje zaburzenia gospodarki węglowodanowej u osób z cukrzycą typu 2 i inne elementy zespołu metabolicznego. Leczeniu orlistatem powinna towarzyszyć suplementacja witamin, ze względu na zmniejszoną absorpcję witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.

Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego w zespole metabolicznym

Wykazano, że każdego roku u 2% pacjentów leczonych hipotensyjnie rozwija się cukrzyca typu 2, co zwiększa ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Ponieważ zespół metaboliczny często traktowany jest jako stan przedcukrzycowy, w terapii preferowane są preparaty, które poprawiają tolerancję glukozy. Należą do nich inhibitory konweratazy angiotensynowej oraz antagoniści kanałów wapniowych. β-blokery oraz diuretyki mogą być stosowane w niewielkich dawkach jedynie jako leczenie wspomagające, gdyż wpływają one niekorzystnie na gospodarkę węglowodanową. Sugeruje się również przyjmowanie preparatów oszczędzających potas ponieważ wykazano, że hipokaliemia pogarsza tolerancję glukozy.

Terapia zaburzeń lipidowych w zespole metabolicznym

U pacjentów z arterogenną dyslipidemią należy obniżyć stężenia cholesterolu zawartego we frakcji LDL. Tę frakcję najskuteczniej obniżają inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A, potocznie nazywane statynami. Z kolei korzystniejszy wpływ na poziom trójglicerydów i frakcji HDL wykazują pochodne kwasu fibrowego (fibraty), choć leki te tylko w niewielkim stopniu wpływają na poziom frakcji LDL. Mechanizm działania fibratów związany jest z aktywacją receptorów jądrowych alfa aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-α), co prowadzi do nasilenia lub hamowania aktywności genów zaangażowanych w metabolizm lipoprotein. Głównym efektem działania fibratów jest więc poprawa profilu lipidowego – wzrost stężenia frakcji HDL i obniżenie stężenia trójglicerydów, co przyczynia się do redukcji ryzyka rozwoju chorób układu krążenia. Ponadto fibraty zwiększają wrażliwość tkanek na insulinę obniżając hiperinsulinemię i hiperglikemię. Zmniejszają także stężenie fibrynogenu i hamują agregację płytek. Fibraty działają również przeciwzapalnie. Wszystkie wyżej wymienione efekty czynią z tych leków podstawową grupę terapeutyczną arterogennej dyslipidemii w zespole metabolicznym. W przypadku hiperlipidemii mieszanej, w której obserwujemy zarówno znaczny wzrost stężenia frakcji LDL, jak i triglicerydów przy obniżonym poziomie frakcji HDL wdrażana jest terapia łącząca 2 grupy leków: fibrat + statyna, bądź fibrat+ ezetimib.

Terapia hipoglikemiczna w zespole metabolicznym

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w wytycznych z 2016 roku nadal zaleca stosowanie metforminy jako leku pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością (zwłaszcza charakteryzującej się otyłością brzuszną) lub z nadwagą, dyslipidemią. U chorych z dużym stopniem otyłości rekomenduje się również flozyny i gliptyny.

Metformina poprawia tolerancję glukozy poprzez zmniejszanie wytwarzania glukozy w wątrobie w wyniku hamowania glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększa wrażliwości tkanek na insulinę poprzez zwiększenie obwodowego wychwytu i tkankowego zużycia glukozy oraz hamuje wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym. Następstwem działania metforminy jest wzrost wrażliwości tkanek na insulinę. Wykazano, że terapia metforminą przynosi korzyści przede wszystkim u osób z cukrzycą typu 2 z towarzyszącą nadwagą lub otyłością, gdyż związek ten powoduje obniżenie masy ciała. Dodatkowo metformina może zmniejszać poziom osoczowych triglicerydów o 15-20% oraz redukuje epizody sercowo-naczyniowe wynikające z makroangiopatii w cukrzycy typu 2.

Flozyny są lekami zmniejszającymi zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach. Efektem jest wydalanie glukozy z moczem i zmniejszenie jej stężenia we krwi oraz zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Flozyny zwykle stosuje się w skojarzeniu z metforminą. Obecnie na rynku dostępne są kanagliflozyna i dapagliflozyna.

Gliptyny, czyli leki hamujące enzym – dipeptydylopeptydazę 4 (inhibitory DPP-4) stosowane w terapii cukrzycy typu 2, poza regulowaniem poziomu glukozy w osoczu działają ochronnie na komórki β-trzustki i nie powodują hipoglikemii oraz przyrostu masy ciała.

W terapii cukrzycy typu 2 jako składowej zespołu metabolicznego stosowane są także pioglitazon i rosiglitazon należące do grupy tiazolidynedionów, leków zmniejszających insulinooporność. Mechanizm działania tej grupy polega na aktywacji receptorów jądrowych gamma aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-γ), co prowadzi do transkrypcji genów biorących udział w procesach metabolizmu glukozy i kwasów tłuszczowych. Tiazolidynediony zwiększają wrażliwość tkanek na działanie insuliny, zmniejszają insulinooporność w komórkach tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych i wątroby oraz zmniejszają stężenie wolnych kwasów tłuszczowych i glukozy we krwi. Sugeruje się, że po podaniu tiazolidynedionów zwiększa się biosynteza adiponektyny.

Leczenie przeciwkrzepliwe w zespole metabolicznym

Należy wspomnieć o profilaktyce przeciwkrzepliwej w terapii zespołu metabolicznego. U osób ze zdiagnozowaną tą jednostką chorobową powinno się rozważyć włączenie małej dawki kwasu acetylosalicylowego.

Wśród pacjentów, którzy spełniają kryteria zespołu metabolicznego ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych może zmieniać się w dosyć szerokim zakresie. Pacjenci z zespołem metabolicznym i współistniejącą chorobę wieńcową i/lub cukrzycą typu 2 znajdują się w grupie znacznego ryzyka tego typu powikłań. Z kolei terapia pacjentów, którzy nie mają cukrzycy lub zmian miażdżycowych skupia się na zapobieganiu rozwojowi tych chorób. U pacjentów z podwyższonym poziomem glukozy na czczo lub rozpoznaną cukrzycą interwencja ma na celu zapobieganie mikro- i makroangiopatiom. Leczenie pacjentów z istniejącą chorobą miażdżycową koncentruje się na profilaktyce wtórnej incydentów naczyniowych. Farmaceuci odgrywają znaczącą role w identyfikacji poszczególnych składowych zespołu metabolicznego, co może przyczynić się do lepszej kontroli ciśnienia tętniczego, profilu lipidowego, wagi ciała czy poziomu glukozy we krwi.

dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska

(piśmiennictwo u autorki)