Farmakoterapia stanów spastycznych mięśni szkieletowych

Spastyczność mięśni szkieletowych jest przewlekłym stanem wzmożonego napięcia i prowadzi nie tylko do bólu i ograniczonej ruchliwości, ale może także powodować trudności w poruszaniu się i w wykonywaniu codziennych czynności. Terapia spastyczności stanowi codzienne wyzwanie dla zespołu terapeutycznego składającego się z lekarzy neurologów i ortopedów, jak również fizjoterapeutów i rehabilitantów.

Stan spastyczny mięśni szkieletowych określany jest jako wzmożone napięcie mięśni połączone z niekontrolowanymi, mimowolnymi i powtarzalnymi skurczami. W dolegliwości tej obserwuje się wzrost tonicznych odruchów rozciągania, połączonych ze skurczem mięśni zginaczy oraz wzrost podstawowego napięcia mięśni. Pojawienie się stanów spastycznych jest najczęściej skutkiem uszkodzenia rdzenia kręgowego lub wyższych struktur ośrodkowego układu nerwowego, biorących udział w kontroli napięcia mięśniowego. Obserwuje się je najczęściej jako skutek schorzeń neurologicznych, takich jak udar mózgu, porażenie mózgowe, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy stwardnienie rozsiane. Wykorzystywanie leków spazmolitycznych jest codzienną praktyką lekarzy zarówno w poważnych przypadkach uszkodzeń rdzenia bądź mózgu, jak i uzupełnieniem terapii przewlekłych zespołów bólowych kręgosłupa [2,5].

Regulacja napięcia mięśniowego
i patomechanizm powstawania spastyczności mięśni

Żeby zrozumieć patomechanizm powstawania stanów spastycznych mięśni, należy wiedzieć jakie struktury układu nerwowego i neuroprzekaźniki są zaangażowane w utrzymanie prawidłowego napięcia mięśni w stanie fizjologicznym.

W mięśniach szkieletowych znajdują się proprioreceptory, stanowiące wrzeciono nerwowo-mięśniowe i reagujące na bodźce mechaniczne uruchomieniem mono- bądź polisynaptycznego łuku odruchowego. Odruch monosynaptyczny jest odruchem bezwarunkowym, a drogę dośrodkową i odśrodkową dzieli tylko 1 synapsa. W rogach przednich rdzenia kręgowego znajdują się komórki gamma, których pobudzenie aktywuje zakończenia pierścieniowato-spiralne w mięśniach i uruchamia monosynaptyczny łuk odruchowy. U ludzi występuje tylko jeden taki odruch, którym jest odruch na rozciąganie (rozciągnięcie mięśnia szkieletowego powoduje jego bezwarunkową aktywację). Szlak odruchu polisynaptycznego jest bardziej złożony, może ulegać rozgałęzieniom i przebiega przez wiele neuronów pośredniczących, w których działanie zaangażowane są m.in. takie neuroprzekaźniki jak kwas Ɣ-aminomasłowy (GABA) czy glicyna. Na jego przebieg i efekt wpływają impulsacje z różnych ośrodków mózgowia, powodując pobudzanie bądź hamowanie czynności odruchowych rdzenia. Patomechanizm powstawania stanów spastycznych może dotyczyć zarówno samego rdzenia kręgowego i kontrolowanego tam odruchu monosynaptycznego, jak i uszkodzenia wyższych struktur układu nerwowego, dlatego też umownie spastyczność dzieli się na kręgową i mózgową [2,3,5]. Warto również zaznaczyć, że odruchowy wzrost napięcia mięśni towarzyszy także przewlekłym zespołom bólowym kręgosłupa, a leki miorelaksacyjne stanowią – obok leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych – ważną składową terapii tego typu schorzeń.

Mimo, iż spastyczność definiuje się ogólnie jako wzmożone napięcie mięśni, u pacjentów może się ona klinicznie manifestować wieloma różnymi objawami. Dystonia spastyczna, objawiająca się nieprawidłową postawą, związana jest z ciągłą aktywnością mięśniową i przetrwałym skurczem mięśni. Miotonia to mimowolna aktywacja mięśni i obecność przemijających, ale nawracających skurczów, bez możliwości rozkurczu. Przykurcz jest utrwalonym stanem napięcia mięśniowego, a sztywność mięśniową definiuje się jako wzmożone napięcie podczas trwania całego ruchu. Pacjenci doświadczają także zwiększonego oporu podczas ruchu biernego, a zakres ich ruchu jest często ograniczony [3,5].

Farmakoterapia stanów spastycznych

Pacjenci dotknięci problemem wzmożonego napięcia mięśniowego, w zależności od nasilenia dolegliwości odczuwają nie tylko ból, ale mogą mieć także problem z poruszaniem się czy wykonywaniem codziennych czynności, chociażby takich jak higiena osobista. Nadrzędnym celem leczenia spastyczności powinna być poprawa jakości życia pacjentów, którą można osiągnąć wykorzystując odpowiednie formy terapii ograniczające ból i zmniejszające siłę napięcia mięśni oraz zapobiegające powstawaniu trwałych przykurczów. W zależności od stopnia zaawansowania problemu, istnieją różne metody i możliwości pomocy pacjentowi. Leczenie rozpoczyna się najczęściej od rehabilitacji i fizjoterapii, która powinna być stałym elementem każdego etapu terapii. Następnie, do wykorzystania pozostaje cały szereg doustnych leków miorelaksacyjnych, działających zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo oraz leczenie miejscowe z wykorzystaniem iniekcji domięśniowych. W zaawansowanych stadiach spastyczności wykorzystuje się także pompę baklofenową dostarczającą lek dokanałowo, a ostateczną formą pomocy są interwencje neurochirurgiczne i ortopedyczne [1,4].

Spazmolityki doustne

Grupa spazmolityków doustnych jest dosyć niejednorodna. Należą do niej leki o różnych mechanizmach działania, zarówno te działające ośrodkowo, jak i obwodowo. Ośrodkowy mechanizm działania jest najczęściej odpowiedzialny – poza efektem terapeutycznym – również za występowanie swoistych działań niepożądanych. Leki z tej grupy mogą być stosowane w monoterapii, jak i w połączeniu z preparatami domięśniowymi. Często łączy się je także z lekami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi, i mimo iż mechanizm i efekty ich działania są różne, stosowane jednocześnie wykazują swojego rodzaju synergizm łagodzący objawy pacjenta, co pozwala na stosowanie mniejszych dawek obu leków i zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych [1,4].

Baklofen

Baklofen jest strukturalnym analogiem GABA, zmniejszającym napięcie mięśni szkieletowych poprzez hamowanie odruchów mono- i polisynaptycznych na poziomie rdzenia kręgowego, gdzie znajduje się jego punkt uchwytu. Jego mechanizm działania jest związany z działaniem na receptory presynaptyczne (GABAB), hamującym uwalnianie neuroprzekaźników pobudzających neurony ruchowe oraz z działaniem na receptory postsynaptyczne (GABAA i GABAB), prowadzącym do hiperpolaryzacji i zmniejszenia pobudliwości tych neuronów.

W terapii spastyczności najbardziej pożądanym efektem jest działanie na receptory GABAB, które zlokalizowane są głównie w rogach tylnych rdzenia kręgowego. Baklofen jest stosowany doustnie w celu zmniejszenia napięcia mięśniowego w chorobach i po urazach rdzenia kręgowego, w stwardnieniu rozsianym, udarze, porażeniu mózgowym, zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych i po urazach głowy. Dawkowanie zwiększa i zmniejsza się stopniowo, by uniknąć zbyt silnego działania pierwszej dawki i efektu z odbicia przy zbyt szybkim odstawieniu. Baklofen działając nieselektywnie także na inne receptory GABA w ośrodkowym układzie nerwowym, może powodować ogólnie działanie hamujące na ten układ, będące przyczyną występowania działań niepożądanych, spośród których najczęściej występują: senność, nadmierne uspokojenie, osłabienie, zmęczenie czy zawroty głowy. Działanie hamujące może także dotyczyć układu krążenia, co manifestuje się obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz nasileniem działania leków hipotensyjnych. Dlatego też baklofen powinno stosować się ostrożnie u osób chorych na nadciśnienie.

Znaczącą klinicznie jest także interakcja z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TLPD), które powodują potencjalizację działania baklofenu, znacząco zmniejszając napięcie mięśni. Przedawkowanie baklofenu może prowadzić do depresji oddechowej, która jest bezpośrednim stanem zagrożenia życia, a ratunkiem w tej sytuacji jest między innymi dożylne podanie fizostygminy, odwracającej nadmierne zahamowanie układu nerwowego. Wydając lek pacjentowi, należy go poinformować, że podczas stosowania baklofenu przeciwwskazane jest picie alkoholu oraz że lek ten może upośledzać zdolność kierowania pojazdami [1,4,6].

Tolperison

Tolperison jest syntetycznym lekiem zmniejszającym napięcie mięśni szkieletowych, strukturalnie podobnym do lidokainy. Swoje działanie wywiera poprzez hamowanie czynności odruchowej rdzenia oraz poprzez stabilizację błon komórkowych, zmniejszając pobudliwość neuronów i włókien czuciowych. Wskazaniem do jego stosowania, jest leczenie spastyczności poudarowej, jednak w codziennej praktyce spotyka się zastosowanie tego leku w różnych stanach, charakteryzujących się zwiększonym napięciem mięśniowym.

Tolperison może nasilać działanie niektórych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), a podczas ich jednoczesnego stosowania warto rozważyć zmniejszenie dawki NLPZ. Lek ten metabolizowany jest w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP2D6 i może zwiększać we krwi stężenie leków także metabolizowanych przez ten izoenzym, m.in. wenlafaksyny, metoprololu czy nebiwololu. Wśród najczęściej występujących działań niepożądanych można wymienić objawy podobne, jak w przypadku baklofenu, tj. zmęczenie, osłabienie, zawroty głowy i niedociśnienie. Pacjentów przyjmujących tolperison warto poinformować, że powinien być on przyjmowany tuż po posiłku, gdyż zażywanie go między posiłkami znacząco zmniejsza jego biodostępność [4,6].

Tyzanidyna

Tyzanidyna jest lekiem działającym ośrodkowo, agonistycznie na receptory α-2 adrenergiczne. Zmniejsza napięcie mięśni przez nasilenie hamowania presynaptycznego motoneuronów, nie wpływa jednak na przewodnictwo w płytce nerwowo-mięśniowej. Dodatkową zaletą tego leku jest wywieranie umiarkowanego ośrodkowego działania przeciwbólowego.

Efektem działania tyzanidyny jest zmniejszenie oporu mięśni przy wykonywaniu ruchów biernych oraz zmniejszenie wzmożonego ich napięcia. Tyzanidyna, oprócz wskazań do stosowania w spastyczności występującej w chorobach neurologicznych i urazach mózgu i rdzenia, może być także stosowana w terapii bolesnych skurczów, związanych ze schorzeniami kręgosłupa lub pojawiających się w następstwie zabiegów chirurgicznych. Podczas stosowania tyzanidyny zaleca się systematyczną kontrolę czynności wątroby, gdyż przewlekłe stosowanie może przyczyniać się do wzrostu stężenie enzymów wątrobowych i uszkodzenia wątroby.

Leku tego nie można stosować równocześnie z inhibitorami izoenzymu CYP1A2, w szczególności z ciprofloksacyną i fluwoksaminą, gdyż leki te mogą powodować znaczący wzrost stężenia tyzanidyny we krwi i prowadzić do wystąpienia niebezpiecznych działań niepożądanych.
Działania niepożądane są zbliżone do tych występujących po przyjmowaniu baklofenu i tolperisonu, jednak oprócz zmęczenia, senności i ogólnego osłabienia, szczególnie warto zwrócić uwagę na bardzo często pojawiające się niedociśnienie. Wynika ono z oddziaływania leku z receptorami α-2 adrenergicznymi i może nasilać się podczas jednoczesnego stosowania leków hipotensyjnych. Lekiem z tej samej grupy, stosowanym pomocniczo w stanach spastycznych jest działająca hipotensyjnie klonidyna, jednak należy mieć na uwadze, że jest to zastosowanie spoza zarejestrowanych wskazań do stosowania [1,4,6].

Metokarbamol

Metokarbamol jest lekiem miorelaksacyjnym, strukturalnie podobnym do działającej wykrztuśnie gwajafenezyny. Mimo, iż jego mechanizm działania nie został w pełni poznany, uważa się, że wywiera działanie ośrodkowe, hamując polisynaptyczne odruchy rdzeniowe, zmniejszając w ten sposób napięcie mięśni szkieletowych. Wskazaniem do jego stosowania jest objawowe leczenie zaburzeń mięśniowo-szkieletowych, przebiegających z bólem związanym ze wzmożonym napięciem mięśni.

Co ciekawe, metokarbamol wyróżnia się na tle innych spazmolityków tym, że wśród wskazań do jego stosowania znajduje się także ułatwienie wykonywania zabiegów rehabilitacyjnych i umożliwienie wcześniejszego ich rozpoczęcia. Jak wszystkie wspomniane wyżej leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, metokarbamol również może powodować senność, zawroty głowy i ogólne osłabienie, a działanie to może się nasilać przy jednoczesnym stosowaniu leków uspokajających i alkoholu. Swoich pacjentów warto poinformować o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów oraz możliwości zmiany zabarwienia moczu podczas stosowania metokarbamolu [4,6].

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny, jako sztandarowe przykłady leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, znalazły swoje zastosowanie także w terapii stanów spastycznych. Działają one agonistycznie na receptor GABAA, a wiążąc się z nim, zwiększają jego powinowactwo do endogennego GABA, dzięki czemu ta sama ilość endogennego neuroprzekaźnika, w obecności benzodiazepin, wywołuje nasilony przepływ jonów chlorkowych, większą hiperpolaryzację błony komórkowej i silniejszy efekt hamujący. Działanie benzodiazepin jest zatem ograniczone ilością endogennego GABA, po którego wyczerpaniu leki te nie mają możliwości działania i dalszego hamowania układu nerwowego.

Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy, jako miorelaksant jest diazepam, a w swoich wskazaniach do stosowania posiada stany związane ze skurczem mięśni, w tym związane ze spastycznością pochodzenia ośrodkowego. Benzodiazepiny, ze względu na swój mechanizm działania mogą powodować, m.in. nadmierne uspokojenie, senność czy niewyraźną mowę, a ich działanie nasila się podczas jednoczesnego stosowania leków hamujących ośrodkowy układ nerwowy i alkoholu. Należy także pamiętać o ich potencjale uzależniającym i pojawiającym się w trakcie ich stosowania zjawisku tolerancji [1,4,6].

Dantrolen

Dantrolen jest lekiem strukturalnie podobnym do działającej przeciwpadaczkowo fenytoiny, a swoje działanie miorelaksacyjne wywiera głównie na obwodzie. Mimo iż jego mechanizm nie został w pełni poznany, uważa się, że hamuje uwalnianie jonów Ca2+ w komórkach mięśni szkieletowych, niezbędnych do wystąpienia skurczu mięśnia. Pomimo głównego działania obwodowego, dantrolen także może powodować działania niepożądane, charakterystyczne dla leków działających ośrodkowo, takie jak sedacja, zmęczenie czy zawroty głowy.
W stanach spastycznych podawany jest doustnie, jednak można go stosować także dożylnie w przebiegu zespołu neuroleptycznego czy hipertermii złośliwej. Na chwilę obecną jednak w polskich aptekach nie ma dostępnych leków zawierających w swoim składzie dantrolen [4,6].

Spazmolityki parenteralne

W bardziej nasilonych stanach spastyczności, kiedy leczenie doustne nie przynosi wystarczających efektów, stosuje się parenteralne postaci leków. Działają one głównie miejscowo, nie powodując charakterystycznych dla leków działających ośrodkowo działań niepożądanych.

Pompa baklofenowa (ITB – intrathecal baclofen)

Najbardziej znanym przykładem parenteralnego leczenia spastyczności jest zastosowanie baklofenu w pompie, dostarczającej lek drogą dokanałową do przestrzeni podpajęczynówkowej. Po wszczepieniu pompy możliwy jest ciągły wlew roztworu do płynu mózgowo-rdzeniowego pozwalający na indywidualizację dawkowania. Pompę taką wszczepia się chirurgicznie w przednią ścianę jamy brzusznej i łączy z cewnikiem wprowadzonym dokanałowo. Zastosowanie takiej drogi podania leku powoduje ominięcie procesu wchłaniania leku, co umożliwia nawet 100-krotne zmniejszenie dawki w stosunku do dawek stosowanych doustnie oraz ograniczenie występowania ośrodkowych działań niepożądanych. Pompę baklofenową stosuje się w przypadkach ciężkiej, przewlekłej spastyczności, niereagującej na standardowe leczenie oraz u dzieci w przypadku nieskuteczności leków doustnych bądź niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych [1,6].

Toksyna botulinowa typu A (BTX-A)

Toksyna botulinowa typu A należy do egzotoksyn wytwarzanych przez laseczki Clostridium botulinum i oprócz swojego zastosowania w kosmetologii – jako popularny botoks – stosowana jest także w spastyczności kończyny górnej, występującej po udarze. BTX-A poraża przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, łącząc się trwale z płytką nerwowo-mięśniową. Ze względu na to, że jest ona silna trucizną, leczniczo podaje się bardzo małe dawki, by ograniczyć jej działanie wyłącznie do miejsca podania. Efekty są widoczne po 2-3 dniach i mogą utrzymywać się nawet do 6 tygodni [1,6].
Wymienione wyżej leki, zarówno doustne, jak i parenteralne, należą do najczęściej stosowanych w leczeniu stanów spastycznych różnego pochodzenia. Niekiedy jednak efekty ich działania, nawet w połączeniu z rehabilitacją lub lekami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi, nie dają pełnej kontroli nad objawami i nie są wystarczająco skuteczne. Wdraża się wtedy leczenie pomocnicze, wykorzystując m.in. gabapentynę, lamotryginę czy cyproheptydynę. Coraz większą uwagę przyciąga także potencjalne wykorzystanie agonistów receptorów kannabinoidowych [1].

Problem występowania stanów spastycznych mięśni szkieletowych jest problemem poważnym i dotyczy nie tylko pacjentów cierpiących na przewlekłe schorzenia ośrodkowego układu nerwowego, ale może dotknąć także każdego z nas w wyniku np. wypadku komunikacyjnego. Obecnie na rynku dostępnych jest wiele leków i metod pozwalających na skuteczną terapię, a preskrypcja tych preparatów przez lekarzy wydaje się być coraz częstsza.

Jako farmaceuci za pierwszym stołem mamy obowiązek znajomości farmakologii leków miorelaksacyjnych, by móc udzielić swoim pacjentom fachowej porady, w szczególności pamiętając o ośrodkowych działaniach niepożądanych, mogących powodować zawroty głowy, uniemożliwiając prowadzenie pojazdów mechanicznych oraz o przeciwwskazaniach do łączenia tych leków z innymi preparatami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i alkoholem.

mgr farm. Olga Wronikowska
dr hab. n. farm. Barbara Budzyńska
Samodzielna Pracownia Badań Behawioralnych
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Referencje:

1. Chang, E., Ghosh, N., Yanni, D., Lee, S., Alexandru, D., Mozaffar, T. (2013). A Review of Spasticity Treatments: Pharmacological and Interventional Approaches. Critical reviews in physical and rehabilitation medicine, 25(1-2), 11-22.
2. Kheder, A., Nair, K. P. S. (2012) ‘Spasticity: Pathophysiology, evaluation and management’, Practical Neurology, 12(5), 289–298.
3. Kmieć, T. (2008) ‘Spastyczność – leczenie farmakologiczne’, Opieka paliatywna nad dziećmi 16, 135–139.
4. Nowiński, L., Bednarski, M., Zygmunt, M. A. (2015) ‘Zastosowanie leków miorelaksacyjnych w neurologii’, Polski Przegląd Neurologiczny 11(4), 202–207.
5. Olchowik, B., Sobaniec, W., Sołowiej, E., Sobaniec, P. (2009) ‘Aspekty kliniczne zwalczania spastyczności’ – Clinical aspects of spasticity treatment’, Neurologia Dziecięca 18, 47–57.
6. Witryna: https://bazalekow.mp.pl