Farmakoterapia niepłodności.

Jednym ze wskaźników wykorzystywanych do określenia płodności człowieka jest tzw. TTP – (time to pregnancy z ang. czas do uzyskania ciąży). Zdolność kobiet do posiadania dzieci ulega istotnemu obniżeniu wraz z wiekiem, spadek ten jest widoczny szczególnie po 35-tym roku życia, uzyskując bardzo niską wartość po 40-stym roku życia. U  par w wieku poniżej 30 lat czas potrzebny do zajścia w ciążę kobiety wynosi średnio 6 miesięcy i ulega stopniowemu wydłużeniu do 12 miesięcy w przypadku kobiet będących po 37. roku życia i mężczyzn po 40. roku.

Przyczyna niepłodności częściej, bo w około 60% przypadków, występuje po stronie kobiety i najczęściej jest wynikiem zaburzeń owulacji. W przypadku mężczyzn rodzaj zaburzeń jest często trudny do określenia, a nawet jeśli uda się go poprawnie zdiagnozować, ilość terapii jest dość ograniczona. Niestety, nadal w przypadku około 10% par nie udaje się określić czynnika odpowiedzialnego za niemożność posiadania dzieci i u tych osób upatruje się istotnej roli sprawczego czynnika psychogennego. Ze wszystkich par dotkniętych problemem bezpłodności około 60% wymaga specjalistycznej opieki lekarskiej. Zasadniczo proces diagnozowania i terapii należy rozpocząć po 24 miesiącach bezskutecznego starania się o dziecko. Jednak istnieją wskazania, które powodują, że działa te powinny zostać wdrożone wcześniej. Są to: wiek kobiety (≥ 35 lat), ciężkie zaburzenia cyklu miesiączkowego, przebyte zapalenie miednicy mniejszej, endometrioza, obniżona rezerwa jajnikowa, u mężczyzn – wnętrostwo, przebycie radio lub chemioterapii, istotne nieprawidłowości w badaniu jakości nasienia [2]. Najbardziej pożądanym postępowaniem jest poprawne zdiagnozowanie zaburzeń płodności i wdrożenie skutecznego leczenia przyczynowego. Czas leczenia niepłodności często trwa kilka, a nawet kilkanaście lat. Im wcześniej rozpozna się przyczynę niepłodności i rozpocznie leczenie, tym większa szansa na uzyskanie potomstwa. W zależności od etiologii niepłodności spowodowanej czynnikiem żeńskim wdraża się odpowiednią  grupę postępowania terapeutycznego, są to:

1. Leczenie farmakologiczne – zaburzenia owulacji o różnej przyczynie.
2. Leczenie zabiegowe – nieprawidłowości w funkcjonowaniu jajowodów (zrosty, patologie jajowodów) lub macicy (endometrioza).
3. Techniki rozrodu wspomaganego medycznie (ang. assisted reproductive technics, ART), do których należą zapłodnienie in vitro IVF-ET (ang. In vitro fertilization-embryo transfer), docytoplazamtyczne wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej ICSI (ang. intracytoplasmic sperm injection) oraz inseminacja domaciczna IUI (ang. intrauterine insemination).

WHO wyróżnia siedem grup zaburzeń miesiączkowania, wśród nich są zaburzenia hormonalne wynikające z niewydolności podwzgórzowo-przysadkowej lub zaburzenia osi podwzgórzowo-przysadkowej, wady lub uszkodzenia narządów płciowych (macicy, jajników). Jedną z częstszych przyczyn zaburzeń owulacji jest podwyższone stężenie prolaktyny we krwi, które może być wynikiem guza przysadki, zaburzeń endokrynnych, takich jak: niedoczynność tarczycy, zespół policystycznych jajników lub stosowania leków przeciwdepresyjnych. Prolaktyna hamuje wydzielanie gonadoliberyn. Po wykluczeniu wyżej wymienionych czynników możliwe jest wdrożenie preparatów należących do agonistów dopaminy (pochodne bromokryptyny, kabergolina), które wykazują wysoką skuteczność i przywracają płodność u większości leczonych pacjentek. Bromokryptyna blokuje wydzielanie prolaktyny z przedniego płata przysadki nie wpływając na stężenie fizjologiczne innych hormonów przysadki, łagodzi również symptomy zespołu policystycznych jajników poprzez przywrócenie prawidłowego wydzielania hormonu luteinizującego. Agoniści dopaminy normalizują wydzielanie prolaktyny u więcej niż połowy kobiet z hiperprolaktynemią. U większości z nich przywrócona zostaje owulacja [3].

W przypadku zaburzeń owulacji u kobiet z potwierdzoną klinicznie endogenną sekrecją estrogenów lekiem pierwszego rzutu jest antagonista estrogenów (cytrynian klomifenu). Jest to lek doustny zaliczony do niesteroidowego modulatora receptora estrogenowego, który powoduje zwiększone wydzielanie gonadotropin, pobudzając bezpośrednio układ podwzgórze-przysadka oraz znosi hamujące działanie estrogenów na przysadkowe wydzielanie gonadotropin. Działanie to prowadzi do zwiększenia poziomu FSH i LH, stymulowania wzrostu i dojrzewania pęcherzyków Graffa umożliwiając owulację poprzez zwiększenie liczby uwalnianych komórek jajowych [4]. Klomifen stosuje się maksymalnie przez okres do 12 miesięcy. Jeśli w tym czasie kobieta nie zajdzie w ciążę, rozważa się wdrożenie terapii gonadotropinami, które stanowią leki I rzutu u kobiet z hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Gonadotropiny podaje się również w przypadku stosowania technik rozrodu wspomaganego medycznie, jednak w dawkach istotnie wyższych. Gonadotropiny są lekami podawanymi pozajelitowo (podskórnie) i wymagają ścisłego monitorowania pacjentki (poziom hormonów, badanie USG).

Ludzka gonadotropina menopauzalna (hMG), powszechnie określana jako menotropina, to hormon występujący w moczu kobiet po menopauzie, która łączy w sobie aktywność hormonów folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH). hMG podawana jest przez co najmniej 7 dni w celu uzyskania wzrostu pęcherzyków Graafa. Menotropina pobudza wzrost i rozwój pęcherzyków jajnikowych, a także wytwarzanie steroidów płciowych u kobiet, u których nie występuje pierwotna niewydolność jajników. U mężczyzn z hipo- lub normogonadotropową niewydolnością gonad stosuje się ludzką gonadotropinę menopauzalną w skojarzeniu z ludzką gonadotropiną kosmówkową w celu stymulacji spermatogenezy i korzystnego wpływu na stężenie wewnątrzjądrowego testosteronu. FSH w jądrach mężczyzn pobudza dojrzewanie komórek Sertoliego, kanalików nasiennych i wpływa na rozwój plemników. Aby uzyskać pełną skuteczność należy wdrożyć wcześniej hCG, aby uzyskać odpowiednio wysokie stężenie androgenów w jądrach [5].

Ludzka gonadotropina kosmówkowa (hCG) jest hormonem polipeptydowym wytwarzanym przez ludzkie łożysko. Podczas cyklu menstruacyjnego LH i FSH wspomagają rozwój pęcherzyków Graffa, a LH pobudza uwalnianie oocytu. Naturalna hCG pochodzi z moczu kobiet po menopauzie i jest podawana po stymulacji jajników w dojrzewaniu pęcherzyków. Gonadotropina kosmówkowa posiada aktywność hormonu luteinizującego – LH oraz nieznaczną aktywność FSH. U kobiet stosowana jest w celu wywołania owulacji i indukcji luteinizacji, po stymulacji wzrostu pęcherzyków. W ART stosowana jest w celu wywołania ostatecznego dojrzewania pęcherzyków i luteinizacji, po stymulacji wzrostu pęcherzyków. U mężczyzn z hipogonadyzmem hipogonadotropowym, opóźnionym dojrzewaniem związanym z niedomogą gonadotropową przysadki mózgowej lub wnętrostwem, niewynikającym z przyczyny anatomicznej podawanie hCG powoduje zwiększenie stężenia testosteronu i estrogenów. Lek ten podawany jest podskórnie 24 do 48 godzin po uzyskaniu optymalnej stymulacji wzrostu pęcherzyków.

Syntetyczne leki o silnym antagonistycznym działaniu w stosunku do naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (np. ganireliks, cetroreliks) stosowane są w zapobieganiu przedwczesnemu wzrostowi stężenia hormonu luteinizującego (LH) u kobiet poddawanych kontrolowanej hiperstymulacji jajników  w programach wspomaganego rozrodu.

Syntetyczne analogi naturalnie występującego hormonu – gonadoliberyny powodują przejściowy wzrost stężenia LH, FSH, testosteronu i estradiolu. Po długotrwałym podawaniu (2-4 tygodnie) agonistów GnRH obserwuje się trwałe zmniejszenie wydzielania LH i FSH oraz znaczne zmniejszenie steroidogenezy jajników. Zmniejszenie LH hamuje przedwczesną owulację i liczbę niedojrzałych komórek jajowych zwiększając prawdopodobieństwo ciąży. Dodanie agonisty GnRH do schematu leczenia kobiet z PCOS może potencjalnie zmniejszyć częstość występowania nieudanych ciąż. Ta grupa leków stosowana jest również w leczeniu endometriozy, łagodząc takie objawy jak ból oraz wielkość i liczbę zmian endometrialnych. W przypadku zdiagnozowanej endometriozy stosuje się również produkty gestagenowe i pochodne, danazol oraz dwuskładnikową tabletkę antykoncepcyjną.

Rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (r-hFSH) wpływa na rozwój dojrzałych pęcherzyków Graafa. Stosowany jest u kobiet z brakiem owulacji w celu rozwoju pojedynczego dojrzałego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu hCG uwolni się komórka jajowa. Wykorzystywany jest również u kobiet w pobudzaniu rozwoju wielu pęcherzyków jajnikowych w ramach technik rozrodu wspomaganego oraz w skojarzeniu z hormonem luteinizującym (LH) w stymulacji wzrostu pęcherzyków jajnikowych u kobiet ze znacznym niedoborem LH i FSH.

Progesteron jest podstawowym endogennym hormonem produkowanym przez ciałko żółte, który odpowiada za przygotowanie endometrium do implantacji zarodka i pomaga w utrzymaniu ciąży. Niedobór progesteronu jest jednym z kluczowych czynników poronień, jak również komplikacji pojawiających się w drugiej połowy ciąży, takich jak: poród przedwczesny, zahamowanie wzrastania wewnątrzmacicznego płodu, stan przedrzucawkowy czy przedwczesne oddzielenie łożyska. Progesteron dostępny jest w różnych postaciach farmaceutycznych podawanych drogą domięśniową, dopochwową, doustną, doodbytniczą i przezskórną. Obecnie obowiązujące rekomendacje zalecają suplementację progesteronem również we wszystkich ciążach po zapłodnieniu pozaustrojowym [6].

W ostatnim latach obserwuje się istotny spadek płodności u mężczyzn. Na przestrzeni kilkudziesięciu lat zmniejszyła się nie tylko średnia liczba plemników, ale również objętość nasienia [7]. Niepłodność u mężczyzn wynika głównie z zaburzeń procesu spermatogenezy, w którejkolwiek z jej faz. Przyczyny niepłodności męskiej są pochodzenia przedjądrowego, jądrowego oraz pozajądrowego. W przypadku zaburzeń spermatogenezy leczenie przyczynowe jest obarczone dużym ryzkiem nieskuteczności. Na początku należy wyeliminować niekorzystne czynniki środowiskowo-zawodowe (toksyny), czynniki chemiczne, fizyczne, ograniczyć używki, stosować luźną bieliznę, unikać gorących kąpieli. Leczenie farmakologiczne jest ograniczone i wskazane w przypadku obecności przeciwciał przeciwplemnikowych, zaburzeń hormonalnych, impotencji czy stanów zapalnych męskiego układu rozrodczego. Nieprawidłowości w gospodarce hormonalnej dotyczą głównie hypogonadyzmu hypogonadotropowego, który jest spowodowany zaburzeniem w zakresie wydzielania gonadotropin i wymaga wdrożenia suplementacji gonadotropinami. W przypadku obecności przeciwciał przeciwplemnikowych wdrożona jest terapia kortykosterydami przy zachowaniu wstrzemięźliwości seksualnej, co ma na celu osłabić reakcje obronne organizmu i zwiększyć liczbę plemników. Infekcje układu moczowo-płciowego leczy się antybiotykami, impotencję lekami stosowanymi w zaburzeniach erekcji. Stosowanie produktów o działaniu antyoksydacyjnym (witamina C, E), mikroelementów (selen, cynk), L-karnityny lub wyciągów ziołowych nie wpływa w istotny sposób na poprawę parametrów seminologicznych. Skuteczność takich terapii nie została potwierdzona wynikami pochodzącymi z wiarygodnych badań klinicznych, stąd ich stosowanie nie jest rekomendowane.

dr n. farm. Anna Serafin

Clinical Expert

Piśmiennictwo:

1. WHO: Manual for the Standardized Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. Cambridge: Cambridge University Press; 2000.
2. Kamel RM. Management of the infertile couple: an evidence-based protocol. Reprod Biol Endocrinol 2010; 6(8): 21.
3. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF. A comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemic amenorrhea. Cabergoline Comparative Study Group. N Engl J Med. 1994 Oct 6;331(14):904-9.
4. Kostowski W. Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2001.
5. Jungwirth A, Giwercman A, Tournaye H i wsp.: European Association of Urology Working Group on Male Infertility. Eur Urol 2012; 62: 324–332.
6. Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące stosowania progesteronu w ginekologii i położnictwie. Stanowisko zostało opracowane dnia 16 stycznia 2015 roku.
7. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years. BMJ 1992; 305(6854): 609-13.