Cytykolina – co wiemy o niej dziś?

Błony biologiczne są podstawowymi elementami strukturalnymi i funkcjonalnymi wszystkich komórek żywych organizmów. Tworzą odrębne przedziały, oddzielające wnętrze od środowiska zewnętrznego. W komórkach eukariotycznych są to struktury płynne, utworzone przez regularnie ułożoną podwójną warstwę lipidową złożoną z fosfolipidów, sfingolipidów (sfingomielin i glikolipidów) i steroli, w której umiejscowione są białka powierzchniowe, zakotwiczone i integralne. [1]

Fosfolipidy – ważna rola w organizmie człowieka

Fosfolipidy stanowią najliczniejszą grupę lipidów błonowych. Należą do nich m.in. fosfatydylocholina (PtdCho, lecytyna), fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloseryna i fosfatydyloinozytol. Są to pochodne sfingozyny lub glicerolu, w którym dwie grupy hydroksylowe zostały zestryfikowane przez kwasy tłuszczowe, a trzecia – przez kwas fosforowy.

PtdCho występuje we wszystkich komórkach organizmu człowieka, uczestnicząc w procesach przemiany materii i gospodarce cholesterolem. Pełni też funkcje ochronne, stanowiąc barierę dla ścian żołądka i osłonki mielinowej – istotnego elementu składowego tkanki nerwowej. Powstaje w cyklu Kennedy’ego (Rycina 1) z cytydylo-5´-difosfocholiny (CDP-choliny) – endogennego związku, zbudowanego z cytozyny, rybozy, pirofosforanu i choliny (Rycina 2). [2]

Citicolinum – egzogenny odpowiednik fosfatydylocholiny

Citicolinum (INN), zwana powszechnie cytykoliną jest syntetyczną cytydylo-5’-difosfocholiną dostępną komercyjnie w postaci wolnej zasady lub soli sodowej (Rycina 2). Jest substancją wykorzystywaną od wielu lat, w ponad 40 krajach świata, jako produkt leczniczy lub suplement, zarówno w medycynie opartej na dowodach naukowych EBM (ang. Evidence-Based Medicine), jak i w medycynie alternatywnej.

Choć pierwsze prace empiryczne dotyczące jej zastosowania w leczeniu urazów mózgu sięgają lat sześćdziesiątych ubiegłego wieku, praktyczne użycie jako leku w terapii choroby Parkinsona odnotowano w 1974 r w Japonii. [3, 4]

Gwałtowne zainteresowanie klinicznym wykorzystaniem cytykoliny rozpoczęło się w latach osiemdziesiątych ubiegłego wieku i trwa do chwili obecnej. Współcześnie, w oparciu o bardzo bogatą bibliografię, przedstawiającą eksperymenty przeprowadzone z udziałem cytykoliny na modelach zwierzęcych oraz liczne prace kliniczne, przypisuje się jej aktywność neuroprotekcyjną, nootropową oraz poprawiającą funkcje poznawcze. [5, 6]

Zgodnie z WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology cytykolina została zakwalifikowana do grupy farmakoterapeutycznej N06BX06 (Leki układu nerwowego; Psychoanaleptyki; Leki psychotymulujące stosowane w zespole nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) i nootropowe; Inne leki psychostymulujące i nootropowe).

Cytykolina jest związkiem dobrze rozpuszczalnym w wodzie, aplikowanym doustnie, domięśniowo lub dożylnie. Analiza procesów farmakokinetycznych (ADME – ang. Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) zachodzących z jej udziałem wskazuje, że po podaniu doustnym szybko ulega absorpcji (w ponad 90%), osiągając biodostępność w przybliżeniu taką samą, jak przy podaniu parenteralnym. Tylko niewielka jej część (ok. 1%) jest wydalana z kałem w stanie niezmienionym. Po wchłonięciu szybko podlega procesom biotransformacji w ścianie jelita cienkiego i wątrobie, a powstające metabolity – cholina i cytydyna ulegają rozproszeniu w krążeniu ogólnoustrojowym, wchodząc w różne szlaki biosyntezy. [5, 7]

W ludzkim osoczu, bez względu na drogę podania, cytydyna ulega przekształceniu w urydynę, a po ufosforylowaniu do fosforanu urydyny jest ponownie konwertowana na poziomie neuronalnym ośrodkowego układu nerwowego (OUN) do trifosforanu cytydyny (CTP), wchodząc w resyntezę CDP-choliny. Proces przemiany cytydyny w urydynę nie zachodzi u gryzoni (np. szczurów), czym autorzy prac doświadczalnych często tłumaczą różnice w wynikach oceny skuteczności terapeutycznej cytykoliny. [5, 8]

Natomiast uwolniona w wyniku hydrolizy cholina, bierze udział w kilku istotnych procesach biochemicznych.

• Po pokonaniu bariery krew-mózg pod wpływem enzymu cytydylotransferazy fosfocholiny (CCT) wobec cytydyno-5’-trifosforanu (CTP) ulega ponownie przemianie do CDP-choliny, wykorzystanej w szlakach biosyntezy fosfolipidów błonowych (w tym PtdCho), a uwolniony w przebiegu reakcji monofosforan cytydyny (CMP) staje się substratem w syntezie kwasów nukleinowych i nukleotydów cytydynowych. [5]
• Jest zużywana przez neurony cholinergiczne w syntezie acetylocholiny (ACh), odpowiadającej m.in. za zdolności kognitywne, pamięć i koncentrację. Te dwie ścieżki metabolizmu, synteza PtdCho i ACh, konkurują o pulę choliny, która jest jednak preferencyjnie wykorzystywana do syntezy ACh na drodze estryfikacji kwasem octowym, przy udziale acetylotransferazy cholinowej (ChAT). Podaż egzogennej cytykoliny oszczędza zatem endogenne rezerwy choliny, hamując rozpad fosfolipidów błonowych, których katabolizm pozwala na przywrócenie jej fizjologicznego poziomu. [5]
• Ulega przekształceniu w betainę w dwuetapowym procesie enzymatycznym zachodzącym w wątrobie i nerkach. Betaina jest donorem grup metylowych w procesach transmetylacji m.in. podczas syntezy egzogennego aminokwasu – metioniny z homocysteiny. Homocysteina natomiast, powstająca w toku fizjologicznych przemian metioniny ulega transsulfuracji do cysteiny, która obok kwasu glutaminowego i glicyny jest elementem strukturalnym tripeptydu – glutationu, najważniejszego endogennego systemu obrony antyoksydacyjnej.  [7, 9]

Eliminacja cytykoliny zachodzi dwuetapowo, z moczem oraz przez drogi oddechowe – w postaci dwutlenku węgla. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 56 godzin dla CO₂ i 71 godzin w przypadku wydalania z moczem. [10]

Farmakodynamiczne właściwości cytykoliny wykraczają daleko poza metabolizm fosfolipidów błonowych, choć wiedza o nich na poziomie molekularnym nie jest jeszcze w pełni poznana. Egzogenna CDP-cholina – cytykolina uczestniczy w wielu procesach biochemicznych, zachodzących w komórkach całego organizmu, ze szczególnym uwzględnieniem komórek OUN.

Cytykolina w stanach patologicznych podana parenteralnie szybko pokonuje uszkodzoną barierę krew-mózg, stając się w OUN substratem syntezy fosfatydylocholiny (PtdCo). [6, 11, 12] Jak wykazano, transformacja CDP-choliny do błonowej PtdCho może w OUN stymulować acetylocholinoesterazę (AChE) oraz pompę sodowo-potasową (Na⁺/K⁺ ATP-azę), zapewniającą transport jonów potasowych (K⁺) do wewnątrz komórki, a sodowych (Na⁺) na zewnątrz, niezależnie od acetylocholiny (ACh) i noradrenaliny (NA), co częściowo wyjaśnia efekt kliniczny cytykoliny w niektórych zaburzeniach neuronalnych. [13]

• Wykorzystując różne mechanizmy, wykazuje aktywność w stanach niedokrwienia, polegającą przede wszystkim na ochronie i regeneracji fosfolipidów błon neuronowych, w tym sfingomieliny – składnika osłonki mielinowej aksonów oraz kardiolipiny – składnika wewnętrznej błony mitochondrialnej, istotnego w aktywacji enzymów fosforylacji oksydacyjnej i produkcji adenozyno-5’-trifosforanu (ATP), niezbędnego do zapewnienia potrzeb energetycznych organizmu. [14]
• Redukuje aktywność fosfolipazy A2 (PLA₂) przyczyniającej się do degradacji fosfolipidów błonowych i uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych, w tym kwasu arachidonowego, którego nadmiar powoduje z jednej strony wzrost aktywności COX-2 i syntezy prostaglandyn, a przez to wzrost produkcji cytokin prozapalnych i wolnych rodników, z drugiej zaś, obniżenie poziomu glutationu – endogennego przeciwutleniacza. Cytykolina wyrównuje stosunek między glutationem zredukowanym (GSH), a glutationem utlenionym (GSSG), wpływając na podwyższenie profilu antyoksydacyjnego. [5, 7, 14]
• Stymuluje syntezę glutationu i aktywność reduktazy glutationowej, obniżając stres oksydacyjny, zmniejszając apoptozę związaną z niedokrwieniem mózgu i wzmacniając jednocześnie mechanizmy neuroplastyczności. [11, 14, 15]
• Przywraca po stanach niedokrwienia OUN właściwy poziom sfingomieliny, ulegającej hydrolizie pod wpływem sfingomielinazy stymulowanej przez cytokinę TNF-α (ang. Tumor Necrosis Factor-α). Stanowi to także dowód wpływu cytykoliny na aktywność fosfolipazy (PLA₂)_, pośredniczącej w hydrolizie sfingomieliny. [16]
• Nasila sygnalizację międzykomórkową, wpływając na ilość uwalnianych neuroprzekaźników w OUN, głównie poprzez modulowanie neurotransmisji katecholamin. Zwiększa poziom noradrenaliny (NA) w korze mózgowej i podwzgórzu oraz dopaminy w ciele prążkowanym. Podnosi poziom serotoniny w korze mózgowej, prążkowiu i podwzgórzu, a acetylocholiny (ACh) w hipokampie i korze nowej. Podwyższony poziom 3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikolu (MHPG) – metabolitu NA w moczu pacjentów poddanych terapii cytykoliną jest dowodem jej wpływu na uwalnianie NA. [17]
• Zwiększa poziom tyrozyny w prążkowiu, a także stymuluje aktywność hydroksylazy tyrozynowej odpowiedzialnej za przekształcenie aminokwasu L-tyrozyny do 3,4‑dihydroksyfenyloalaniny (L-DOPA, lewodopa), prekursora dopaminy i noradrenaliny (NA) w szlaku syntezy adrenaliny. [17]
• Wspomaga działania zapobiegające degeneracji neuronów w warunkach niedotlenienia i niedokrwienia, a także poprawia proces uczenia się i wydajność pamięci w zwierzęcych modelach starzenia się mózgu. [5, 18]
• Poprawia przemianę egzogennej lewodopy do dopaminy, spowalniając w ten sposób utratę skuteczności lewodopy stosowanej w długoterminowej terapii choroby Parkinsona. [19]
• Zwiększa wychwyt glutaminianu poprzez translokację astrocytowego transportera glutaminianu EAAT2 z cytozolu do błony komórkowej. Wysoki poziom zewnątrzkomórkowego glutaminianu w warunkach niedokrwienia OUN jest wynikiem zwiększonego uwalniania tego ekscytotoksycznego neuroprzekaźnika z pęcherzyków presynaptycznych, bądź jego zmniejszonego, wskutek wyczerpywania się zapasów ATP, wychwytu zwrotnego. Stymulacja receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) dla glutaminianu oraz napływ jonów wapniowych do wnętrza neuronów prowadzi do aktywacji wielu szlaków enzymatycznych, w tym wzrostu aktywności fosfolipazy (PLA₂), uczestniczących w apoptozie komórek nerwowych. [12, 18, 20]
• Gwarantuje prawidłową aktywność syntazy ATP, przywracając funkcje błonowej Na⁺/K⁺ ATP-azy i mitochondrialnej ATP-azy, odpowiedzialnej za wytwarzanie energii niezbędnej do transportu kationów i prawidłowe funkcjonowanie neuronów, co skutkuje zmniejszeniem obrzęku i jego szybszą resorpcją w obrębie OUN. Uwzględniając fakt, że kwas arachidonowy hamuje działanie Na⁺/K⁺ATP-azy, w przywróceniu jej aktywności może pośrednio odgrywać rolę redukcja przez cytykolinę aktywności fosfolipazy PLA₂, skutkująca zmniejszeniem puli uwalnianego kwasu arachidonowego. [15]
• W modelach zwierzęcych wywiera pozytywny wpływ na metabolizm glukozy oraz zwiększa nieznacznie mikrokrążenie w strukturach OUN, zmniejszając nagromadzanie mleczanów w mózgu. [21]
• W eksperymentach na szczurach cytokolina podawana do komory mózgowej zwiększa poziom hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) w surowicy krwi, niezależnie od poziomu kortykotropiny (CRH) oraz stymuluje wzrost poziomów hormonów osi podwzgórze, przysadka mózgowa i kora nadnerczy, tj. hormonu wzrostu (GH), hormonu tyreotropowego (TSH) i hormonu luteinizującego (LH). Aktywacja cytykoliną ośrodkowych receptorów nikotynowych pośredniczy w indukowanym wzroście poziomów ACTH, podczas gdy aktywacja receptorów muskarynowych – we wzrost poziomów TSH. Izolowana aktywacja receptora muskarynowego, jak i receptora nikotynowego, pośredniczy w zwiększaniu poziomów GH i LH w surowicy krwi szczurów. Uzyskane rezultaty sugerują, że cytykolina poprzez uwalnianą cholinę jest w mózgu skutecznym agonistą cholinergicznych receptorów nikotynowych α7nAChR, które jako receptory postsynaptyczne, modulują uwalnianie neurotransmiterów m.in. glutaminianu, kwasu γ-aminomasłowego, dopaminy i noradrenaliny, natomiast w mechanizmach presynaptycznych mogą poprawiać funkcje uczenia się i pamięci. [22, 23]
• Wywiera działanie antyapoptotyczne, neuroprotekcyjne i antyamnezyjne w warunkach neurodegeneracji indukowanej przez hipoperfuzję hipokampu szczura przez Abeta4 plus (beta-amyloid). Odkładanie się złogów amyloidu i fosforylacja białka Tau wydaje się odgrywać kluczową rolę w patofizjologii choroby Alzheimera, w postępie której dochodzi do degeneracji i nasilenia procesów apoptotycznych neuronów oraz obniżenia stężeń substancji przekaźnikowych, niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania mózgu. [24, 25]
• W niedowidzeniu może poprawić siatkówkowe i postretinalne drogi wzrokowe poprzez stymulację układu dopaminergicznego. Poprawia wrażliwość na kontrast i ostrość widzenia. [26]
• Uwzględniając 3 etapy neuroprotekcji w jaskrze: ochrona nienaruszonych aksonów i komórek zwojowych siatkówki (RGC), zachowanie minimalnie uszkodzonych aksonów i RGC oraz ich regeneracja, cytykolina może odgrywać rolę w drugim etapie, działając między dysfunkcją a apoptozą RGC. [27]
• Wstępne wyniki prac sugerują, że cytykolina może być wskazana w terapii uzależnień, w tym ograniczaniu zażywania kokainy i ewentualnie nadużywania alkoholu i konopi, choć wyniki badań nie są tu jednoznaczne. [28]

Biorąc pod uwagę mechanizm działania cytykoliny na poziomie molekularnym oraz wpływ na zmiany patofizjologiczne i biochemiczne zachodzące w mózgu człowieka nasuwa się pytanie o jej praktyczne wykorzystanie w leczeniu uszkodzeń w obrębie OUN, będących skutkiem stanów nagłych lub chorób neurodegeneracyjnych. Odpowiedź na to pytanie nie jest jednoznaczna, albowiem spośród 4088 prac udostępnionych w biomedycznych bazach bibliograficznych (Embase, 1974‑2019, Ovid MEDLINE(R), 1946‑2019) znajdziemy zarówno te potwierdzające, jak i negujące terapeutyczną skuteczność cytykoliny.

Ponad 50-letni okres testów na zwierzętach i oceny w warunkach klinicznych pozwala jednak na zintegrowanie wiedzy potwierdzającej korzyści łączenia tej substancji z leczeniem przyczynowym w stanach ostrych udarów niedokrwiennych i urazów czaszkowo-mózgowych. Cytykolina ewidentnie przyspiesza powrót do zdrowia po śpiączce pourazowej i przyczynia się do zmniejszenia deficytu neurologicznego, co ułatwia rehabilitację pacjentów, pozwalając osiągnąć lepszy końcowy wynik czynnościowy i skrócić pobyt w szpitalu. Obserwowany efekt kliniczny związany jest tu ze wspomaganiem procesów:

• neuroprotekcji, których celem jest ochrona i utrzymanie w możliwie optymalnym stanie struktury i funkcji uszkodzonych neuronów,
• neuroregeneracji, czyli wspomaganie regeneracji i odbudowy uszkodzonych komórek oraz
• neuroplastyczności, dzięki którym możliwe jest przywrócenie niektórych utraconych funkcji.

Cytykolina zapobiega niekorzystnym zmianom biochemicznym związanym z tzw. kaskadą niedokrwienia, prowadzącą do degradacji struktur i błon komórkowych, a ostatecznie do śmierci komórek mózgowych. [29] Efekt neuroprotekcyjny i neuroregeneracyjny jest wielokierunkowy i obejmuje:

• stymulację syntezy PtdCho i przeciwdziałanie uszkodzeniom błon neuronalnych, w tym kardiolipiny oraz sfingomieliny,
• obniżenie ekscytotoksyczności (regulacja homeostazy jonów wapniowych),
• zapobieganie peroksydacji lipidów i uwalnianiu kwasów tłuszczowych (w tym kwasu arachidonowego),
• wzrost syntezy glutationu i aktywności reduktazy glutationu (endogennych systemów antyoksydacyjnych),
• przywrócenie aktywności pompy sodowo-potasowej (Na⁺/K⁺ATPazy), utrzymującej prawidłowy potencjał błonowy i objętość komórki,
• progresję produkcji ATP oraz
• inne procesy antyapoptotyczne, których dokładny mechanizm nie jest jeszcze w pełni poznany. [12]

Działanie neuroprotekcyjne cytykoliny manifestuje się także w schorzeniach neurodegeneracyjnych. Stosowana wspomagająco w stanach otępienia naczyniowego z rozległym obszarem niedokrwiennym przyczynia się do zmniejszenia zmian oraz poprawia wyniki oceny poznawczej, a u pacjentów z otępieniem starczym typu Alzheimera spowalnia ewolucję choroby. [6, 29] W leczeniu uzupełniającym choroby Parkinsona polepsza sprawność motoryczną oraz umożliwia zmniejszenie dziennej dawki lewodopy, co ogranicza ryzyko występowania działań niepożądanych. [6]

Wykorzystując działanie neuroprotekcyjne i neuroregeneracyjne cytykolina może być również cennym środkiem wspomagającym w leczeniu pacjentów z postępującą jaskrą, pomimo dobrze kontrolowanego ciśnienia wewnątrzgałkowego. Uwzględniając bowiem współczesny pogląd na etiologię tego schorzenia, jako zaburzenia o podłożu neurologicznym, objawiającego się uszkodzeniem włókien nerwu wzrokowego i ubytkami w polu widzenia, neuroprotekcja może odgrywać szczególną rolę terapeutyczną. [30].

Ocenę korzyści klinicznych cytykoliny potwierdza także profesjonalna, referencyjna baza informacji o lekach, chorobach, toksykologii itd. IBM MICROMEDEX (Truven Health Analytics), redagowana przez międzynarodowy zespół ekspertów, czynnych klinicystów, dołączająca także krótką informację na temat stopnia udokumentowania naukowego (informacja w nawiasie). Wg. IBM MICROMEDEX wskazania do stosowania obejmują:

• incydenty mózgowo-naczyniowe, ogólnie (prawdopodobnie skuteczna),
• urazy głowy, od umiarkowanego do ciężkiego (prawdopodobnie skuteczna),
• otępienie naczyniowe z rozległym obszarem niedokrwiennym (prawdopodobnie skuteczna),
• dyskinezę późną (prawdopodobnie skuteczna),
• jaskrę (prawdopodobnie skuteczna),
• chorobę Parkinsona (prawdopodobnie skuteczna),
• poprawę pamięci (ewentualnie efektywna),
• wstrząs mózgu, objawy (ewentualnie skuteczna),
• niedowidzenie (badania pediatryczne, ewentualnie skuteczna),
• chorobę Alzheimera (dane niejednoznaczne),
• demencję naczyniową (nieskuteczna),
• zatrucie kokainą, ostre (nieskuteczna),
• przemijające ataki niedokrwienne (dane dotyczące tylko zwierząt). [31]

Cytykolina jest substancją bezpieczną w stosowaniu. Przeciwskazaniem jest jedynie nadwrażliwość na lek. Brak badań naukowych eliminuje ją jednak z używania w ciąży i w okresie karmienia piersią. Nie powinna być także podawana podczas terapii lewodopą i meklofenoksatem, ponieważ nasila działanie tych leków. Dlatego przy konieczności łącznego stosowania lewodopy i cytykoliny należy dokonać korekty dawki tej pierwszej.

Jest lekiem dobrze tolerowanym przez organizm, a potencjalne, rzadko pojawiające się działania niepożądane mogą dotyczyć układu nerwowego (bóle, zawroty głowy), układu sercowo-naczyniowego (niedociśnienie, bradykardia, tachykardia) lub przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu, biegunka). [31]

Cytykolina może być podana enteralnie i parenteralnie. Zalecana dawka dzienna dla dorosłych pacjentów wynosi 500-2000 mg dziennie (7-28 mg/ kg). [32] Zgodnie z IMB MICROMEDEX proponowana droga podania i porcja leku przedstawia się następująco: [31]

• w otępieniu z dużym obszarem niedokrwiennym, doustnie: 1000 miligramów dziennie lub domięśniowo: 1000 miligramów dziennie,
• w chorobie Parkinsona, doustnie: 400 miligramów trzy razy dziennie, dodawana do terapii lewodopą lub domięśniowo: 500 do 1000 miligramów dziennie (dawka pojedyncza lub 2 dawki podzielone), dodawana do leczenia lewodopą przez 10 do 30 dni,
• w następstwie udaru, doustnie: 100 do 800 miligramów (mg) dziennie (zwykle 600 mg na dobę),
• w udarze, dożylnie: 250 do 1000 miligramów dziennie (cytykolina rozcieńczona w roztworze soli fizjologicznej lub 5% dekstrozie w wodzie). [31]

W Polsce cytykolina dostępna jest jako produkt leczniczy o nazwie Proaxon (Biofarm) w postaci roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml w formie saszetek o objętości 10 ml, wskazany do stosowania w leczeniu zaburzeń neurologicznych i poznawczych spowodowanych incydentem mózgowo-naczyniowym (np. udarem) oraz leczeniu zaburzeń neurologicznych i poznawczych spowodowanych urazami czaszki [33] oraz produktach dostępnych w polskich aptekach, wymienionych w Tabeli 1, która nie uwzględnia jednak suplementów pochodzących z innych państw Unii Europejskiej i USA, dostępnych w tzw. sklepach ze zdrową żywnością i Internecie.

Podsumowanie

Założeniem artykułu było przybliżenie czytelnikom starej/nowej CDP-choliny, której rola w organizmie człowieka została poznana już w połowie lat pięćdziesiątych ubiegłego wieku. Starej – ze względu na odległe lata pierwszego zastosowania klinicznego, nowej – ponieważ prace eksperymentalne prowadzane z jej udziałem, rozszerzone o badania na poziomie molekularnym przynoszą coraz to nowe informacje na temat potencjalnego zastosowania terapeutycznego. Ze względu na obszerność danych, celem tej publikacji nie była jednak analiza uwzględniająca „za i przeciw”, ukierunkowana na efekt terapeutyczny, lecz wybór prac wyjaśniających jej aktywność na poziomie farmakodynamicznym, z przełożeniem na współczesne zastosowanie kliniczne.

Dokonując wyboru piśmiennictwa staraliśmy się kierować aktualnymi, dobrze udokumentowanymi wskazaniami do stosowania, traktując „nowinki” jedynie jako ciekawostkę. Stąd nie znajdziecie Państwowo w tym artykule bliższych informacji o zastosowaniu cytykoliny w leczeniu otyłości (redukcja apetytu), ADHD, poprawy wydajności psychicznej, efektów hiperwentylacji itp. Uwzględniając jednak postęp prac eksperymentalnych, progresję wiedzy o działaniu leków na poziomie molekularnym nie należy ich odrzucać, albowiem patogeneza tych zaburzeń jest ściśle powiązana z OUN, tj. punktem uchwytu działania choliny – aktywnego metabolitu opisywanej cytykoliny.

Tabela 1. Wykaz produktów zawierających w swoim składzie cytykolinę, dostępnych w polskich aptekach.

Nazwa	Postać, moc, opakowanie	Producent
Axobrex	tabletki; 250 mg; 30 tabl. – suplement	Unipharm
Citogla VIS	krople do oczu; zawierają: kwas hialuronowy, cytykolinę; 10 ml – wyrób medyczny	Solinea
Citogla VIS	tabletki; 250 mg; 30 tabl. – suplement	Solinea
Citotrop	kapsułki; 250 mg; 30 kaps. – suplement	Solinea
Cytykot	kapsułki; 250 mg; 30 kaps. – żywność specjalnego przeznaczenia medycznego	S-LAB
HUMAVIT Cytykolina	kapsułki; 500 mg; 30 kaps. – suplement	Varia

dr n. farm. Wiesława Lewgowd

Wydział Farmaceutyczny

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

prof. dr hab. n. farm Andrzej Stańczak

Kierownik Katedry Farmacji Stosowanej

Kierownik Zakładu Farmacji Aptecznej

Wydziału Farmaceutycznego

Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Piśmiennictwo

1. S. J. Singer, and G. L. Nicolson, “The fluid mosaic model of the structure of cell membranes,” Science, vol. 175, no. 4023, pp. 720-31, Feb 18, 1972.
2. L. F. Borkenhagen, and E. P. Kennedy, “The enzymatic synthesis of cytidine diphosphate choline,” J Biol Chem, vol. 227, no. 2, pp. 951-62, Aug, 1957.
3. S. Tanakamaru, “Experimental and clinical studies on CDP-choline therapy for brain injuries,” Kumamoto Igakkai Zasshi, vol. 38, pp. 145-76, Mar 25, 1964.
4. S. Manaka, K. Sano, T. Fuchinoue et al., “Mechanism of action CDP-choline in parkinsonism,” Experientia, vol. 30, no. 2, pp. 179-80, Feb 15, 1974.
5. J. J. Secades, “Citicoline: pharmacological and clinical review, 2010 update,” Rev Neurol, vol. 52 Suppl 2, pp. S1-s62, Mar 14, 2011.
6. J. J. Secades, “Citicoline: pharmacological and clinical review, 2016 update,” Revista de neurologia, vol. 63, no. S03, pp. S1-S73, 2016-Dec-23, 2016.
7. R. Conant, and A. G. Schauss, “Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature,” Alternative medicine review : a journal of clinical therapeutic, vol. 9, no. 1, pp. 17-31, 2004-Mar, 2004.
8. R. J. Wurtman, M. Regan, I. Ulus et al., “Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans,” Biochemical pharmacology, vol. 60, no. 7, pp. 989-92, 2000 Oct, 2000.
9. M. Wichlińska-Lipka, and W. M. Nyka, “Rola homocysteiny w patogenezie chorób układu nerwowego,” Forum Medycyny Rodzinnej, vol. 2(4), pp. 292–297, 2008.
10. J. R. Dinsdale, G. K. Griffiths, C. Rowlands et al., “Pharmacokinetics of 14C CDP-choline,” Arzneimittelforschung, vol. 33, no. 7a, pp. 1066-70, 1983.
11. R. M. Adibhatla, „Citicoline in stroke and TBI clinical trials,” Nat Rev Neurol, 3, p. 173, England, 2013.
12. O. Hurtado, I. Lizasoain, and M. A. Moro, “Neuroprotection and recovery: recent data at the bench on citicoline,” Stroke, vol. 42, no. 1 Suppl, pp. S33-5, Jan, 2011.
13. C. Plataras, S. Tsakiris, and P. Angelogianni, “Effect of CDP-choline on brain acetylcholinesterase and Na(+), K(+)-ATPase in adult rats,” Clin Biochem, vol. 33, no. 5, pp. 351-7, Jul, 2000.
14. R. M. Adibhatla, J. F. Hatcher, and R. J. Dempsey, “Effects of citicoline on phospholipid and glutathione levels in transient cerebral ischemia,” Stroke, vol. 32, no. 10, pp. 2376-81, Oct, 2001.
15. R. M. Adibhatla, and J. F. Hatcher, “Citicoline mechanisms and clinical efficacy in cerebral ischemia,” J Neurosci Res, vol. 70, no. 2, pp. 133-9, Oct 15, 2002.
16. S. Jayadev, C. M. Linardic, and Y. A. Hannun, “Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor alpha,” J Biol Chem, vol. 269, no. 8, pp. 5757-63, Feb 25, 1994.
17. M. Martinet, P. Fonlupt, and H. Pacheco, “Effects of cytidine-5′ diphosphocholine on norepinephrine, dopamine and serotonin synthesis in various regions of the rat brain,” Arch Int Pharmacodyn Ther, vol. 239, no. 1, pp. 52-61, May, 1979.
18. J. J. Secades, and J. Luis Lorenz, “Citicoline: Pharmacological and clinical review, 2006 update,” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 28, pp. 1-56, Sep, 2006.
19. C. Saligaut, M. Daoust, N. Moore et al., “Circling behavior in rats with unilateral lesions of the nigrostriatum induced by 6-hydroxydopamine – changes induced by oral-administration of cytidine-5′-diphosphocholine,” Neuropharmacology, vol. 26, no. 9, pp. 1315-1319, Sep, 1987.
20. O. Hurtado, M. A. Moro, A. Cardenas et al., “Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport,” Neurobiol Dis, vol. 18, no. 2, pp. 336-45, Mar, 2005.
21. S. Watanabe, S. Kono, Y. Nakashima et al., “Effects of various cerebral metabolic activators on glucose metabolism of brain,” Folia Psychiatr Neurol Jpn, vol. 29, no. 1, pp. 67-76, 1975.
22. S. Cavun, and V. Savci, “CDP-choline increases plasma ACTH and potentiates the stimulated release of GH, TSH and LH: the cholinergic involvement,” Fundam Clin Pharmacol, vol. 18, no. 5, pp. 513-23, Oct, 2004.
23. U. Baranowska, and R. J. Wiśniewska, “Receptor nikotynowy    α  7-nACh i jego znaczenie w funkcjonowaniu pamięci oraz wybranych chorobach ośrodkowego układu nerwowego,” Postepy Hig Med Dosw, vol. 71, pp. 633-648, 2017.
24. X. A. Alvarez, C. Sampedro, R. Lozano et al., “Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain beta-amyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats,” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 21, no. 8, pp. 535-540, Oct, 1999.
25. X. A. Alvarez, R. Mouzo, V. Pichel et al., “Double-blind placebo-controlled study with citicoline in APOE genotyped Alzheimer’s disease patients. Effects on cognitive performance, brain bioelectrical activity and cerebral perfusion,” Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, vol. 21, no. 9, pp. 633-644, Nov, 1999.
26. V. Porciatti, C. Schiavi, P. Benedetti et al., “Cytidine-5′-diphosphocholine improves visual acuity, contrast sensitivity and visually-evoked potentials of amblyopic subjects,” Curr Eye Res, vol. 17, no. 2, pp. 141-8, Feb, 1998.
27. I. Chitu, R. Tudosescu, C. Leasu-Branet et al., “Citicoline – a neuroprotector with proven effects on glaucomatous disease,” Romanian journal of ophthalmology, vol. 61, no. 3, pp. 152-158, 2017, 2017.
28. N. D. Wignall, and E. S. Brown, “Citicoline in addictive disorders: a review of the literature,” Am J Drug Alcohol Abuse, vol. 40, no. 4, pp. 262-8, Jul, 2014.
29. P. Kowal, “Zastosowanie cytykoliny w chorobach układu nerwowego,” Pol. Przegl. Neurol, vol. 12(1), pp. 42-45, 2016.
30. G. Roberti, L. Tanga, M. Michelessi et al., “Cytidine 5′-Diphosphocholine (Citicoline) in Glaucoma: Rationale of Its Use, Current Evidence and Future Perspectives,” Int J Mol Sci, vol. 16, no. 12, pp. 28401-17, Nov 30, 2015.
31. „IBM MICROMEDEX® (electronic version),” 29-07-2019, IBM Watson Health.
32. P. Grieb, “Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues,” CNS Drugs, vol. 28, no. 3, pp. 185-93, Mar, 2014.
33. „Charakterystyka Produktu Leczniczego Proaxon (Biofarm),” Urząd Rejstracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.