Co warto wiedzieć o współczesnej antybiotykoterapii?
W ostatnich 60 latach dzięki rozwojowi nauki, lepszemu rozumieniu patofizjologii chorób oraz obecności antybiotyków udało się zmniejszyć śmiertelność wywołaną zakażeniami. W połowie ubiegłego wieku, z powodu braku skutecznego leczenia, gronkowcowe zakażenia skóry czy pneumokokowe zapalenia płuc były śmiertelne, gdy dochodziło do uogólnienia infekcji.
Odkrycie antybiotyków, dzięki między innymi Alexandrowi Flemingowi, dało lekarzom narzędzie do walki z drobnoustrojami. Jednak bakterie doskonale nauczyły się żyć w środowisku z antybiotykiem dzięki naturalnym i nabytym mechanizmom oporności. Ten proces udoskonalania się trwa cały czas, a umiejętne i racjonalne stosowanie tych cudownych leków może pomóc nam w zachowaniu ich skuteczności.
Trochę historii
Era antybiotykowa rozpoczęła się wraz z pierwszym zastosowaniem w latach czterdziestych penicyliny odkrytej przez Aleksandra Fleminga w 1928 roku. Było to przełomowe wydarzenie w farmakoterapii zakażeń. Dzięki wprowadzeniu penicyliny na szeroką skalę udało się znacząco ograniczyć śmiertelność z powodu zakażeń bakteryjnych. Stosowanie antybiotyków, które traktowane były na początku jako prawdziwe panaceum na wszystko, rozpoczęło się na szeroką skalę, często w błahych infekcjach także wirusowych.
W 1945 roku Alexander Fleming w wywiadzie dla The New York Times uprzedzał, że nierozsądne stosowanie penicyliny będzie prowadziło do wyselekcjonowania opornych gronkowców i ponownie lekarze zostaną bez opcji leczenia. Miał rację i już rok później opisywano pierwsze przypadki opornych S. ureus, a po kolejnych latach było już prawie 50% opornych szczepów. Pomimo, że współcześnie byliśmy świadomi tych mechanizmów, to nie powstrzymywało to lekarzy przed niewłaściwym stosowaniem antybiotyków i aktualnie ciągle przybywa bakterii, które do niedawna były wrażliwe na antybiotyki, ale wykształciły nowe mechanizmy oporności.
Lista bakterii niewrażliwych na antybiotyki jest coraz dłuższa, poczynając od metycylinoopornych szczepów S. aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), po wielooporne Mycobacterium tuberculosis i oporne Shigella sp., Salmonella sp., E. coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa. Wiele z nich zostało wyselekcjonowane poprzez nadużywanie tej grupy leków, zarówno w medycynie i weterynarii, jak i na szeroką skalę w produkcji zwierzęcej i roślinnej.
Czym jest oporność bakterii i jakie są jej podstawowe mechanizmy?
Aby zrozumieć mechanizmy oporności bakterii na antybiotyki, warto przypomnieć sobie mechanizmy działania poszczególnych klas tej grupy leków. Wobec każdej z nich bakterie wykształciły mechanizmy umożliwiające im przeżycie w obecności antybiotyku. Po krótce przedstawiono je w tabeli 1.
Tabela 1. Mechanizmy działania antybiotyków
Mechanizm działania | Klasa antybiotyków |
Hamowanie syntezy białek | Tetracykliny, aminoglikozydy, oksazolidynony, ketolidy, streptograminy, makrolidy, linkozamidy |
Hamowanie syntezy ściany komórkowej | Beta-laktamy, glikopeptydy, lipopeptydy |
Hamowanie syntezy DNA | Fluorochinolony |
Hamowanie syntezy RNA | Ryfampicyna |
Hamowanie reduktazy kwasu dihydrofoliowego | Trimetoprim, sulfonamidy |
Zwiększenie przepuszczalności ściany komórkowej | Polimyksyny |
Należy rozróżnić mechanizmy oporności naturalnej i nabytej. Pierwsza to cecha wrodzona bakterii determinowana genetycznie. Przykładami takiej oporności będą oporność na glikopeptydy lub linezolid u Enterobacterales, oporność mykoplazm na antybiotyki beta-laktamowe czy oporność na nitrofurantoinę i kolistynę u Proteus mirabilis.
Nabyta oporność to nowa cecha szczepu drobnoustroju, wynikająca ze zmiany w materiale genetycznym. Powstaje w wyniku mutacji albo uzyskania obcego DNA drogą transformacji, koniugacji bądź transdukcji. Poniżej przedstawiono główne mechanizmy oporności nabytej wykorzystywane przez bakterie:
- Wytwarzanie enzymów hydrolizujących – np.: beta-laktamazy rozkładające antybiotyki beta-laktamowe.
- Oporność receptorowa – zmiana w miejscu docelowym działania antybiotyku. Dla przykładu w przypadku beta-laktamów dochodzi do zmian w białkach PBP, które są celem wszystkich antybiotyków tej grupy.
- Aktywne usuwanie leku z komórki (ang. efflux) – pompy aktywnie usuwają z komórki bakteryjnej antybiotyk, zmniejszając w ten sposób jego stężenie w komórce. Jest to główny mechanizm oporności na tetracykliny. Dotyczy również jednego z mechanizmów oporności paciorkowców na makrolidy, P. aeruginosa na antybiotyki beta-laktamowe oraz Enterobacterales i gronkowców na fluorochinolony.
- Zmniejszona przepuszczalność błon komórkowych – zahamowanie transportu leku do wnętrza komórki. Mechanizm ten jest obecny u bakterii Gram-ujemnych. Bardzo istotnym klinicznie i epidemiologicznie przykładem oporności tego typu jest jeden z kilku mechanizmów oporności pałeczek Pseudomonas aeruginosa na karbapenemy, np. na imipenem.
- Nadprodukcja cząsteczek stanowiących miejsce docelowe antybiotyku, np. sulfonamidy i trimetoprim.
- Zastąpienie cząsteczek stanowiących miejsce docelowe antybiotyku strukturami alternatywnymi, np. enterokoki oporne na glikopeptydy.
Bakterie mogą posiadać więcej niż jeden mechanizm oporności wobec jednego antybiotyku.
Bakterie mogą być oporne na jedną i więcej grupę antybiotyków. W celu usystematyzowania ustalono kategorie oporności na antybiotyki:
1. MDR – wielolekooporność (ang. multidrug-resistance). Termin MDR oznacza niewrażliwość na co najmniej jeden antybiotyk z trzech lub więcej grup leków przeciwbakteryjnych, mających zastosowanie w leczeniu zakażeń wywoływanych przez dany gatunek drobnoustroju.
2. XDR – rozszerzona oporność (ang. extensive drug resistance). Drobnoustrój jest klasyfikowany jako XDR jeśli jest niewrażliwy na co najmniej jeden antybiotyk ze wszystkich, z wyjątkiem dwóch lub mniej grup antybiotyków. Oznacza to, że drobnoustrój pozostaje wrażliwy tylko na antybiotyki z jednej lub dwóch grup leków, stosowanych w terapii zakażeń wywołanych przez ten drobnoustrój.
3. PDR – całkowita oporność (ang. pandrug-resistance). Drobnoustrój jest klasyfikowany jako PDR jeśli wykazuje niewrażliwość na wszystkie dostępne, we wszystkich grupach możliwych do zastosowania wobec danego gatunku.
Coraz częściej niestety spotykamy się z całkowitą opornością bakterii, co stanowi olbrzymie wyzwanie dla współczesnej medycyny.
Co prowadzi do oporności?
Różne czynniki prowadzą do powstania u bakterii oporności. Niektóre wciąż pozostają nieznane, a nasze rozumienie mechanizmów, jakich używają bakterie do adaptacji w środowisku z antybiotykiem nadal wymaga pracy. Pozostaje wiele pytań, na przykład, dlaczego po ponad 60 latach paciorkowce grupy A nadal są zawsze wrażliwe na penicylinę, ale nie zawsze na erytromycynę?
Poniżej wymieniono niektóre czynniki ryzyka powstawania oporności:
- Niewłaściwe i nadmierne stosowanie antybiotyków zarówno u pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej, jak i szpitalnych.
- Stosowanie antybiotyków w weterynarii, tuczu zwierząt i produkcji roślinnej.
- Brak kontroli zakażeń w wielu jednostkach służby zdrowia, co sprzyja rozprzestrzenianiu wielooporonych patogenów.
Patrząc w przyszłość – czy grozi nam era postantybiotykowa?
Problem gwałtownego wzrostu oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe w ciągu ostatnich dwóch dziesięcioleci idzie w parze ze znaczącym i stałym spadkiem liczby wprowadzanych nowych antybiotyków w ciągu ostatnich 10–15 lat. Przyczyny tego problemu są różne, między innymi finansowe, ale pojawianie się nowych antybiotyków na rynku nie jest rozwiązaniem problemu lekooporności bakterii.
Ogromne koszty powstania nowego leku (w 2000 roku szacowano koszt wypuszczenia na rynek nowego antybiotyku na ok 800 milionów dolarów) są aktualnie 4-krotnie wyższe niż w latach osiemdziesiątych.
Znaczenie problemu antybiotykooporności dostrzega Światowa Organizacja Zdrowia (WHO, ang. World Health Organization), która w kwietniu 2014 roku opublikowała dokument zatytułowany „Oporność drobnoustrojów na antybiotyki: raport podsumowujący monitorowanie antybiotykooporności na świecie w 2014 r.”. W raporcie podkreślono, że problem antybiotykooporności jest na tyle poważny, że zagraża osiągnięciom współczesnej medycyny, a ludzkość może stać się świadkami ery postantybiotykowej, kiedy ponownie banalne infekcje mogą prowadzić do śmierci.
Od wielu lat w celu nagłośnienia problemu obchodzony jest 18 listopada Europejski Dzień Wiedzy o Antybiotykach, który ma przybliżyć te zagadnienia. W ramach tego dnia poruszane są takie tematy jak odpowiedzialne i racjonalne stosowanie antybiotyków, nieprzyjmowanie ich w infekcjach wirusowych czy przestrzeganie zaleceń lekarza odnośnie terapii.
W Polsce organizacją Europejskiego Dnia Wiedzy o Antybiotykach i propagowaniem jego celów zajmuje się Narodowy Instytut Leków, w ramach programu: „Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2016-2020” (www.antybiotyki.edu.pl). W ramach programu dodatkowo monitorowana jest w Polsce oporność na antybiotyki kluczowych patogenów człowieka i mechanizmy antybiotykooporności, eksperci opracowują rekomendacje profilaktyki i terapii zakażeń zgodnie z zaleceniami światowych wytycznych opartych o medycynę faktów, prowadzone są szkolenia i warsztaty dla pracowników ochrony zdrowia (w tym farmaceutów), podejmowane są działania edukacyjne promujące zasady racjonalnej antybiotykoterapii oraz dokonywane są analizy zużycia antybiotyków.
Wspólne działania podnoszące świadomość problemu, łącznie z zaangażowaniem rządu, nie zapobiegną może powstawaniu nowych mechanizmów oporności, ale dają szanse, że antybiotyki pozostaną skuteczne na znacznie dłużej niż zapowiada to WHO.
dr n. med. Monika Wanke-Rytt
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym UCK w Warszawie
Warszawski Uniwersytet Medyczny
prof. dr hab. Waleria Hryniewicz
Narodowy Instytut Leków
Piśmiennictwo:
- https://www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/surveillancereport/en/
- Wegener HC. The consequences for food safety of the use of fluoroquinolones in food animals. N Engl J Med 1999;340:1581–1582.
- Gonzales R, Malone DC, Maselli JH, Sande M. Excessive antibiotic use for acute respiratory infections in the United States. Clin Infect Dis 2001;33:757–762.
- Spellberg B, Powers JH, Brass EP, Miller LG, Edwards JE. Trends in antimicrobial drug development: implications for the future. Clin Infect Dis 2004;38:1279–1286.
- Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, Updated Edition, 20, 263-277.e3
Artykuł opracowany w ramach realizacji programu polityki zdrowotnej
pn. „ Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2016-2020”