01.2016 – „Benzodiazepiny – blaski i cienie.”

   Któż z nas nie doświadczył takich odczuć jak lęk, napięcie, niepokój, bezsenność? Są to jedne z najczęściej występujących objawów psychopatologicznych w społeczeństwach europejskich. Mogą występować samodzielnie, ale nierzadko towarzyszą różnym stanom chorobowym, zarówno somatycznym jak i psychicznym. Objawy te powodują dyskomfort i pogorszenie jakości życia porównywalne do uporczywych zespołów bólowych. Często kilka z tych dolegliwości występuje równocześnie, niejednokrotnie jedna wynika z drugiej (np. problemy ze snem spowodowane zamartwianiem się) lub wspólnie są objawami zaczynającej się depresji. (Roberts and Drummond, 2015) Nie dziwi zatem fakt rosnącego zapotrzebowania na środki farmakologiczne łagodzące te dolegliwości. Pierwszymi lekami działającymi nasennie były barbiturany. Choć bardzo skuteczne, obciążone są poważnymi działaniami niepożądanymi: szybkim narastaniem tolerancji na działanie uspokajające, silnym potencjałem uzależniającym oraz poważną toksycznością w przypadku przedawkowania czy równoczesnego spożywania alkoholu etylowego. Obecnie barbiturany są w większości krajów wycofane z użycia (w Polsce dostępny jest fenobarbital). Grupa ta została zastąpiona dużo bezpieczniejszymi benzodiazepinami (BDZ). Leki te mają szeroką gamę zastosowań oraz cechują się działaniem przeciwlękowym, nasennym, miorelaksującym i przeciwdrgawkowym. (Mehdi, 2012)

 

 

 

 

   Pierwszą benzodiazepiną na rynku był chlordiazepoksyd, sprzedawany pod nazwą Librium, zsyntetyzowany w 1955 roku przez firmę Hoffmann-La Roche. Zaraz po nim, w 1963 roku, firma wyprodukowała diazepam (Valium), który w następnych latach zdominował statystyki sprzedaży. Pojawienie się leku na rynku wywołało olbrzymią euforię. BDZ wydawały się być idealnymi środkami sedującymi: charakteryzowały się  silnym działaniem, niską toksycznością i dobrą tolerancją. Zanim poznano negatywne aspekty ich stosowania, były najczęściej przepisywanymi lekami na świecie. Pomagały pacjentom z bezsennością, lękiem, osobom narażonym na codzienny stres. Często stosowano je niezgodnie z zaleceniami lekarskimi, w sposób długotrwały, miesiącami i latami. Dopiero z czasem, zauważono problemy związane z odstawianiem BDZ, gdy pacjenci stosujący przewlekle leki z tej grupy zaczęli zgłaszać liczne niepokojące objawy związane z próbą zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. W 1988 roku opublikowano odpowiednie wytyczne dotyczące bezpiecznego stosowania BDZ, którymi posługujemy się do dnia dzisiejszego. (Mehdi, 2012)

   Grupa BDZ jest bardzo liczna, zawiera około 29 substancji, które można podzielić w zależności od różnych cech farmakokinetycznych i metabolicznych (Tabela 1 i 2). BDZ są agonistami receptorów GABA-A w mózgu – pobudzają wydzielanie kwasu gamma-aminomasłowego (ang. gamma-aminobutyric acid, GABA). Fizjologicznie, GABA działa hamująco na ośrodkowy układ nerwowy, zmniejsza wydzielanie serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. BDZ nasilają to działanie hamujące, a w zależności od powinowactwa do receptora benzodiazepinowego (podtypu alpha 1, alpha 2 itd.) zmienia się ich profil działania: nasenny, przeciwlękowy lub przeciwdrgawkowy. Czas działania leku jest zależny od szybkości jego eliminacji w wątrobie i jest najczęściej wyrażany przez czas półtrwania substancji.

 

   BZD metabolizowane są w wątrobie, w przeciwieństwie do barbituranów, nie indukują enzymów mikrosomalnych, rzadko wchodzą w interakcje z innymi lekami. Większość z nich metabolizowana jest przez cytochrom CYP 3A4 i posiada aktywne metabolity (nieraz liczne). Wyjątek stanowią tutaj jednak oxazepam i lorazepam. Leki hamujące CYP 3A4 (erytromycyna, ketokonazol, niektóre selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – SSRI) mogą zwiększać stężenie i wydłużać czas półtrwania BZD. Benzodiazepiny wyraźnie podwyższają stężenie i nasilają działanie metadonu.

 

Tabela 2. * kliknij, aby powiększyć

Źródło: http://bazalekow.mp.pl ;  http://www.benzo.org.uk/

 

 

 

 

   Leki z grupy benzodiazepin, pomimo potencjału uzależniającego, można stosować bezpiecznie. Należy jednak przestrzegać kilku zasad: po pierwsze leki te  powinny być stosowane krótkotrwale, maksymalnie do 4 tygodni lub doraźnie z kilkudniowymi przerwami. Po drugie, leczenie należy rozpoczynać od najniższej dawki i stopniowo ją zwiększać do uzyskania skutecznego efektu. Ponadto należy przeprowadzić edukację pacjenta dotyczącą działania leku i jego potencjału uzależniającego.  Przestrzegając tych prostych zasad można uniknąć problemu narastania tolerancji i jatrogennego uzależnienia pacjenta. Warto pamiętać, że leków z tej grupy nie powinno się gwałtownie odstawiać. Im dłużej trwa terapia BDZ, tym wolniejszy powinien być to proces.

   W związku z szerokim spektrum działania, BDZ ugruntowały swoją pozycję w neurologii w leczeniu napadów drgawkowych, zmniejszaniu napięcia mięśniowego, w anestezjologii w premedykacji, w wywoływaniu niepamięci przed zabiegami. W psychiatrii mają zastosowanie m.in. w:

 

 

 

 

 

 

   Do grupy benzodiazepin zarejestrowanych w Polsce jako leki nasenne należą: estazolam, flunitrazepam, lormetazepam, midazolam, nitrazepam i temazepam. Dostosowuje się je indywidualnie w zależności od tego, która faza snu jest zaburzona. Jeśli pacjent ma problem z zaśnięciem wystarczą leki o krótszym okresie półtrwania (lormetazepam, temazepam), natomiast jeśli dominuje wybudzanie się w środku nocy lub wstawanie zbyt wcześnie rano, warto zastosować leki średnio lub dłużej działające (estazolam, nitrazepam). Najszybciej rozwija się tolerancja wobec działania sedacyjnego benzodiazepin, dlatego maksymalny okres stosowania powinien wynosić do 2 tygodni. Drugim rozwiązaniem jest przyjmowanie ich  jedynie doraźne, w przypadku wystąpienia problemów z zaśnięciem. Niestety często problemy ze snem występują przewlekle i chory potrzebuje dłuższego leczenia. Ważne, aby poprzedzić włączenie terapii farmakologicznej edukacją pacjenta w zakresie higieny snu oraz zaproponować podjęcie terapii behawioralno-poznawczej nastawionej na problem bezsenności. Należy również rozważyć przeprowadzenie diagnostyki medycznej w kierunku bezsenności wtórnej do zaburzeń somatycznych czy psychicznych, czyli sytuacji, w których bezsenność jest jedynie jednym z objawów choroby. Stosując wówczas odpowiednie, celowane leczenie choroby pierwotnej, np. depresji czy zespołu bezdechu nocnego, unika się niepotrzebnego narażenia  pacjenta na leki mogące prowadzić do rozwoju zespołu uzależnienia. (Jarema, 2015)

 

 

 

 

   Lęk jest uczuciem, które towarzyszy każdemu z nas w życiu codziennym, bez niego prawdopodobnie nasz gatunek nie przetrwałby próby ewolucji. Czasami jednak staje się zjawiskiem chorobowym, wyraźnie utrudniającym codzienne funkcjonowanie. Osoby z zaburzeniami lękowymi nadmiernie się martwią mało istotnymi sprawami, lęk może towarzyszyć im praktycznie cały czas, zmienia się tylko jego nasilenie jak np. w zaburzeniu lękowym uogólnionym. U innych nagle pojawia się uczucie ogromnego lęku, któremu towarzyszy lęk przed śmiercią (napady paniki). Nadmierny lęk może pojawiać się w sytuacjach społecznych, gdy trzeba zabrać głos na forum klasy, zdać ustny egzamin, czy przygotować prezentację (zespół lęku społecznego). Zaburzenie lękowe może pojawić się również po traumatycznych przeżyciach, gdy życie człowieka było zagrożone, mówimy wówczas o zaburzeniu stresowym pourazowym (ang. post-traumatic stress disorder PTSD). Szacuje się, że ryzyko zachorowania na zaburzenia lękowe może dochodzić do ok. 30%. Lęk i niepokój mogą również współwystępować w chorobie afektywnej dwubiegunowej, depresji, zaburzeniu obsesyjno-kompulsyjnym. Z uwagi na ryzyko rozwoju zespołu uzależnienia należy ograniczyć stosowanie benzodiazepin tylko u pacjentów z bardzo nasilonymi objawami lęku. Zaleca się, aby maksymalny czas terapii nie przekraczał 4 tygodni. Wiele benzodiazepin jest zarejestrowanych w Polsce ze wskazaniami w zaburzeniach lękowych, m.in. alprazolam, bromazepam, klorazepat, diazepam, lorazepam, oksazepam. Działają szybko i wykazują dużą skuteczność, która zmniejsza się wraz z wydłużaniem się terapii. Wynika to ze stopniowego rozwoju tolerancji. Zwykle wraz z rozpoczęciem podawania BZD powinno się rozpocząć leczenie preparatami przeciwdepresyjnymi o działaniu przeciwlękowym np. z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Działanie przeciwlękowe tych substancji pojawia się jednak dopiero po kilku tygodniach leczenia a w pierwszych dniach objawy lękowe mogą się wręcz nasilić. Stosowanie BZD w tym okresie często zmniejsza cierpienie pacjenta i poprawia współpracę. W dalszym etapie leczenia można zastosować benzodiazepiny doraźnie, w wyjątkowo trudnych sytuacjach, w których pacjent sam nie potrafi opanować lęku. Należy oczywiście zwrócić uwagę, żeby dobieranie leków nie stało się codziennym nawykiem pacjenta. (Jarema, 2015)

 

 

 

 

L   eki benzodiazepinowe są skutecznym postępowaniem w przypadku pacjentów pobudzonych, agresywnych, gdy metody pozafarmakologiczne okazują się niewystarczające. Potrzebne są wówczas silnie uspokajające leki, o szybkim początku działania np. lorazepam czy clonazepam. Przydatne przy konieczności szybkiej trankwilizacji są preparaty w formie iniekcji (dożylnej lub domięśniowej). W tej postaci dostępne są w Polsce: diazepam, clonazepam, klorazepat i midazolam. Szybkim czasem działania cechują się: diazepam, klorazepam, lorazepam. Jeśli benzodiazepiny nie są wystarczająco skuteczne, chory nadal jest niebezpiecznie pobudzony, stosuje się domięśniowe postaci leków przeciwpsychotycznych starej generacji (haloperidol, zuklopentiksol, lewomepromazyna), atypowych leków przeciwpsychotycznych (ziprazidon, olanzapina, arypiprazol).  Niezwykle ciekawym lekiem jest też dostępna w lecznictwie zamkniętym loxapina w formie wziewnej. W ostatnich latach prowadzono badania, w których oceniano połączenie benzodiazepin i neuroleptyków. Połączenie to może cechować się mniejszą częstością występowania działań niepożądanych (głównie objawów pozapiramidowych), jednak dane popierające takie postępowanie rutynowo są nadal niewystarczające. (Gillies D et al., 2013)

 

 

 

 

   Podawanie BDZ stało się rutynowym postępowaniem farmakologicznym w przypadku pojawienia się objawów abstynencyjnych po odstawieniu alkoholu. Preparaty długodziałające, takie jak diazepam są w tym przypadku najbardziej odpowiednie – ich stężenie długo utrzymuje się we krwi co pozwala stabilizować pobudliwość ośrodkowego układu nerwowego. Jednocześnie zapobiegają wystąpieniu majaczenia alkoholowego i drgawek alkoholowych, jeśli podane są z odpowiednim wyprzedzeniem. W porównaniu z innymi lekami BDZ są najbardziej skuteczne również w leczeniu samego majaczenia alkoholowego (delirium tremens), które jest stanem bezpośredniego zagrożenia życia. (Mehdi T. 2012; Amato et al. 2010)

 

 

 

 

   Jak każda terapia farmakologiczna, tak i leczenie BDZ nie jest wolne od działań niepożądanych. Należą do nich przede wszystkim zwiększona senność, zaburzenia koncentracji, osłabienie, zaburzenia pamięci, a nawet wystąpienie zaburzeń świadomości. Stosowanie form o dłuższym czasie półtrwania może powodować zwiększoną senność także następnego dnia. BDZ nie powinny być stosowane w monoterapii depresji, m.in. dlatego, że nie wykazano ich działania przeciwdepresyjnego oraz mogą zwiększać ryzyko popełnienia samobójstwa. Najnowsze doniesienia  podają związek długotrwałego używania BDZ i zwiększonej śmiertelności pacjentów ze schizofrenią (70% większe ryzyko niż u pacjentów, którzy nigdy nie przyjmowali BDZ). (Tiihonen et al., 2015) Nie jest jednak jasne, czy zwiększona śmiertelność wynikała wprost ze stosowania BZD, czy potrzeba przyjmowania BZD odzwierciedlała ciężkość psychozy.

 

 

 

 

   Chociaż zwykle, po zastosowaniu BZD spodziewamy się działania uspokajającego, niekiedy pojawia się efekt wprost przeciwny: pobudzenie, bezsenność, lęk, halucynacje wzrokowe, wrogość a nawet agresja. W tych przypadkach mówimy o tzw. reakcji paradoksalnej. Jest to zjawisko mało zbadane, chociaż obserwuje się je też po zażyciu innych substancji psychoaktywnych, takich jak alkohol, metylfenidat czy amfetamina. O ile w populacji ogólnej zjawisko to występuje dość rzadko, rozpowszechnienie ocenia się na mniej niż 1%, o tyle w grupach ryzyka (osoby z zaburzeniami kontroli impulsów, z zaburzeniami neurologicznymi, chorobami neurodegeneracyjnymi oraz osoby bardzo młode i bardzo stare) może dochodzić do kilkudziesięciu procent.

 

 

 

 

   Nieco inne problemy wychodzą na pierwszy plan w stosowaniu tych leków u osób w podeszłym wieku. W tych przypadkach zażywanie minimalnych dawek terapeutycznych może prowadzić do wystąpienia efektów ubocznych: zaburzeń świadomości, nadmiernej senności i zaburzeń równowagi prowadzących w konsekwencji do upadków. W meta-analizie z 2014 roku potwierdzono wyraźny związek stosowania BDZ i podwyższonego ryzyka upadków i złamań szyjki kości udowej u osób powyżej 65 roku życia. (Xing et al., 2014) Ponadto długotrwałe stosowanie leków benzodiazepinowych zwiększa ryzyko wystąpienia otępienia. (Zhong et al., 2015)

 

 

 

 

   Duży problem stanowi wzrost tolerancji na dawkę leku i uzależnienie psychiczne i fizyczne, które może pojawić się już po kilku tygodniach stosowania leków z grupy BZD. Pacjenci  przejawiający pierwsze symptomy uzależnienia mogą:

 

 

 

 

   Próba odstawienia lub obniżenia dawki BZD po długotrwałym stosowaniu może wywołać wystąpienie objawów abstynencyjnych. Mogą one prezentować się jako mało charakterystyczne objawy, takie jak bóle i zawroty głowy, nudności, biegunka. Czasem przypominają zaburzenia neurologiczne (drżenie, omdlenia), ale mogą też być bardzo niebezpieczne i bezpośrednio zagrażać życiu (dezorientacja, zaburzenia świadomości, halucynacje) – podsumowanie w Tabeli 3. Gdy mamy kontakt z osobą, u której występują objawy abstynencyjne należy jak najszybciej odesłać ją do lekarza psychiatry. Jeśli problem jest poważny, a pacjent go bagatelizuje, wezwanie karetki pogotowia ratunkowego może okazać się najlepszym rozwiązaniem. Wyprowadzenie pacjenta z uzależnienia jest procesem długotrwałym i nie zawsze zakończonym sukcesem. Powolne zmniejszanie dawek leków, wymaga współpracy z lekarzem i najlepiej jeśli jest połączone z psychoterapią. (Ashton, 2002; Jarema, 2015) Istotnym zjawiskiem utrudniającym odstawienie BZD jest tzw. efekt z odbicia, czyli sytuacja gdy u  pacjenta odstawiającego BDZ dochodzi do nawrotu objawów, z powodu których lek zaczął przyjmować (np. lęku, bezsenności, niepokoju, wzmożonego napięcia mięśni). Zjawisko to znacznie utrudnia współpracę z pacjentem.

 

 

 

 

 

   BDZ są stosowane powszechnie, bezpieczne i dobrze tolerowane. Łatwo jest je włączyć do leczenia, może być jednak bardzo trudno je odstawić. Dlatego mając na uwadze dobro pacjenta należy przestrzegać podstawowych zasad:

 

 

 

 

   Niestety mimo wyraźnych wytycznych na całym świecie benzodiazepiny są nadużywane i stosowane zbyt długo, głównie dzięki swojej skuteczności w szybkim łagodzeniu opornych na leczenie dolegliwości. Przed zaproponowaniem terapii BDZ należy wyedukować pacjenta w zakresie zasad bezpiecznego stosowania BZD i poinformować o potencjale uzależniającym leków z tej grupy.

 

 

Fot. Fotolia.pl

 

Piśmiennictwo:
1.    Amato L, Minozzi S, Vecchi S, Davoli M. Benzodiazepines for alcohol withdrawal. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3. Art. No.: CD005063
2.    Ashton CH. The Ashton Manual. Benzodiazepines: How They Work and How to Withdraw. 2002.  http://www.benzo.org.uk/
3.    Brett J, Murnion B. Management of benzodiazepine misuse and dependence. Aust Prescr 2015;38:152–5
4.    Gillies D, Sampson S, Beck A, Rathbone J. Benzodiazepines for psychosis-induced aggression or agitation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 4. Art. No.: CD003079
5.    Jarema M. (red.) Standardy leczenia farmakologicznego niektórych zaburzeń psychicznych. Via Medica, Gdańsk, 2015, wydanie 2.
6.    Mehdi T. Benzodiazepines Revisited BJMP 2012;5(1):a501
7.    Roberts MB, Drummond PD. Sleep Problems are Associated with Chronic Pain Over and Above Mutual Associations with Depression and Catastrophizing. Clin J Pain. 2015 Dec 24.
8.    Sachdeva A, Choudhary M, Chandra M. Alcohol Withdrawal Syndrome: Benzodiazepines and Beyond Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2015 Sep, Vol-9(9): VE01-VE07
9.    Tiihonen J, Mittendorfer-Rutz E, Torniainen M, Alexanderson K, Tanskanen A Mortality and Cumulative Exposure to Antipsychotics, Antidepressants, and Benzodiazepines in Patients With Schizophrenia: An Observational Follow-Up Study. Am J Psychiatry. 2015 Dec 7
10.    Tvete IF, Bjørner T, Aursnes IA, et al. A 3-year survey quantifying the risk of dose escalation of benzodiazepines and to identify risk factors to aid doctors to more rationale prescribing. BMJ Open 2013;3:e003296.
11.    Xing D, Ma X L , Ma  J X, Wang J, Yang Y, Chen Y. Association between use of benzodiazepines and risk of fractures: a meta-analysis. Osteoporos Int (2014) 25:105-120
12.    Zhong G, Wang Y, Zhang Y, Zhao Y (2015) Association between Benzodiazepine Use and Dementia: A Meta-Analysis. PLoS ONE 10(5): e0127836.