Badania farmakogenetyczne w indywidualizacji terapii chorób cywilizacyjnych

Choroby cywilizacyjne

Choroby cywilizacyjne, nazywane także chorobami XXI wieku, to według definicji powszechnie występujące schorzenia, których główną przyczyną jest postęp współczesnej cywilizacji. Paradoksalnie, wzrost zachorowań związany jest tu z poprawą warunków ekonomicznych, wyeliminowaniem problemu głodu i ograniczeniem konieczności podejmowania wysiłku fizycznego [1].

Z drugiej strony, we współczesnych krajach rozwiniętych postęp techniczny i ekonomiczny prowadzi często do zmiany trybu życia na „siedzący”, modyfikacji diety (na bardziej kaloryczną, mimo mniejszego zapotrzebowania energetycznego organizmu), ograniczenia aktywności fizycznej oraz przewlekłego stresu. W połączeniu z zanieczyszczeniem środowiska (w tym atmosfery i wody), zwiększoną ekspozycją na promieniowanie UV oraz powszechnym przyjmowaniem różnego rodzaju używek, prowadzi to do ciągłego wzrostu zachorowalności na choroby zaliczane do tej grupy.

Należą do nich, między innymi, choroby układu krążenia: nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca (prowadzące do udarów i zawałów), cukrzyca, otyłość, choroby układu oddechowego (astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc), układu pokarmowego oraz niektóre nowotwory. Do chorób cywilizacyjnych często zalicza się także wybrane choroby psychiczne, w tym depresję, a także uzależnienia czy niektóre choroby zakaźne (np. gruźlica, AIDS). Ocenia się, że choroby cywilizacyjne są odpowiedzialne za ponad 80% zgonów w krajach rozwiniętych, stanowią główną przyczynę niepełnosprawności, pogorszenia jakości i skrócenia długości życia, a w konsekwencji są także głównym celem farmakoterapii i najczęstszą przyczyną przewlekłego przyjmowania leków.

Różnice w  odpowiedzi pacjentów na leki

Mimo ciągłego postępu nauk medycznych i wprowadzania na rynek nowych leków, skuteczność leczenia wielu chorób pozostaje nadal niezadowalająca. Jednym z głównych problemów farmakoterapii jest znaczna zmienność w odpowiedzi pacjentów na lek, co prowadzi do nieskuteczności leczenia, a także wystąpienia u niektórych pacjentów działań niepożądanych i objawów zatrucia po podaniu standardowej dawki leku. Konieczna jest więc indywidualizacja leczenia i uwzględnienie w optymalizacji farmakoterapii szeregu czynników.

Na osobniczą reakcję na lek może mieć wpływ między innymi stan nerek i wątroby, płeć, wiek, masa ciała, współistniejące choroby, a także interakcje wynikające ze stosowanej diety, przyjmowania innych leków, używek czy suplementów diety. Z tego powodu przy ustalaniu właściwego sposobu leczenia i dawek leków dla pacjenta, zalecana jest jak najbardziej szczegółowa diagnostyka, umożliwiająca precyzyjny dobór metody leczenia farmakologicznego, co zwiększa skuteczność terapeutyczną i minimalizuje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

W przypadku niektórych leków, na przykład hipotensyjnych, przeciwpadaczkowych czy immunosupresyjnych indywidualną dawkę leku ustala się na podstawie monitorowania parametrów klinicznych lub oznaczeń stężenia leku we krwi pacjenta  [2].  

W ciągu ostatnich dwóch dekad nastąpił bardzo dynamiczny rozwój badań genetycznych, także dotyczących zależności pomiędzy zmiennością genetyczną a reakcją organizmu na leczenie. Dziedzinę badań, zajmującą się tym obszarem medycyny nazwano farmakogenetyką. Wiadomo obecnie, że oprócz stanu klinicznego pacjenta oraz czynników środowiskowych, na indywidulane predyspozycje pacjenta do reakcji na niektóre leki, wpływ mają obserwowane w każdej populacji międzyosobnicze różnice genetyczne, określane często jako polimorfizm genetyczny. W niektórych wypadkach identyfikacja czynników genetycznych może, a nawet powinna stanowić dodatkowy element diagnostyki [3].

Mechanizmy interakcji między genami a lekami – metabolizm leków

Najczęściej wpływ różnic genetycznych na farmakoterapię dotyczy genów kodujących enzymy biorące udział w biotransformacji (metabolizmie) leków.

Fenyloketonuria – przykład dziedzicznej choroby metabolicznej

Genetycznie uwarunkowany niedobór aktywności tych enzymów można by porównać do dziedzicznych chorób metabolicznych (tzw. bloków metabolicznych), na przykład fenyloketonurii, u której podłoża leży mutacja genu hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH). W przypadku fenyloketonurii, w organizmie dzieci z dwoma niefunkcjonalnymi allelami genu PAH nie zachodzi przekształcenie fenyloalaniny w tyrozynę, w wyniku czego dochodzi do akumulacji fenyloalaniny, wzrostu jej stężeń do wartości toksycznych, a w konsekwencji do zatrucia, skutkującego między innymi trwałym uszkodzeniem mózgu. Aby temu zapobiec, u dzieci z blokiem metabolicznym stosuje się dietę eliminacyjną, zawierającą białka o niskiej zawartości fenyloalaniny [4].

Niedobór metylotransferazy tiopurynowej – ważny aspekt leczenia tiopurynami

Analogiczna sytuacja ma miejsce, gdy u pacjenta występuje genetycznie uwarunkowany niedobór aktywności enzymu odpowiedzialnego za ważny etap biotransformacji leku. Przykładem może być na przykład niedobór metylotransferazy tiopurynowej (TPMT), enzymu biorącego udział w metabolizmie merkaptopuryny i azatiopryny (są to leki o działaniu przeciwnowotworowym i immunosupresyjnym). U pacjentów z niedoborem enzymu, podczas stosowania standardowych dawek leków, toksyczne nukleotydy tioguaninowe ulegają akumulacji w tkankach, co prowadzi do leukopenii lub całkowitej mielosupresji, a w skrajnych przypadkach nawet do zgonu.

Analogicznie do diety o niskiej zawartości fenyloalaniny w przypadku fenyloketonurii, u pacjentów z niedoborem TPMT, którzy muszą być leczeni tiopurynami (np. terapia ostrej białaczki limfoblastycznej merkaptopuryną), dawka leku jest znacząco redukowana (do około 10% standardowej), a także zmniejszana jest częstość jego podawania. Taka modyfikacja prowadzi do uzyskania podobnej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, jak u pacjentów bez mutacji, przy stosowania rutynowego schematu leczenia [5].

Choroba metaboliczna a genetycznie uwarunkowana nietolerancja leku

Jest natomiast pewna podstawowa różnica pomiędzy chorobą metaboliczną a genetycznie uwarunkowaną nietolerancją leku. Fenyloalanina znajduje się w składnikach podstawowej diety i niewykrycie bloku enzymatycznego będzie zawsze skutkowało objawami choroby. Niedobór enzymu związanego z metabolizmem leków pozostaje najczęściej zupełnie bezobjawowy do momentu podania pacjentowi określonego leku, będącego substratem dla tego enzymu.

Genetycznie uwarunkowany brak aktywności enzymatycznej może więc być przyczyną toksyczności leku i zwiększać ryzyko wystąpienia jego działań niepożądanych, szczególnie tych zależnych od dawki.

U których pacjentów stosowanie klopidogrelu jest mniej skuteczne?

Odwrotna sytuacja występuje natomiast w przypadku proleków, które w procesie biotransformacji są przekształcane w organizmie do aktywnego metabolitu, wykazującego działanie terapeutyczne. Jako przykład można wskazać popularny lek przeciwagregacyjny klopidogrel, w którego aktywacji bierze szereg enzymów, ale wiodąca jest rola enzymu CYP2C19. Wykazano, że u pacjentów z obniżoną aktywnością CYP2C19 lub jej brakiem, poziom aktywnych metabolitów jest istotnie obniżony, a w konsekwencji profilaktyczne stosowanie klopidogrelu jest mniej skuteczne (większe ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych) [6].

Tempo metabolizmu a teoria pokarmowa

Enzymy związane z metabolizmem leków, których aktywność w dużym stopniu zależy od czynników genetycznych to – między innymi – szereg enzymów układu cytochromu 450 (np. CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2A6), a także niektóre enzymy tzw. II fazy metabolizmu leków (TPMT, NAT2, UGT1A1). W przeciwieństwie do zagrażających życiu bloków enzymatycznych, częstość występowania genetycznie uwarunkowanego niedoboru aktywności enzymów metabolizujących leki w populacji europejskiej jest relatywnie wysoka, np. ok. 10% osób nie wykazuje aktywności CYP2D6 (tzw. „wolni metabolizerzy”). Cecha ta występuje z różną częstością w różnych populacjach i np. wśród ludności Kenii czy Arabii Saudyjskiej – praktycznie nie jest obserwowana, natomiast znacznie częściej obserwuje się tam osoby z wieloma kopiami genu, charakteryzujące się podwyższoną aktywnością enzymatyczną i ultraszybkim metabolizmem substratów CYP2D6.

Zjawisko to stara się wytłumaczyć tzw. teoria pokarmowa. W przeszłości ewolucyjnej człowieka, enzymy nie posiadające endogennych substratów, takie jak CYP2D6, pełniły istotną rolę w procesie biotransformacji toksyn pochodzących z pokarmu (głównie roślinnego). Teoria zakłada, że na terenach, gdzie spożywane rośliny zawierały dużo toksyn będących substratem enzymu, wysoka aktywność enzymu była ważnym czynnikiem protekcyjnym i elementem doboru naturalnego. Na obszarach, gdzie toksyny nie występowały, cecha ta traciła na znaczeniu, a dezaktywujące mutacje przez pokolenia ulegały akumulacji w genomie [7].

Inne mechanizmy interakcji między genami a lekami

Na farmakokinetykę leków, oprócz enzymów związanych z szybkością ich metabolizmu, wpływ ma także aktywność białek transportujących leki. Dobrze poznane jest zjawisko interakcji międzylekowych wynikających np. z zahamowania aktywności glikoproteiny P (np. przez antybiotyki makrolidowe) lub też aktywacji tego transportera (np. przez wyciąg z dziurawca).

Ponieważ glikoproteina P, obecna w nabłonku jelit, nerkach, wątrobie i barierze krew-mózg, uczestniczy w transporcie bardzo wielu leków, zmiany jej aktywności mogą mieć olbrzymi wpływ na ich absorbcję czy też dostępność w miejscu działania. Na aktywność niektórych transporterów mogą również mieć wpływ czynniki genetyczne, co czasem może mieć istotne konsekwencje kliniczne.

Warianty genu SLCO1B1 warunkują ryzyko miopatii po simwastatynie

Najlepiej opisany jest związek pomiędzy wariantem genu SLCO1B1, a występowaniem niebezpiecznych mięśniowych działań niepożądanych (miopatie, rabdomioliza) u pacjentów leczonych simwastatyną, lekiem hipolipemizującym obniżającym poziom cholesterolu [8]. Rozpowszechniony wariant 521C genu SLCO1B1 zmienia specyficzność substratową kodowanego transportera, odpowiedzialnego za wychwyt statyn z krwioobiegu do hepatocytów, co prowadzi do znacznie wyższych osoczowych stężeń simwastatyny, a w konsekwencji zwiększonego ryzyka miopatii. W dużym badaniu, z udziałem 20 tysięcy pacjentów stwierdzono, że nosiciele jednego allela 521C byli 4,5-krotnie bardziej narażeni na wystąpienie miopatii, a u pacjentów homozygotycznych z dwoma allelalmi 521C miopatie wystąpiły 16.9-krotnie częściej w porównaniu z pacjentami bez tego wariantu genetycznego (przy stosowaniu takiej samej dawki simwastatyny). Ponieważ na rynku jest dostępnych kilka innych statyn, o porównywalnej lub większej skuteczności terapeutycznej, dla których nie stwierdzono związku polimorfizmu SLCO1B1 z miopatią, wynik badania genetycznego może być w tym przypadku przydatny w podejmowaniu decyzji o wyborze sposobu leczenia.

Ryzyko ciężkich reakcji skórnych na leki zależne od wariantów genów HLA

Innym mechanizmem odpowiedzialnym za genetycznie uwarunkowane różnice w reakcji pacjenta na lek jest związek określonych wariantów genów HLA, kodujących białka głównego układu zgodności tkankowej (MHC) ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości na substancję leczniczą. Dobrze udokumentowanym przykładem jest tu związek allela HLA-B*1502 z wielokrotnie zwiększonym ryzykiem ciężkich, nawet zagrażających życiu reakcji alergicznych skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) u pacjentów leczonych karbamazepiną (lek przeciwpadaczkowy, stosowany także w leczeniu bólu neuropatycznego i choroby afektywnej dwubiegunowej). Allel ten występuje głównie u osób pochodzenia azjatyckiego, w populacji europejskiej zdefiniowano natomiast jako czynnik ryzyka allel HLA-A*3101. Mechanizmy leżące u podstaw reakcji nadwrażliwości są dość słabo poznane, ale uważa się, że lek lub jego metabolit łączy się z określonym wariantem białka MHC, tworząc kompleks immunologiczny, stymulujący limfocyty T i eozynofile [9]. Podobnie jest w przypadku chorych przyjmujących abakawir (lek anty-HIV): nosiciele allela HLA-B*5701 są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkich wysypek skórnych o podłożu alergicznym. Przeprowadzenie testu genetycznego pod kątem obecności tego wariantu przed rozpoczęciem leczenia abakawirem i zastosowanie innego schematu leczenia u nosicieli HLA-B*5701, niemal kompletnie eliminuje ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości [10]. Informacja o zaleceniu wykonania badania genetycznego w przypadku abakawiru znajduje się w ulotce dołączanej do leku.

Badania genetyczne a celowana farmakoterapia nowotworów

Z nieco odmienna sytuacją mamy do czynienia w przypadku niektórych leków przeciwnowotworowych, szczególnie nowoczesnych leków biologicznych i inhibitorów kinaz, będących elementem terapii celowanej. Zastosowanie tych leków musi być poprzedzone diagnostyką, w celu określenia wrażliwości komórek nowotworowych na dany lek i celowości jego zastosowania, a diagnostyka ta w wielu przypadkach polega na przeprowadzeniu określonego badania genetycznego.

Farmakogenetyka a leczenie raka jelita grubego

Przykładem może być zastosowanie przeciwciał monoklonalnych (np. cetuksymabu czy panitumumabu) skierowanych przeciwko receptorowi dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), co może być elementem terapii adjuwantowej w leczeniu przerzutującego raka jelita grubego. Aktywacja receptora EGFR, poprzez szlak sygnalny (z udziałem m.in. białka KRAS) nasila proliferację komórek nowotworowych oraz angiogenezę, co zwiększa ryzyko nawrotu choroby. Jego zablokowanie przeciwciałem ma na celu zahamowanie stymulacji podziałów komórek nowotworowych oraz indukcję apoptozy. W około 30-40% metastatycznych raków jelita grubego stwierdza się jednak aktywujące mutacje w genie KRAS, które prowadzą do ciągłej stymulacji proliferacji komórek, niezależnie od receptora. W konsekwencji, zastosowanie cetuksymabu lub panitumumabu u pacjentów z mutacjami KRAS jest nieskuteczne i niezasadne, a wykonanie testu genetycznego pod kątem ich obecności jest obligatoryjne przed rozpoczęciem leczenia [11].

Leczenie celowane w leczeniu białaczek i czerniaka

Inny przykład może stanowić zastosowanie imatynibu, dazatynibu i nilotynibu w leczeniu białaczek – celem tych leków jest fuzyjna kinaza Bcr-Abl, powstała na skutek translokacji i wytworzenia tzw. chromosomu Filadelfia. Warunkiem zastosowania leku jest więc potwierdzenie obecności w komórkach białaczkowych genu Bcr-Abl, co można określić za pomocą badania genetycznego. Podobna jest sytuacja w przypadku zastosowania wemurafenibu – leku, który został opracowany do leczenia czerniaka z mutacją kierującą V600E w genie BRAF: potwierdzenie obecności mutacji w komórkach nowotworowych jest obligatoryjne przed podjęciem decyzji o sposobie leczenia. W przypadku wielu nowoczesnych leków celowanych w onkologii wymagane jest  więc przeprowadzenie określonego badania genetycznego przed rozpoczęciem leczenia, a wprowadzenie leku na rynek wiąże się z koniecznością równoległego wprowadzenia walidowanego testu genetycznego (tzw. companion test) [11].

Zastosowanie testów farmakogenetycznych w indywidualizacji terapii chorób cywilizacyjnych

W ciągu ostatniej dekady informacje na temat znaczenia farmakogenetyki w indywidualizacji leczenia zostały w znacznym stopniu uporządkowane i zrewidowane. Przeprowadzono szereg randomizowanych, prospektywnych klinicznych badań farmakogenetycznych z udziałem dużych grup pacjentów, a także opublikowano wiele metaanaliz wyników wcześniejszych badań. Powołano międzynarodowe zespoły eksperckie, których zadaniem jest implementacja wyników badań naukowych w praktyce klinicznej.

Najbardziej uznanym z tych zespołów jest The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (www.cpicpgx.org). W wyniku pracy zespołu opracowano szczegółowe, racjonalne zalecenia dotyczące modyfikacji leczenia w oparciu o wynik badania farmakogenetycznego dla szeregu leków, w tym stosowanych w chorobach krążenia, nowotworach, chorobach psychicznych, a także niektórych chorobach zakaźnych (np. infekcjach wirusem HIV).

Zmienność genetyczna a leczenie warfaryną

Spośród leków stosowanych w chorobach układu krążenia, oprócz wspomnianych wcześniej klopidogrelu i simwastatyny, zmienność genetyczna istotnie wpływa na przebieg leczenia warfaryną. Warfaryna, obok acenokumarolu, należy do antagonistów witaminy K – relatywnie starych leków przeciwzakrzepowych. Ponieważ nowe doustne antykoagulanty nie są refundowane w pełnym zakresie wskazań, warfaryna jest nadal stosowana. Wielkość skutecznej dawki tego leku dla poszczególnych pacjentów może różnić się ponad 10-krotnie, przy czym zarówno konsekwencje stosowania dawki zbyt małej (ryzyko zakrzepów), jak i zbyt dużej (ryzyko krwawień, w tym doczaszkowych) mogą być bardzo poważne. Za międzyosobniczą zmienność działania leku w dużej części odpowiedzialne są czynniki genetyczne, przede wszystkim polimorfizm enzymu metabolizującego warfarynę (CYP2C9) oraz genetycznie uwarunkowana aktywność enzymu, który jest celem działania leku (VKORC1), a także zmienność genu kodującego enzym katalizujący oksydację witaminy K (CYP4F2). Wykazano, że wykonanie badania genetycznego przed rozpoczęciem leczenia i uwzględnienie jego wyniku przy ustalaniu wstępnego dawkowania, wiąże się z szybszym ustaleniem optymalnej dawki leku dla pacjenta oraz mniejszym ryzykiem epizodów nadmiernego obniżenia krzepnięcia (INR>4). Test farmakogenetyczny może więc zwiększyć bezpieczeństwo leczenia, szczególnie w jego początkowym etapie, zanim dawkowanie zostanie zoptymalizowane w oparciu o pomiar czasu protrombinowego  [12].

Personalizacja terapii beta-blokerami

Innymi lekami stosowanymi w chorobach krążenia, w przypadku których możliwa jest personalizacja terapii w oparciu o wynik badania genetycznego są niektóre leki beta-adrenolityczne (tzw. β-blokery). Wykazano, że z tej grupy leków metabolizm metoprololu jest szczególnie zależny od aktywności enzymu CYP2D6. W konsekwencji stężenia metoprololu u pacjentów z niedoborem aktywności CYP2D6, przyjmujących standardowe dawki leku są znacznie wyższe, w porównaniu do pacjentów z wysoką aktywnością enzymu, co może zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii. Na tej podstawie opracowano zalecenia, umożliwiające redukcję dawki leku u wolnych metabolizerów [13]. Alternatywnie, u takich pacjentów można zastąpić metoprolol innym beta-adrenolitykiem, mniej zależnym od aktywności CYP2D6, a przez to relatywnie bezpieczniejszym.

Tempo metabolizmu, a działanie leków przeciwbólowych

Elementem terapii wielu schorzeń zaliczanych do chorób cywilizacyjnych jest leczenie bólu, gdzie w przypadku dolegliwości o większym natężeniu, dość powszechnie stosowane są leki opiodowe. Oprócz dużej skuteczności, leki opioidowe wykazują szereg działań niepożądanych, a także mogą być przyczyną zatrucia, w skrajnych przypadkach prowadzącego do utraty przytomności, zatrzymania oddechu i śmierci. Niektóre z leków opioidowych podawane są w postaci proleków, które w wątrobie pacjenta ulegają przekształceniu do aktywnych metabolitów, o dużej aktywności farmakologicznej. W procesie tym uczestniczy enzym CYP2D6. Zjawisko to dotyczy nie tylko silnych opioidów (oksykodon, hydrokodon), ale także częściej stosowanego tramadolu oraz dostępnej w mniejszych dawkach w preparatach bez recepty kodeiny. W organizmie osób z niedoborem aktywności enzymu („wolni metabolizerzy”) nie dochodzi do przekształcenia kodeiny w substancję aktywną (morfinę), w wyniku czego leczenie (zarówno przeciwkaszlowe jak i przeciwbólowe) jest nieskuteczne. Z kolei u pacjentów z ultraszybkim metabolizmem substratów CYP2D6, stosowanie dużych dawek kodeiny może być niebezpieczne, ze względu na wysokie stężenia morfiny (szczególnie przy równoczesnym stosowaniu innych leków, np. antybiotyków makrolidowych). Nieco mniej udokumentowana jest zależność pomiędzy genotypem CYP2D6 a przebiegiem leczenia tramadolem, oksykodonem i hydrokodonem, ale nie zaleca się ich stosowania u osób z nietypowym genotypem CYP2D6, potencjalnie narażonych na nieskuteczność leczenia lub zwiększone ryzyko toksyczności [14].

Zmienność genetyczna, a farmakokinetyka leków przeciwdepresyjnych

Wykazano, że zmienność genetyczna ma także wpływ na farmakokinetykę leków przeciwdepresyjnych, szczególnie z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz  trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Dla tych leków również dostępne są zalecenia dotyczące możliwej modyfikacji leczenia na podstawie wyniku testu farmakogenetycznego. W przypadku leków przeciwdepresyjnych, zależność stężenie – efekt kliniczny nie jest jednak tak jednoznaczna jak np. w przypadku leków hipotensyjnych, dlatego interpretacja wyniku badania i jego wykorzystanie w praktyce klinicznej wymaga od lekarza psychiatry dużej wiedzy i doświadczenia [15].  

Więcej informacji na temat farmakogenetyki

Najpełniejszym wiarygodnym i ogólnodostępnym źródłem informacji na temat związków pomiędzy genotypem pacjenta, a reakcją na leki jest anglojęzyczny portal PharmGKB (www.pharmgkb.org). W bazie tej można sprawdzić, czy dla wybranego leku opisano występowanie zależności gen-lek, uzyskać informacje na temat „siły” uzyskanych dowodów naukowych, a także dowiedzieć się, czy któraś z agencji medycznych (w tym amerykańska Food and Drug Administration – FDA lub European Medicines Agency – ­EMA) zaleciła zamieszczenie informacji dotyczącej farmakogenetyki w ulotce dla pacjenta, dołączanej do leku. Jeżeli międzynarodowe zespoły eksperckie opracowały dla danego leku wytyczne dotyczące jego stosowania lub modyfikacji dawkowania w oparciu o wynik badania genetycznego, takie informacje także znajdują się na podanej stronie internetowej.

Czy w Polsce można wykonać badania farmakogenetyczne?

Obecnie wiele komercyjnych laboratoriów, także w Polsce, oferuje możliwość wykonania badania genetycznego. Nie jest ono jednak refundowane, a ponieważ badania farmakogenetyczne są często oferowane jako element szerszej diagnostyki genetycznej, wykonywanej metodami wysokoprzepustowymi, koszt badania jest zazwyczaj dość wysoki. W niektórych sytuacjach klinicznych, szczególnie w przypadku wystąpienia niestandardowej reakcji pacjenta na lek, wykonanie badania farmakogenetycznego jest jednak uzasadnione. Należy jednak podkreślić, że pacjent nie powinien samodzielnie dokonywać interpretacji wyniku badania, ani wprowadzać zmian w sposobie leczenia, a wynik taki powinien być zawsze dokładnie przeanalizowany przez lekarza specjalistę.

Podsumowanie

Podsumowując, chociaż zmienność genetyczna nie jest wyłącznym ani też najważniejszym czynnikiem determinującym reakcję pacjenta na większość leków, w niektórych przypadkach przeprowadzenie badania genetycznego może stanowić dodatkowy element diagnostyki i znacząco przyczynić się do zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa leczenia.

Najlepiej udokumentowane zależności pomiędzy czynnikami genetycznymi a zróżnicowaniem odpowiedzi na leki, w tym nie omówione szerzej w tekście, przedstawiono w załączonej tabeli.

Lek	Zastosowanie	Badanie genetyczne	Korzyści z wykonania testu farmakogenetycznego
Klopidogrel	Choroby układu krążenia: lek przeciwagregacyjny	CYP2C19	Identyfikacja osób o zmniejszonej skuteczności działania leku, możliwa modyfikacja leczenia przeciwpłytkowego (zmiana leku)
Warfaryna	Choroby układu krążenia: doustny antykoagulant	CYP2C9, VKORC1, CYP4F2	wynik testu pomocny w ustaleniu indywidualnej dawki leku, co zwiększa skuteczność i bezpieczeństwo leczenia
Propafenon	Choroby układu krążenia: lek przeciwarytmiczny	CYP2D6	Identyfikacja pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, możliwa redukcja dawki, zalecenia monitorowania stężenia leku lub zmiana sposobu leczenia
Metoprolol Karwedilol	Choroby układu krążenia: nadciśnienie, zaburzenia rytmu serca	CYP2D6	Badanie opcjonalne, może być pomocne w wyborze alternatywnego leku u pacjentów z nietypową aktywnością enzymu
Simwastatyna	Lek obniżający stężenie cholesterolu	SLCO1B1	Identyfikacja pacjentów narażonych na mięśniowe działania niepożądane, możliwa zmiana leku na inny
Tamoksyfen	Terapia adjuwantowa raka piersi	CYP2D6	U pacjentek z brakiem aktywności enzymu prawdopodobnie skuteczność leczenia jest mniejsza, możliwa modyfikacja leczenia
Fluorouracyl Kapetacybina Tegafur	Rak jelita grubego	DPYD	Identyfikacja osób szczególnie narażonych na ciężkie działania niepożądane leku, możliwa modyfikacja dawkowania
Irynotekan	Rak jelita grubego	UGT1A1	Zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkiej biegunki, leukopenii i małopłytkowości u osób z obniżoną aktywnością enzymu
Merkapropuryna i azatiopryna	Terapia onkologiczna (białaczki) i immunosupresja (np. Ch. Leśniowskiego-Crohna)	TPMT	Identyfikacja pacjentów szczególnie narażonych na niebezpieczne działania niepożądane (mielosupresja), możliwa modyfikacja dawkowania
Ondansetron Tropisetron Palonosetron	Nudności i wymioty wywołane chemioterapią oraz pooperacyjne	CYP2D6	Obniżona skuteczność leczenia u pacjentów z podwyższoną aktywnością enzymu, możliwość zamiany leku na alternatywny
Trójcykliczne antydepresanty	Leki przeciwdepresyjne	CYP2D6	Badanie genetyczne opcjonalne, może stanowić dodatkowy element diagnostyki przy decyzji o modyfikacji leczenia
Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny: fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, citalopram, escitalopram, sertralina	Leki przeciwdepresyjne	CYP2D6, CYP2C19	Badanie genetyczne opcjonalne, może stanowić dodatkowy element diagnostyki przy decyzji o modyfikacji leczenia
Kodeina, tramadol, hydrokodon, oksykodon	Opioidowe leki przeciwbólowe	CYP2D6	Identyfikacja osób, u których leczenie może być nieskuteczne oraz pacjentów szczególnie narażonych na toksyczność leków
Celekoksyb	Niesteroidowy lek przeciwzapalny	CYP2C9	Obniżenie wyjściowej dawki leku u osób z obniżoną aktywnością enzymatyczną, bardziej narażonych na wystąpienie działań niepożądanych
Karbamazepina	Lek przeciwdrgawkowy, stosowany także w bólu neuropatycznym	HLA-A HLA-B	Identyfikacja pacjentów szczególnie narażonych na alergiczne reakcje skórne, szczególnie zalecane u osób pochodzenia azjatyckiego
Abakawir	HIV/AIDS	HLA-B	Zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych skórnych u pacjentów z allelem HLA-B*5701
Allopurynol	Kamica nerkowa,  hiperurykemia, dna moczanowa	HLA-B	Zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych skórnych u pacjentów z allelem HLA-B*5801

Tabela. Najlepiej zdefiniowane markery genetyczne w terapii lekami stosowanymi w chorobach cywilizacyjnych.

dr hab. n. med. Mateusz Kurzawski

Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Piśmiennictwo:

1. Kitajewska W, et al. Choroby cywilizacyjne i ich prewencja. Journal of Clinical Healthcare 2014;1:3-7.
2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G. Farmakologia. Elsevier, Wrocław, 2014.
3. Daly AK. Pharmacogenetics: a general review on progress to date. Br Med Bull. 2017;124:65-79.
4. Surtees R, Blau N. The neurochemistry of phenylketonuria. Eur J Pediatr. 2000;159 Suppl 2:S109-13.
5. Kurzawski M, et al. Severe azathioprine-induced myelotoxicity in a kidney transplant patient with thiopurine S-methyltransferase-deficient genotype (TPMT*3A/*3C). Transpl Int. 2005;18:623-5.
6. Scott SA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013;94:317-23.
7. Jorge LF, et al. Comparative evolutionary pharmacogenetics of CYP2D6 in Ngawbe and Embera Amerindians of Panama and Colombia: role of selection versus drift in world populations. Pharmacogenetics. 1999;9:217-28.
8. Kitzmiller JP, et al. Pharmacogenomics of statins: understanding susceptibility to adverse effects. Pharmacogenomics Pers Med. 2016;9:97-106.
9. Grover S, Kukreti R. HLA alleles and hypersensitivity to carbamazepine: an updated systematic review with meta-analysis. Pharmacogenet Genomics. 2014;24:94-112.
10. Peter J, et al. Drug hypersensitivity in HIV infection. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019;19:272-282.
11. Sánchez NS, et al. Precision oncology: neither a silver bullet nor a dream. Pharmacogenomics. 2017;18:1525-39.
12. Johnson JA, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2017;102:397-404.
13. Swen JJ, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte–an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011 May;89(5):662-73.
14. Madadi P, et al. Clinical practice guideline: CYP2D6 genotyping for safe and efficacious codeine therapy. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20:e369-96.
15. Drozda K, et al. Pharmacogenomic testing for neuropsychiatric drugs: current status of drug labeling, guidelines for using genetic information, and test options. Pharmacotherapy. 2014;34:166-84.