12.2014 – „Współczesna receptura apteczna widziana oczami stażysty.”

grudzień 2014, nr 100/78 online

 

   Przewidywania, iż receptura apteczna to przeżytek i wieszczenie nadchodzącego nieuchronnego jej upadku, są oczywistą nieprawdą, o czym pisaliśmy niejednokrotnie. Również tekst, który przedstawiamy czytelnikom w obecnym numerze stanowi potwierdzenie ważności roli i przesłania terapeutycznego technologii leku recepturowego. Prezentowany artykuł, to głos najmłodszego pokolenia farmaceutów, odrabiających sześciomiesięczne praktyki zawodowe i ma charakter swoistego spojrzenia na problemy leku recepturowego przez młode pokolenie.

   Ciągły rozwój receptury leży w interesie nas wszystkich, zarówno farmaceutów, lekarzy i oczywiście pacjentów. Technologia leku recepturowego rozwijałaby się prężnie, gdyby nie wadliwe uwarunkowania prawne związane z wieloma aspektami zarówno wyceny, interpretacji przepisów i odpłatności. Młodzi farmaceuci wbrew obiegowym opiniom też  interesują się recepturą i mają świadomość, że jest to narzędzie służące do indywidualizacji terapii. Oddajmy zatem pióro stażystce….

   "…Praca w zawodzie farmaceuty do prostych nie należy". Takie to stwierdzenie pada z ust „świeżo upieczonej” magister farmacji po sześciomiesięcznej praktyce zawodowej. Nie chodzi tutaj wcale o bolące po kilkunastu godzinach pracy nogi, ale o nieustanne „czuwanie” w opiece nad pacjentem.

   „Pani magister, potrzebuję coś na…” – któż z nas tego nie zna. Wtedy to trzeba stać się indywidualnym ekspertem każdego pacjenta i sięgnąć do swoich „szufladek” zapełnianych w trakcie studiów… Mimo tego, każdego dnia staram się zdobywać jak najwięcej praktyki w pracy nie tylko za pierwszym, ale również za drugim stołem.

   Farmaceuta pracujący w recepturze aptecznej dla pacjenta zostaje praktycznie niezauważalny. Tak naprawdę nikt nie zastanawia się, jak szeroką wiedzę trzeba posiadać, aby wykonać ot, taki „lek robiony”. Miałam to szczęście, że na staż trafiłam do apteki, w której ze strony recepturowej mogłam nauczyć się praktycznie wszystkiego. W związku z powyższym, zdobytą przez siebie wiedzą chciałabym podzielić się z czytelnikami.

   Zacznę może nietypowo, bo od preparatów jałowych podawanych do oka, czyli receptury aseptycznej. Z doświadczenia wiem, że nie każda apteka posiada boks aseptyczny, aby leki takie sporządzać, ale mądrej wiedzy nigdy za wiele.

   Na rynku farmaceutycznym większość preparatów ocznych bez recepty to po prostu środki nawilżające lub łagodzące. Pacjenci jednak nierzadko zwracają się po coś więcej, czego bez przepisu lekarza dostać nie można. Na szczęście okuliści nie odstawili jeszcze do lamusa preparatów recepturowych i to właśnie krople oczne należą do najczęściej sporządzanych.

   Leki oczne (medicamina ophthalmica) stanowią poważny dział w recepturze aptecznej. Dzieje się tak nie tylko ze względu na częstotliwość ich występowania w ordynacjach lekarskich, lecz również z powodu szczególnych wymagań technologicznych im stawianych oraz ścisłej zależności między techniką sporządzania, a efektem terapeutycznym podawanego leku.

   Zdecydowana większość preparatów stosowanych w okulistyce podawana jest bezpośrednio do oka – narządu o subtelnej budowie, olbrzymiej wrażliwości na czynniki zewnętrzne oraz gwałtownej reakcji nawet na niewielkie uszkodzenia. Leki oczne podawane są głównie do worka spojówkowego tworzonego przez powiekę dolną i spojówkę. Mają one za zadanie działać powierzchniowo na spojówkę oka, przenikać przez nią, przez rogówkę lub przez twardówkę do komór oka i oddziaływać na głębsze partie narządu wzroku.

   Działanie leków ocznych zależy od: stężenia substancji czynnej, charakteru chemicznego i wielkości cząsteczek, stopnia dysocjacji, ładunku, środowiska, w jakim lek zastosowano, jałowości, izotoniczności, lepkości płynów do oczu. Substancje lecznicze stosowane w okulistyce należą do różnych grup chemicznych. Są to między innymi: alkaloidy, antybiotyki, kortykosteroidy, środki przeciwuczuleniowe, znieczulające czy diagnostyczne.

   Stężenia substancji leczniczych z reguły nie są zbyt duże, rzadko przekraczają 10%. Przeważnie stężenia w roztworach wynoszą poniżej lub około 2%. Ze względu na konsystencję leki do oczu dzieli się na: płynne, półpłynne i stałe. W opracowaniu zajmę się omówieniem płynnych leków do oka, głównie wodnymi kroplami do oczu (Guttae ophthalmicae, Oculoguttae) oraz olejowymi kroplami do oczu (Guttae ophthalmicae oleosae).

   Kroplom ocznym stawia się następujące wymagania:
– jałowość, dlatego należy sporządzać je w warunkach aseptycznych;
– konserwowanie – pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml preparatu, ponieważ wtedy krople oczne nie muszą być konserwowane; krople stosowane na oko zranione lub po zabiegu chirurgicznym nie mogą zawierać środków konserwujących;
– izotoniczne z płynem łzowym – krople po wpuszczeniu do oka wywołują uczucie pieczenia oraz miejscowe podrażnienie, jeżeli ich ciśnienie osmotyczne znacznie odbiega od ciśnienia płynu łzowego;
– izohydryczne z płynem łzowym – powinny mieć pH takie, jak płyn łzowy, czyli 7-7,4; Dopuszczalne są pewne odchylenia, gdyż dzięki układom buforowym płynu łzowego możliwe jest wprowadzenie do oka niewielkich ilości płynu o odmiennym pH bez wystąpienia wrażeń drażniących;
– pozbawione wszelkich zanieczyszczeń mechanicznych.

   Krople do oczu w postaci roztworów powinny być przezroczyste, wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych. Do sporządzenia kropli w postaci zawiesiny stosuje się substancję leczniczą w formie zmikronizowanej.

   Olejowe krople do oczu sporządzane są przez rozpuszczenie substancji leczniczej w jałowym oleju. Do ich wykonania przepisywane są najczęściej substancje praktycznie nierozpuszczalne w wodzie. W porównaniu z kroplami wodnymi, krople olejowe łagodzą drażniące działanie leku oraz znacznie wydłużają czas kontaktu leku z powierzchnią oka. Wykonanie kropli olejowych nie nastręcza większych trudności, gdyż nie wymagają one konserwowania, doprowadzania do izotonii czy izohydrii.

   Mimo niewątpliwych zalet ich stosowanie ograniczają pewne wady, takie jak zakłócanie widzenia po zakropleniu, jełczenie oleju, czyli przebieg złożonych procesów chemicznych obniżających jakość oleju pod wpływem światła, powietrza, wilgoci i innych czynników.

   Olejowe krople do oczu powinny być sporządzane na oleju roślinnym (arachidowym, rycynowym, oliwkowym, słonecznikowym lub innym) spełniającym takie same wymagania, jakie farmakopea stawia olejowi do wstrzykiwań – musi on być jałowy i  specjalnie oczyszczony. Powagi całej sytuacji dodaje dodatkowo to, iż coraz więcej ludzi, jak również zwierząt cierpi na schorzenia, w których krople oczne z cyklosporyną są po prostu niezbędnym remedium. Ich receptura jest bardzo cenna, ponieważ produkt leczniczy z tą substancją terapeutyczną do podawania do oka nie jest dostępny na polskim rynku.

   Czym zatem jest wspomniana substancja czynna? Cyklosporyna została wyizolowana po raz pierwszy w Norwegii z grzybów Tolypocladium inflatum. Należy ona do cyklicznych polipeptydów i składa się z jedenastu aminokwasów. Jej działanie oparte jest na wiązaniu się z cyklofiliną, czyli białkiem cytoplazmatycznym limfocytów T. Powstały kompleks wiąże kalcyneurynę, dzięki czemu dochodzi do zahamowania czynnika transkrypcyjnego pobudzającego transkrypcję interleukiny 2. Cyklosporyna działa w najwcześniejszych fazach cyklu komórkowego – G0 i G1. W efekcie powoduje ona zahamowanie wytwarzania przeciwciał zależne od limfocytów T.

   Cyklosporyna należy do leków o silnym działaniu immunosupresyjnym, czyli hamującym reakcje odpornościowe. Stosowana jest od połowy lat 80-tych XX wieku w zapobieganiu odrzucania przeszczepów, gdy system odpornościowy atakuje przeszczepiony organ, tkanki i narządy od nieidentycznych genetycznie dawców, ale również w schorzeniach autoimmunologicznych, czyli wynikających z nieprawidłowej reakcji układu odpornościowego na własne komórki i tkanki chorego.

   Jest jedynym zarejestrowanym okulistycznym medykamentem tego typu. Pomimo oficjalnego wskazania do leczenia przewlekłego zapalenia spojówek związanego z zespołem suchego oka, stosowana jest na zasadzie off-label, czyli poza wskazaniami, w wielu innych schorzeniach narządu wzroku. Cyklosporyna ordynowana jest głównie po przeszczepach rogówki. U pacjentów z zaburzeniami wydzielania łez związanym z zapaleniem spojówki, cyklosporyna działa jako immunomodulator. Wskazana jest również do stosowania w celu zwiększenia wytwarzania łez u pacjentów, u których produkcja jest zaburzona z powodu zapalenia oka związanego z suchym zapaleniem rogówki. Cyklosporyna stosowana zewnętrznie, jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu komplikacji ocznych w zespole Sjögrena i w zespole suchego oka. Jest również rekomendowana w olbrzymiobrodawkowym zapaleniu spojówek.  

   Chorzy z zespołem suchego oka są grupą pacjentów, u których w wyniku dysfunkcji gruczołu łzowego występują ciągłe objawy suchości, szczypania oczu, częste zapalenia spojówek oraz ryzyko uszkodzenia rogówki w wyniku jej wysychania. Osoby takie skazane są na stosowanie kropli nawilżających do oczu. Przełomem dla tych pacjentów okazała się terapia 2% roztworem cyklosporyny w kroplach do oczu. Według przeprowadzonych badań okazuje się, że stosowanie takich kropli w znacznym stopniu zmniejsza objawy suchości na skutek zwiększenia produkcji łez. Miejscowe stosowanie leku immunosupresyjnego nie powoduje powstawania żadnych objawów niepożądanych i okazuje się być nie tylko skuteczne, ale i bezpieczne. Terapia ta, ma zastosowanie również w medycynie weterynaryjnej, gdzie jest powszechnie stosowana – podobnie jak u ludzi – w zespole suchego oka u psów.

   Cyklosporyna dostępna jest od 2002 roku w USA w postaci 0,05% kropli do oczu pod nazwą Restasis. Niestety, produkt leczniczy nie posiada ważnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i brak jest go w Rejestrze Produktów Leczniczych Dopuszczonych do Obrotu na terytorium Polski. Produkt ten może jednak być sprowadzany z zagranicy, jeżeli jego zastosowanie jest niezbędne dla ratowania życia lub zdrowia pacjenta. Proces ten jest jednak na tyle długotrwały, iż niejednokrotnie sprowadzanie leku z zagranicy jest po prostu nieopłacalne.

   W związku z powyższym krople oczne z cyklosporyną mogą zostać zaordynowane przez lekarza jako lek recepturowy. Farmaceuta mający dostęp do pracy w boksie aseptycznym w łatwy sposób może takie krople samodzielnie sporządzić. Z racji tego, iż niestety, nie każda apteka dysponuje lożą aseptyczną, preparat wykonać można tylko w nielicznych aptekach w Polsce.

   W praktyce farmaceutycznej spotkałam się dotychczas z trzema sposobami ordynacji kropli ocznych z cyklosporyną. Najczęściej zalecanym stężeniem jest 0,1% lub 0,2%.

 

 

 Rp.
 Equoral 0,2
 Oleum Ricini ad 10,0
 M.f. gtt. opht.

 

 

 

 Rp.
 Sandimmun Neoral 0,2
 Oleum Ricini ad 10,0
 M.f. gtt. opht.

 

 

 

Rp.
2% Sol. Cyclosporini 10,0
M.f. gtt. opht.

 

 

   Czym są umieszczone w powyższych receptach obco brzmiące nazwy? Są to nazwy handlowe preparatów z cyklosporyną. Zarówno Equoral jak i Sandimmun Neoral to kapsułki elastyczne zawierające 100 mg cyklosporyny na kapsułkę. Oba preparaty dostępne są również w formie roztworów o stężeniu 100 mg/ml. Przy sporządzaniu leku częściej jednak wykorzystywane jest pierwsza ze wspomnianych postaci leku.

   Jak zatem należy prawidłowo przygotować krople do oczu z cyklosporyną? Jak już wcześniej wspomniałam, koniecznym warunkiem rozpoczęcia pracy jest posiadanie loży aseptycznej. Wszystkie przytoczone wyżej przepisy dotyczą 2% kropli ocznych. Olej rycynowy należy wyjałowić w sterylizatorze powietrznym ogrzewając go w temperaturze 160°C przez jedną godzinę, przesączyć na gorąco w warunkach aseptycznych przez suchy, jałowy sączek.

   Do sporządzenia  2% kropli ocznych niezbędne są dwie kapsułki preparatu Equoral, co daje nam łączą dawkę 200 mg cyklosporyny. Przy pomocy sterylnej igły przekłuwamy kapsułki Equoralu. Ich zawartość przenosimy do jałowej parowniczki. Dolewamy niewielką ilość jałowego oleju rycynowego (ok. 3 ml). Całość dokładnie mieszamy przy pomocy jałowej kliszki. Kolejno, tarujemy jałową butelkę na 10 ml. Nie ma znaczenia, czy będzie to zwykła buteleczka szklana czy plastikowa. Zawartość parowniczki przenosimy do butelki i uzupełniamy jałowym olejem rycynowym do 10 gramów. Butelkę zakręcamy sterylnym zakraplaczem i opisujemy na pomarańczowej sygnaturze z symbolem oka.

   Jak widać, przygotowanie kropli ocznych z cyklosporyną do trudnych nie należy. Należy jednak przypomnieć, iż krople takie nie mogą być przez lekarza wypisane na ryczałt, zatem odpłatność pacjenta za taką formę leku recepturowego jest dość znaczna.

   Cyklosporynę w postaci kropli podaje się do worka spojówkowego najczęściej dwa razy dziennie. Zadowalające wyniki uzyskuje się, gdy leczenie jest długotrwałe. Przytoczona wyżej receptura może stać się doskonałą alternatywą dla osób, które dotychczas ubiegały się o import kropli Restasis i stanowić udogodnienie podczas zmagania się z uciążliwą chorobą.

Piśmiennictwo:
1. Mutschler E. : Farmakologia i toksykologia, MedPharm, Wrocław, 2012.
2. Janiec W.: Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji. Tom I, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2009.
3. Podlewski J.K., Chwalibogowska – Podlewska A.: Leki współczesnej terapii, Medical Tribune, 2010.
4. Jachowicz R.: Receptura apteczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2010.
5. Janicki S., Szulc R., Woyczikowski B.: Receptariusz, MEDYK, Warszawa, 1992.
6. Kubikowski P., Kostowski W.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii., Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, 1985.
7. Flake F., Lutomsky B., Kubler A.: Leki w medycynie ratunkowej i intensywnej terapii, Elsevier Urban & Partner, Wrocław, 2011.
8. Peuke C., Dreeke – Ehrlich M.: Wskazówki racjonalnego przyrządzania leku recepturowego, MedPharm, Wrocław, 2008.
9. Bodek K. H., Bujak T., Marczyński Z., Piechota – Urbańska M., Redliński A., Samczewska  G., Skibska B., Zawadzka E.: Przewodnik po recepturze aptecznej dla studentów Wydziału Farmaceutycznego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź, 2012.
10. Farmakopea Polska IX.