12.2014 – „Leki hipotensyjne wieloskładnikowe – zasady łączenia, korzyści dla pacjenta.”

   Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najczęściej występujących schorzeń układu krążenia, stanowiącym problem społeczny, głównie w krajach wysoko uprzemysłowionych. Nieleczone nadciśnienie tętnicze może prowadzić do licznych powikłań narządowych, w tym udaru mózgu i zawału serca, a także niewydolności mięśnia sercowego lub nerek. Wymienione uszkodzenia występują tym wcześniej, im wyższe są wartości ciśnienia tętniczego. Nadciśnienie trwa przeważnie całe życie. W około 95% przypadków nie udaje się ustalić przyczyny tego schorzenia i wówczas określa się je jako pierwotne. Nadciśnienie tętnicze rozwijające się na podłożu innych schorzeń występuje jedynie u 5% pacjentów.

   Częstość występowania nadciśnienia w społeczeństwie jest trudna do oszacowania. Sugeruje się, że występuje ono u około 30-45% populacji i zwiększa się znacznie wraz z wiekiem. Wskaźnikiem pomocniczym do oceny częstości występowania tej choroby jest umieralność z powodu udaru mózgu, gdyż właśnie nadciśnienie tętnicze jest najważniejszą przyczyną udarów. W krajach zachodniej Europy obserwuje się spadek ryzyka wystąpienia udaru, zaś w krajach wschodniej Europy wzrost.

   Najnowsze wytyczne dotyczące terapii nadciśnienia tętniczego opublikowane zostały w 2013 roku przez Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego (ESH) i Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne (ESC). Zmian w odniesieniu do poprzednich wytycznych z lat 2003 i 2007 dokonano w oparciu o nowe badania i publikacje dotyczące zarówno diagnostyki nadciśnienia, jak i leczenia osób z podwyższonym ciśnieniem tętniczym [1].

Kategoria ciśnienia tętniczego

   Kategoria ciśnienia tętniczego jest definiowana przez wyższe ciśnienie skurczowe lub rozkurczowe. [1]

 

   Celem leczenia nadciśnienia tętniczego jest zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego u pacjentów z grupy małego i umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego, z cukrzycą, chorobą wieńcową, po przebytym udarze do wartości <140 mmHg. U pacjentów starszych poniżej 80 roku życia z ciśnieniem skurczowym ≥160 mmHg, ciśnienie to należy redukować do wartości 140-150 mmHg. U wszystkich pacjentów zaleca się uzyskanie docelowego ciśnienie rozkurczowego <90 mmHg, z wyjątkiem chorych na cukrzycę, u których zaleca się obniżenie ciśnienia rozkurczowego poniżej 85 mmHg [1].

Ocena łącznego ryzyka sercowo-naczyniowego

   Przez wiele lat terapia nadciśnienia miała na celu jedynie obniżenie ciśnienia tętniczego do wartości prawidłowych. Obecnie wiadomo, iż postępowanie to powinno obejmować także wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, ponieważ u niewielkiego odsetka pacjentów z nadciśnieniem występuje tylko jeden z czynników ryzyka, którym jest właśnie podwyższone ciśnienie. U znaczącej większości pacjentów obecne są również dodatkowe czynniki, do których możemy zaliczyć, m.in.:
– płeć męską
– wiek (mężczyźni: ≥ 55 lat, kobiety: ≥ 65 lat)
– palenie tytoniu
– zaburzenia lipidowe
■ cholesterol całkowity > 4,9 mmol/l (190 mg/dl)
■ cholesterol frakcji LDL > 3,0 mmol/l (115 mg/dl)
■ cholesterol frakcji HDL < 1,0 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn, < 1,2 mmol/l (46 mg/dl) u kobiet
■ triglicerydy > 1,7 mmol/l (150 mg/dl)
– otyłość brzuszną
– cukrzycę
– chorobę wieńcową
– niewydolność serca
– zaawansowaną retinopatię

   Współistnienie wraz z nadciśnieniem innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego znacznie wzmaga swój niekorzystny wpływ na stan chorego. Stwierdzono, że u osób ze współistniejącymi czynnikami ryzyka uzyskanie prawidłowych wartości ciśnienia jest trudniejsze i wymaga łącznego podania leków hipotensyjnych z innymi, takimi jak leki hipolipemizujące czy zmniejszające agregację płytek krwi.

   Warty podkreślenia jest wpływ wieku na łączne ryzyko sercowo-naczyniowe. Stwierdzono, że u młodych kobiet, nawet jeżeli istnieje więcej niż jeden czynnik ryzyka osiągnięcie poziomu dużego ryzyka jest mało prawdopodobne. Natomiast u osób starszych, powyżej 70 roku życia, ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych jest duże, bez względu na czynniki współistniejące [1].

 Kierunki leczenie nadciśnienia

Zmiana stylu życia

   Modyfikacja stylu życia stanowi bardzo ważny element zapobiegania rozwojowi nadciśnienia, jak i terapii. Aczkolwiek, postępowanie niefarmakologiczne w przypadku istniejącej choroby nie powinno w tym przypadku opóźnić wdrożenia farmakoterapii. Liczne badania dowodzą, że efekt hipotensyjny spowodowany zmianą stylu życia może być nawet porównywalny do efektów obserwowanych po podaniu jednego leku hipotensyjnego.  

   Niestety pacjenci rzadko konsekwentnie przestrzegają zaleceń związanych ze zmianą swoich przyzwyczajeń, powracając szybko do utrwalonych przez lata szkodliwych nawyków, a przecież odpowiednia zmiana stylu życia może bezpiecznie i skutecznie opóźniać wystąpienie nie tylko nadciśnienia, ale także innych chorób metabolicznych czy krążeniowych.

   Zalecane zmiany stylu życia obejmują: 1) ograniczenie spożycia soli; 2) ograniczenie spożycia alkoholu; 3) zwiększenie konsumpcji owoców i warzyw oraz wprowadzenie diety ubogotłuszczowej; 4) redukcję masy ciała; oraz 5) systematyczny wysiłek fizyczny. Istotne jest także zaprzestanie palenia tytoniu w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Powyższe zmiany stylu życia zaleca się u wszystkich pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w celu obniżenia ciśnienia tętniczego i/lub ograniczenia liczby czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [1].

Farmakoterapia

   W najnowszych zaleceniach farmakoterapii nadciśnienia liberalniejsze, niż w poprzednich, jest podejście do początkowej monoterapii, bez jakiegokolwiek ogólnego szeregowania leków według preferencji wyboru. Uaktualniony również został schemat połączeń lekowych.

   Stwierdzono, że główne korzyści z leczenia hipotensyjnego wynikają z samego obniżenia ciśnienia tętniczego i są w znacznym stopniu niezależne od wybranego leku. W leczeniu farmakologicznym nadciśnienia podstawowymi grupami leków są: diuretyki (w tym tiazydy, chlortalidon i indapamid), antagoniści receptorów β1-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych, inhibitory konwertazy angiotensynowej oraz antagoniści receptora angiotensyny II. Mogą one być stosowane zarówno w monoterapii, jak i w politerapii. Dostępne badania nie wskazują na klinicznie istotne różnice między klasami leków.

Β-adrenolityki

   Β-blokery stanowią jedną z najdłużej i najpowszechniej stosowanych grup leków hipotensyjnych. Ostatnie badania dowodzą, że nieselektywne β-adrenolityki mogą wykazywać nieco mniejszą skuteczność i więcej działań niepożądanych niż inne grupy leków stosowane w terapii nadciśnienia. Jednakże badania te wymagają poszerzenia. Wydaje się, że zastrzeżenia te nie odnoszą się do bardzo często stosowanych β-blokerów o działaniu rozszerzającym naczynia, takich jak celiprolol, karwedilol i nebiwolol. 

Diuretyki

   Diuretyki mają ugruntowaną pozycję w terapii nadciśnienia tętniczego. Szczególnie gdy nadciśnienie współistnieje z niewydolnością krążenia, upośledzoną funkcją nerek, z izolowanym nadciśnieniem tętniczym oraz u osób starszych.

Antagoniści kanałów wapniowych

   Leki należące do tej grupy zalecane są szczególnie u osób starszych i z izolowanym nadciśnieniem tętniczym. Ze względu na neutralność metaboliczną mogą byś stosowane u osób z nadciśnieniem i współistniejącą cukrzycą czy miażdżycą, a także astmą oskrzelową.

Inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści receptora angiotensynowego

   Obie te klasy leków hipotensyjnych należą do najczęściej stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Leki z tych grup powinny być stosowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współistniejącą niewydolnością serca, nerek, cukrzycą, po udarze lub zawale serca. W odróżnieniu od np. β blokerów i diuretyków nie wykazują niekorzystnego wpływu na gospodarkę lipidową czy węglowodanową.

Inhibitory reniny

   Aliskiren jest nowym lekiem, bezpośrednim inhibitorem reniny w miejscu jej aktywacji. Stosowany jest u pacjentów z nadciśnieniem zarówno w monoterapii, szczególnie u osób nietolerujących inhibitory konwertazy angiotensynowej, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipotensyjnymi. Aliskiren podawany może być także łącznie z diuretykiem tiazydowym lub antagonistą kanałów wapniowych, co zwiększa skuteczność hipotensyjną. Natomiast nie można łączyć go z innymi lekami blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron, gdyż takie skojarzenie nie zwiększa korzyści, a może zwiększyć ryzyko zbyt niskiego ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenia stężenia potasu we krwi i uszkodzenia nerek. Dotychczasowe dane wskazują na skuteczność aliskirenu w różnych grupach wiekowych, zaś długotrwałe stosowanie leku w ramach leczenia skojarzonego może wywierać korzystny wpływ na bezobjawowe powikłania narządowe.

Inne leki hipotensyjne

   Leki o działaniu ośrodkowym i α-adrenolityki również są stosowane w terapii nadciśnienia. Aczkolwiek obecnie stosowane są głównie w ramach schematów terapii wielolekowej [1,2].

Monoterapia a leczenie skojarzone

   Leczenie nadciśnienia tętniczego powinno rozpoczynać się podawaniem niewielkich dawek jednego leku lub dwóch leków, należących do różnych grup terapeutycznych. W przypadku nieskuteczności jednego leku można zwiększyć jego dawkę, zamienić go na inny lub dołączyć do niego kolejny lek obniżający ciśnienie krwi. Wykazano, że połączenie dwóch leków hipotensyjnych z dowolnych dwóch klas powoduje skuteczniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego niż zwiększenie dawki jednego leku. Natomiast w przypadku nieefektywności leczenie dwoma lekami można rozważyć zwiększenie dawki tych leków lub dołączenie trzeciego leku w małej dawce.

   Jednakże obserwacje wykazały, że monoterapia jest skuteczna tylko u nielicznych pacjentów, znaczna większość wymaga podania dwóch lub więcej leków. Oczywiście, jeżeli stosuje się tylko jeden lek, to efektywność terapii oraz jej powikłania można przypisać konkretnej substancji, ale zwiększanie dawek leków przede wszystkim powoduje nasilenie działań niepożądanych, bez znacznego wpływu na ciśnienie tętnicze. Niekorzystny aspekt tej terapii może także stanowić trudność znalezienia zamiennej monoterapii, która byłaby korzystniejsza dla pacjenta. Często takie długie i mało skuteczne poszukiwania niekorzystnie wpływają na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta. Dlatego umiejętne łączenie dwóch lub więcej leków hipotensyjnych mających różne mechanizmy działania stanowi podstawę skutecznej terapii nadciśnienia tętniczego. Łącząc leki o różnych punktach uchwytu wykorzystywane jest zjawisko synergizmu, czyli obserwowany jest silniejszy efekt hipotensyjny tych leków podawanych jednocześnie, niż przy stosowaniu każdego z leków osobno. Nie dochodzi przy tym do nasilenia działań niepożądanych. Korzyścią wynikającą z wprowadzenia politerapii jest skuteczność tego schematu leczenia u większej liczby pacjentów, większe prawdopodobieństwo szybkiego uzyskania docelowego ciśnienia tętniczego, a także zmniejszenie niechęci pacjenta i lekarza związanej z wieloma zmianami w znalezieniu skutecznego leku w monoterapii. Natomiast wadą łączenia leków hipotensyjnych może być brak skuteczności jednego z leków.  

   Wszystkie z głównych grup leków hipotensyjnych mają podobną skuteczność. Wybór leku powinien być więc dokonany w oparciu o tolerancję leku przez pacjenta, schorzenia współistniejące oraz możliwe interakcje z innymi lekami. Przy wyborze leku, szczególnie w przypadku starszych pacjentów, ważne jest jego cena. Należy zwrócić także uwagę na potencjalne działania niepożądane oraz wpływ na śmiertelność, redukcję przerostu lewej komory serca, a także działanie metaboliczne. Brakuje natomiast dowodów, że lek należy wybierać w zależności od wieku lub płci. Wyjątek tu może stanowić przeciwwskazanie do stosowania inhibitorów konwertazy angiotensynowej przez kobiety w ciąży [1,2].  

   Do najczęściej wykorzystywanych połączeń leków hipotensyjnych należą:
• diuretyk tiazydowy i inhibitor konwertazy angiotensynowej,
• diuretyk tiazydowy i antagonista receptora angiotensynowego,
• antagonista kanału wapniowego i i inhibitor konwertazy angiotensynowej,
• antagonista kanału wapniowego i antagonista receptora angiotensynowego,
• antagonista kanału wapniowego i diuretyk tiazydowy,
• β-adrenolityk i antagonista kanału wapniowego (pochodna dihydropirydyny) [3].

Polypill

   Polypill jest to produkt leczniczy łączący w sobie wiele substancji czynnych. Takie połączenie może zmniejszyć liczbę tabletek przyjmowanych przez pacjenta. Termin polypill został po raz pierwszy użyty w kontekście profilaktyki chorób układu krążenia. W terapii nadciśnienia polypill łączy stałe dawki kilku leków hipotensyjnych, statyny i małej dawki kwasu acetylosalicylowego. Podstawą do wprowadzenie tego typu preparatów było stwierdzenie, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym często stwierdza się zaburzenia lipidowe i ryzyko sercowo-naczyniowe jest u nich duże. Tego typu tabletki można stosować jedynie, gdy istnieją wskazania do stosowania każdego ze składników preparatu typu polypill [1].

 

Rycina 1. Możliwe połączenia klas leków hipotensyjnych.

Linie zielone: preferowane połączenia.
Linia fioletowa: przydatne połączenie (z pewnymi ograniczeniami).
Czarne linie przerywane: możliwe, ale mniej dokładnie zbadane połączenia.
Linia czerwona: niezalecane połączenie.

dr n. farm. Barbara Budzyńska

Katedra i Zakład Farmakologii z Farmakodynamiką

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

 

Piśmiennistwo:

1. Wytyczne ESH/ESC dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym w 2013 roku Kardiologia Polska 2013; 71, 27–118
2. Chlebda E, Skrzypiec-Spring M, Skrzypiec D, Merwid-Ląd A, Trocha M, Szumska B, Szeląg A. Nadciśnienie tętnicze – od rozpoznania do leczenia .Część II – leczenie nadciśnienia tętniczego. Przew Lek 2005; 5: 84-99
3. Kosiński P, Dobrowolski P, Kapłon-Cieślicka A. Nadciśnienie tętnicze – leczenie. Kardiologia na co Dzień 2008; 3 (1): 14–19