12.2011 – „Insulinoterapia w cukrzycy.”
grudzień 2011, nr 64/42 online
INSULINOTERAPIA W CUKRZYCY
Cukrzyca osiągnęła skalę epidemii i jest obecnie czwartą przyczyną zgonów na świecie. Należy ona do grupy chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i/lub działania insuliny. W zależności od patomechanizmu schorzenia, wyróżnia się między innymi następujące rodzaje cukrzycy pierwotnej:
• typ 1 (cukrzyca młodzieńcza bądź insulinozależna) – wywołana jest zaburzeniem funkcji lub zniszczeniem komórek beta wysp Langerhansa trzustki, odpowiedzialnych za produkcję i wydzielanie insuliny. Występuje najczęściej u ludzi młodych oraz u dzieci. Podstawowym sposobem leczenia tej choroby jest substytucja insuliny. Objawami cukrzycy typu pierwszego jest wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu, spadek masy ciała, uczucie ogólnego zmęczenia i osłabienia. Ten typ cukrzycy rozwija się gwałtownie, a objawy pojawiają się nagle i są nasilone. Brak szybko zastosowanego leczenia doprowadzić może do zgonu pacjenta.
• typ 2 (cukrzyca dorosłych, insulinoniezależna) – w tym typie przyczyną podwyższonego stężenia glukozy we krwi nie jest brak insuliny, ale jej nieprawidłowe wydzielanie i/lub działanie w organizmie (oporność komórek docelowych na działanie insuliny). Ten rodzaj cukrzycy występuje przede wszystkim u osób powyżej 30-tego roku życia. Prawie 90% przypadków stanowią chorzy na cukrzycę typu 2. Objawy pojawiają się powoli. Początkowo pacjentowi zaleca się stosowną dietę, następnie – w miarę postępu choroby – wprowadza się doustne leki hipoglikemiczne. Ze względu na postępujący charakter choroby niestety u części chorych leczenie to w pewnym momencie przestaje być wystarczające. Wówczas insulina staje się jedynym narzędziem pozwalającym na pełną normalizację glikemii.
Insulina jest 51-aminokwasowym hormonem składającym się z dwóch łańcuchów – A i B, połączonych dwoma mostkami siarczkowymi. Bierze udział w przemianie węglowodanów, białek i tłuszczów w wielu organach. Jej głównym zadaniem jest umożliwienie tkankom obwodowym (mięśniowej i tłuszczowej) wykorzystanie glukozy jako źródła energii. Bez insuliny organizm ludzki nie jest w stanie funkcjonować. Insulina została odkryta w 1922 roku przez Fredericka Bantinga, za co rok później otrzymał Nagrodę Nobla. Kolejny raz Nobel przyznany został w 1958 roku Frederickowi Sangerowi, który trzy lata wcześniej ustalił sekwencję aminokwasową insuliny. W 1963 roku zsyntetyzowano ją chemicznie – w obu przypadkach było to pierwsze białko, dla którego się to udało. Insulina była pierwszym lekiem wytworzonym metodami inżynierii genetycznej.
Stała insulinoterapia jest bezwzględnie konieczna w przypadku cukrzycy typu 1, nawet w okresie remisji choroby. Według Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego zalecanym modelem leczenia jest intensywna funkcjonalna insulinoterapia przy zastosowaniu wielokrotnych, podskórnych dawek insuliny lub ciągłego podskórnego wlewu insuliny prowadzonego za pomocą osobistej pompy insulinowej. Ma to na celu naśladowanie fizjologicznej sekrecji insuliny, gdzie mamy do czynienia z szybkim jej wyrzutem po spożytym posiłku oraz sekrecją podstawową, niezależną od przyjmowanych pokarmów.
Na rynku znajduje się szereg preparatów insuliny, różniących się zarówno czasem działania, jak i pochodzeniem. Początkowo insulina była produkowana metodą ekstrakcji trzustek zwierzęcych (wołowych i wieprzowych). Insuliny zwierzęce różniły się nieznacznie budową (o 1-2 aminokwasy) od ludzkiej, ale zachowywały podobną aktywność w obniżaniu glikemii. Dawały niestety więcej alergii i odczynów poinsulinowych. Obecnie do produkcji insuliny wykorzystuje się bakterie Escherichia coli lub drożdże piekarskie Saccharomyces cerevisiae, którym wszczepia się gen ludzkiej insuliny. Hodowle bakteryjne syntetyzują ludzką insulinę, którą następnie oczyszcza się i wykorzystuje do produkcji leków. Insuliny humanizowane posiadają takie same właściwości chemiczne, fizyczne i biologiczne jak insulina ludzka. Istnieją także analogi insuliny, w których dzięki modyfikacji budowy cząsteczki insuliny zmieniono kinetykę jej działania.
Insulina krótko działająca, tzw. neutralna, to insulina obojętna, która nie poddana została żadnym modyfikacjom. W porównaniu do insuliny endogennej, zaczyna działać z około 30-minutowym opóźnieniem, wolniej osiąga maksymalną aktywność i działa dwukrotnie dłużej. Dlatego też wstrzykuje ją się pół godziny przed rozpoczęciem posiłku. Aby ominąć te niedogodności wprowadzono do handlu dwa analogi szybkodziałające, które prawie natychmiast wchłaniają się z miejsca podania. Są to: analog insuliny ludzkiej lispro (Humalog) oraz analog aspart (NovoRapid). Niewielka różnica w budowie w porównaniu z insuliną ludzką powoduje, iż analogi charakteryzują się szybszym początkiem działania i wcześniejszym uzyskaniem maksymalnej aktywności, za to mają krótszy okres działania.
Istotne jest przedłużenie wchłaniania leku z tkanki podskórnej. Osiąga się to poprzez dodawanie do preparatów insulinowych różnych substancji opóźniających jej wchłanianie: białka uzyskiwanego z nasienia ryb – protaminy oraz cynku. Uzyskuje się w ten sposób insuliny izofanowe, protaminowo-cynkowe i cynkowe. Także krystalizacja insuliny w obecności buforu octanowego (pH 5—6) i odpowiedniej ilości chlorku cynkowego powoduje powstanie dużych kryształów trudno rozpuszczalnych w płynach ustrojowych. Takie kryształy insuliny wykazują opóźnione i przedłużone działanie. Także w przypadku insulin długodziałających zastosowane modyfikacje znacznie poprawiły ich parametry. Analogi glargina (Lantus) czy detemir (Levemir) posiadają nieco zmodyfikowaną budowę cząsteczki, w porównaniu do insuliny endogennej, co w efekcie spowodowało zmniejszenie stopnia absorpcji z tkanki podskórnej i stałe, utrzymujące się przez całą dobę uwalnianie niewielkich ilości hormonu. Ten efekt potencjalnie zmniejsza ryzyko niedocukrzenia, szczególnie w godzinach nocnych i poprawia komfort życia.
Intensywne badania kliniczne prowadzone są nad ultradługo działającą insuliną. Insulina o nazwie degludec wstrzyknięta trzy razy w tygodniu, pozwala osiągnąć taki sam poziom kontroli glikemii jak długodziałające analogi glargina czy detemir podane raz na dobę. Wyniki randomizowanego badania prowadzonego przez szesnaście tygodni opublikował marcowy The Lancet.
Produkowane są również gotowe mieszaniny insulinowe: insulin krótko działających z insulinami izofanowymi oraz analogów szybko działających z ich protaminowymi zawiesinami. Czasy działania są takie jak insulin protaminowych, natomiast szczytowa aktywność we krwi zmienia się zależnie od proporcji między insuliną krótko i szybko działającą, a preparatami o przedłużonym działaniu. Długotrwałe podskórne podawanie insuliny niesie za sobą niestety powikłania. Najczęściej są to zmiany w postaci zgrubień tkanki podskórnej, a czasem nawet jej zanik (szczególnie w przypadku podawania insulin zwierzęcych, gorzej oczyszczonych). Obserwuje się też, chociaż rzadko alergie na insuliny.
Warto wspomnieć o alternatywnej formie podania – istnieje inhalator pozwalający na podanie insuliny drogą wziewną, w postaci suchego proszku. Cechuje ją szybszy początek działania hipoglikemizującego w porównaniu z insuliną ludzką podawaną podskórnie. Profil działania insuliny wziewnej przypomina fizjologiczny profil działania insuliny endogennej. Wykazano skuteczność insuliny wziewnej na poziomie takim, jak insuliny stosowanej podskórnie. Lek ten przyczynia się także do poprawy kontroli glikemii u chorych z cukrzycą typu 2, u których nie udaje się uzyskać wyrównania metabolicznego przy użyciu leków doustnych. Nadal brak jest jednak wystarczających danych mówiących o skuteczności stosowania insuliny wziewnej w terapii długoterminowej.
Insulina znajduje zastosowanie nie tylko w cukrzycy. Intensywne leczenie insuliną wykorzystywane jest także w wielu oddziałach intensywnej opieki medycznej na całym świecie, celem ścisłej regulacji poziomu cukru we krwi. Wiele organizacji zaleca takie postępowanie jako standard opieki nad pacjentem w stanie krytycznym. Insulina odgrywa także ważną rolę w szeregu funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Wykazano, iż u podstaw najwcześniejszego stadia choroby Alzheimera leżą zaburzenia działania insuliny. Od lat trwają prace nad możliwością jej wykorzystania w leczeniu tej jakże ciężkiej choroby. Naukowcy z USA na łamach Archives of Neurology opublikowali interesujące wyniki pokazujące, iż insulina podawana donosowo wyraźnie poprawia funkcje poznawcze u pacjentów będących w pierwszym stadium choroby.
Naukowcy z UT Southwestern Medical Center szukając alternatywy dla insuliny, zajęli się dogłębnymi badaniami nad leptynami – hormonami wytwarzanymi głównie w białej tkance tłuszczowej (podskórnej). Związki te, wydzielane głównie przez komórki tłuszczowe (adipocyty) odgrywają rolę w regulacji pobierania pokarmu i gospodarce energetycznej organizmu. Wykazano, iż leptyny hamują aktywność glukagonu w organizmie i przyczyniają się do zwiększenia beztłuszczowej masy ciała.
dr n. farm. Krystyna Skalicka-Woźniak
fot. dreamstime.com
Piśmiennictwo:
1. Paweł Kawalec, Mariusz Kielar, Andrzej Pilc: Koszty leczenia cukrzycy typu 1 i 2 w Polsce. Diabetologia Praktyczna 2006, 5, 287-294.
2. Katarzyna Korzeniowska, Anna Jabłecka. Cukrzyca. Farmacja Polska 2009, 2, 36-41.
3. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2011.
4. Agnieszka Szadkowska, Jerzy Bodalski. Insulionterapia u dzieci i młodzieży chorej na cukrzycę typu 1. Przegląd pediatryczny 2004, 34, ¾, 161-169.
5. Władysław Grzeszczak. Insulinoterapia w praktyce klinicznej. Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2003, 3, 1, 99–100
6. Anna Czech. Przesłanki racjonalnej oceny preparatów insuliny do celów leczniczych. Nowa Medycyna 2006.
7. Greet Van den Berghe, Roger Bouillon, Dieter Mesotten. Glucose control in critically ill patients. The New England Journal of Medicine 2009, 361, 89-92.
8. Suzanne Craft, Laura D. Baker, Thomas J. Montine, Satoshi Minoshima, G. Stennis Watson, Amy Claxton, Matthew Arbuckle, Maureen Callaghan, Elaine Tsai, Stephen R. Plymate, Pattie S. Green, James Leverenz, Donna Cross, Brooke Gerton. Intranasal Insulin Therapy for Alzheimer Disease and Amnestic Mild Cognitive Impairment. Archives of Neurology 2011. doi:10.1001/archneurol.2011.233
9. May-yun Wang, Lijun Chen, Gregory O. Clark, Young Lee, Robert D. Stevens, Olga R. Ilkayeva, Brett R. Wenner, James R. Bain, Maureen J. Charron, Christopher B. Newgard, Roger H. Unger. Leptin therapy in insulin-deficient type I diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2010 107 (11) 4813-4819
10. Aleksandra Szymborska-Kajanek, Marta Wrobel, Wladysław Grzeszczak, Krzysztof Strojek. Insulina wziewna – kolejny milowy krok w leczeniu cukrzycy? Pol Arch Med Wewn. 2007, 117, 415-419
11. Bernard Zinman, Greg Fulcher, Paturi V Rao, Nihal Thomas, Lars A Endahl, Thue Johansen, Rebecka Lindh, Andrew Lewin, Julio Rosenstock, Michel Pingeth, Chantal Mathieui. Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, once a day or three times a week versus insulin glargine once a day in patients with type 2 diabetes: a 16-week, randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet, 2011, 377, 924 – 931, doi:10.1016/S0140-6736(10)62305-7
