12.2010 – „Inhibitory konwertazy angiotensyny (IKA) i sartany na tle innych leków układu krążenia.”

grudzień 2010, nr 52/30 online

 

INHIBITORY KONWERTAZY ANGIOTENSYNY (IKA)

 

I SARTANY

NA TLE INNYCH LEKÓW

UKŁADU KRĄŻENIA

 

   Układ renina – angiotensyna – aldosteron (renin – angiotensin – aldosteron system, RAAS) jest znany jako jeden z najważniejszych mechanizmów homeostazy, który reguluje ciśnienie tętnicze krwi oraz równowagę wodno – elektrolitową organizmu. Jednocześnie uczestniczy w patogenezie wielu chorób układu sercowo – naczyniowego (Ryc. 1).

   Angiotensyna II (Ang II) jest najlepiej zbadanym peptydem RAAS. Klasycznym szlakiem tworzenia Ang II jest konwersja Ang I przez konwertazę angiotensyny (angiotensin converting enzyme, ACE) (Ryc.2)  Poza tym znane są alternatywne drogi jej powstawania: z Ang I przy udziale chymazy, katepsyny G, oraz bezpośrednio z angiotensynogenu pod wpływem t-PA, katepsyny G, toniny, trypsyny i chymotrypsyny. Ang II swoje działanie wywiera na drodze pobudzenia receptorów: AT1, AT2, AT3 i AT4. Szerokie spektrum docelowych dla Ang II tkanek i narządów świadczy o jej wielopoziomowym i wielokierunkowym działaniu.

Ryc. 2. Układ renina-angiotensyna-aldosteron.
 

   Większość dobrze znanych efektów Ang II prowadzących do wzrostu ciśnienia krwi, jak również jej niekorzystne działanie troficzne, zachodzi za pośrednictwem receptora AT1. Powszechnie uważa się, że receptor AT2 jest w opozycji z receptorem AT1. Zaobserwowano, że gęstość tego receptora rośnie w tkankach, które ulegają przebudowie bądź naprawie np. w niewydolności serca, po przebytym ostrym zespole wieńcowym czy udarze mózgu.  Nie zawsze jednak efekt pobudzenia receptora AT2 jest przeciwstawny do AT1. Stwierdzono, że zależny od Ang II patologiczny przerost ścian naczyń krwionośnych oraz wzrost włókien kolagenu odbywa się na drodze aktywacji obydwu receptorów.

Ryc. 3. Angiotensyna II jako czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego.

 

    Ang II jako hormon endokrynny, docierając drogą krwi i aktywując receptor AT1,  powoduje skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, aktywację układu adrenergicznego, pobudzenie syntezy oraz wydzielania wazopresyny i aldosteronu, który zwiększając retencję sodu i wody docelowo prowadzi do wzrostu objętości krwi krążącej oraz ciśnienia tętniczego. Jest to tak zwany osoczowy RAAS.

   Ang II jest także syntetyzowana lokalnie w narządach i tkankach tworząc tkankowe RAAS. Wówczas Ang II jako hormon parakrynny i autokrynny długofalowo pobudza receptor AT1 prowadząc do patologicznej przebudowy tkanek, miedzy innymi do przerostu ścian lewej komory serca oraz mięśniówki ściany naczyń krwionośnych. Te strukturalne zmiany narządowe zachodzą w naturalnym przebiegu niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, pozawałowej przebudowy mięśnia sercowego i procesów miażdżycowych (Ryc.4)

Ryc. 4. Osoczowy i tkankowy układ  renina-angiotensyna-aldosteron.

 

    Leki wpływające na aktywność RAAS posiadają ugruntowane miejsce w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz w profilaktyce pierwotnej i wtórnej choroby niedokrwiennej serca i udaru mózgu. Współczesna terapia wykorzystuje cztery możliwości hamowania RAAS. Polegają one na  hamowaniu przekształcania Ang I do Ang II (inhibitory konwertazy angiotensyny, ACE-I), blokowaniu receptora dla angiotensyny II typu 1 (sartany, AT1A) oraz blokowaniu receptora mineralokortykoidowego (spironolakton, eplerenon). W 2007 zarejestrowano pierwszy z nowej grupy doustnych, inhibitorów reniny – aliskiren.

     ACE-I stanowią jedną z najważniejszych grup leków w nowoczesnej kardiologii, a ich ilość stosowana w terapii sięga blisko 40 preparatów.

   Klasyczny mechanizm  działania ACE-I polega na zablokowaniu aktywnego centrum konwertazy angiotensyny (ACE). Prowadzi to do zahamowania przekształcenia Ang I w Ang II. Spadek stężenia Ang II powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego w wyniku zmniejszania jej presyjnego działania wywieranego bezpośrednio na naczynia oraz w wyniku zmniejszonej retencji wody i sodu, wtórnej do zmniejszonego wydzielania aldosteronu a także zahamowanie przerostu mięśniówki ściany naczyń. ACE jest jednocześnie enzymem rozkładającym bradykininę (BK) więc jej zwiększona ilość w tkankach i osoczu oddziałuje następnie parakrynnie i autokrynnie na zlokalizowane w sąsiedztwie receptory bradykiniowe typu B2. To z kolei  powoduje aktywację wapniowo-zależnych enzymów śródbłonkowych: fosfolipazy A2, cyklooxygenazy i syntazy NO i wzrost uwalniania ze śródbłonka naczyniowego tlenku azotu (NO), prostacykliny (PGI2) i tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) – mediatorów działających rozkurczająco, przeciwpłytkowo, pro fibrynolitycznie i cytoprotekcyjnie.

   Zatem obok zasadniczego działania, którym jest hamowanie syntezy Ang II, ACE-I wywierają dodatkowe efekty śródbłonkowe związane z pobudzeniem szlaku kinin. Takie działanie  leków nazywa się plejotropowym.

Ryc.5. Mechanizm działania ACE-I.

   90% całej ilości obecnego w organizmie ACE zlokalizowane jest w tkankach, głównie na zewnętrznej powierzchni błon komórkowych śródbłonka naczyniowego. Tylko 10% puli enzymu znajduje się w osoczu. Liczne dowody eksperymentalne i coraz więcej klinicznych wskazuje na istnienie różnic w hamowaniu przez poszczególne ACE-I tkankowej i osoczowej frakcji ACE. W ostatnich latach przyjęto dzielić ACE-I na osoczowe (kaptopryl, enalapryl, lizynopryl), które wydają się mieć działanie mniej specyficzne tkankowo i ACE-I  tkankowe (peryndopryl, ramipryl, chinapryl, fosinopryl, trandolapryl,  spirapryl, zofenopryl, benazepryl) które wykazują wyraźne działania śródbłonkowe.

   Nie ma nadal zgodności co do tego czy, tylko określone cechy budowy omawianej grupy leków (lipofilność, wielkość cząsteczki) czy też  inne czynniki (obecność kanałów międzykomórkowych, stężenie osiągane w osoczu, system aktywnego transportu, różnice w budowie i gęstości narządowych frakcji ACE)  ułatwiają skuteczniejsze docieranie niektórych ACE-I do zagłębień błony komórkowej śródbłonka i lepsze ich wpasowanie w konformację przestrzenną enzymu, a w związku z tym intensywniejsze  hamowanie syntezy Ang II i pobudzanie szlaku bradykininowego. Udowodniono, że tkankowe ACE-I wywierają silniejsze efekty naczyniorozkurczające, antymitogenne, przeciwzakrzepowe i przeciwniedokrwienne.

Ryc. 6. Efekty działania ACE-I.

 

   Oznacza to również, że w odróżnieniu od osoczowych, posiadają potencjalnie dodatkowe spektrum działań klinicznych, szczególnie ważne w chorobie niedokrwiennej serca, chorobach naczyń obwodowych, hamowaniu niekorzystnej przebudowy naczyń w chorobie nadciśnieniowej oraz  prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych i cukrzycy (Ryc. 6).

   Pochodząca z 2009 roku  metaanaliza badań w których stosowano ACE-I (kaptopril, enalapril, trandolapril, lizynopryl, chinapril, ramipryl, perindopryl) obejmująca ok. 204 000 pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, wykazała wyraźną przewagę perindoprilu i ramiprilu w redukcji śmiertelności całkowitej oraz zawałów serca i niedokrwiennych udarów mózgu. Te wyniki potwierdzają uzyskane we wcześniejszych metaanalizach dane, sugerujące istnienie różnic w klinicznej efektywności tkankowych ACE-I i stanowią mocny argument za brakiem efektu klasy w tej grupie leków, rozumianego jako dokumentowanie skuteczności i bezpieczeństwa określonego leku w grupie na podstawie badań innego leku należącego do tej samej grupy. Jest zatem oczywiste, że w praktyce klinicznej ACE-I nie powinny być stosowane zamiennie, a najszersze zastosowanie winny znajdować leki posiadające udowodnione korzystne działanie w badanych populacjach pacjentów (Ryc. 7).

Ryc. 7. Wskazania kliniczne dla poszczególnych ACE-I.
 

   W chwili obecnej wskazania kliniczne dla ramiprylu są najszersze i obejmują poza  wymienionymi w tabeli, także nefropatię cukrzycową i pozacukrzycową oraz prewencję zgonu/zawału/udaru po 55 roku życia u osób z cukrzycą, stabilną chorobą wieńcową, chorobą naczyń obwodowych, po udarze mózgu.

   Na początku lat 90 ubiegłego wieku, do leczenia nadciśnienia tętniczego wprowadzono preparaty o działaniu antagonistycznym wobec  angiotensynowego receptora AT1,  zwane sartanami. Poza losartanem – pierwszym wysoce selektywnym antagonistą receptora AT1 – w praktyce klinicznej wykorzystuje się telmisartan, walsartan, eprosartan, irbesartan, kandesartan, olmesartan.

   Efekt hipotensyjny sartanów jest rezultatem selektywnej blokady receptora AT1, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego. W mechanizmie działania tej grupy leków, prócz blokowania receptora AT1, istotną rolę wydaje się pełnić wzrost stężenia Ang II wskutek zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego na aparat przykłębuszkowy. W tej sytuacji Ang II pobudza receptory AT2, które wywierają efekty przeciwstawne do receptorów AT1 zarówno na poziomie komórkowym jak i funkcjonalnym. Efekt hipotensyjny AT1A w monoterapii chorych na łagodne i umiarkowane nadciśnienie tętnicze jest porównywalny z działaniem innych grup leków hipotensyjnych, zwłaszcza diuretyków, beta-adrenolityków, ACE-I i antagonistów wapnia. Sartany zapewniają pełniejszą niż ACE-I blokadę RAAS bowiem podczas stosowania ACE-I, dochodzi do  tzw. „ucieczki RAAS” , kiedy to rośnie  stężenie Ang II  powstającej drogą innych szlaków enzymatycznych (Ryc.2).  

 

   Sartany podobnie jak ACE-I wykazują działanie plejotropwe.  Korzystnie modyfikują czynność śródbłonka, działają antyproliferacyjnie, przeciwzapalnie, profibrynolitycznie, antypłytkowo i antykagulacyjne, co składa się na ich potencjał przeciwzakrzepowy. Dowiedziono ich skuteczność w niewydolności mięśnia sercowego, hamowaniu przerostu lewej komory serca i w zawale mięśnia sercowego.

 

   Niektóre sartany mają szczególne właściwości farmakologiczne. W przypadku telmisartanu jest to dodatkowy modulujący wpływ na receptory PPAR-γ (właściwości tiazolidinedionów)  (Ryc. 8).

Ryc. 8. Modulujący wpływ telmisartanu na receptory PPARγ.

 

   Aktywacja receptorów PPAR-γ prowadzi do ekspresji genów odgrywających ważną rolę w zależnej od insuliny aktywacji lipazy lipoproteinowej oraz syntezie białek wiążących i transportujących kwasy tłuszczowe oraz glukozę. Wynikiem pobudzenia receptorów PPAR-γ przez telmisartan (znacznie słabiej także irbesartan) jest zwiększenie insulinowrażliwości oraz obwodowego zużycia glukozy, hamowanie uwalniania z adipocytów wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszanie zawartości tłuszczu w tkance mięśniowej i wątrobie, zwiększanie stężenia HDL-cholesterolu. Pojawiała się przed laty atrakcyjna hipoteza korzystnego wpływu sartanów u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące z zaburzeniami metabolicznymi, a zwłaszcza z cukrzycą. Została ona pozytywnie zweryfikowana w badaniach klinicznych, bowiem dowiedziono, że hamują  progresję nefropatii cukrzycowej oraz nowych przypadków cukrzycy. Należy zaznaczyć, że wzrost insulinowrażliwości obserwowany jest także w trakcie stosowania ACE-I, a złożone mechanizmy działania obu grup leków przedstawia  Rycina  9.

Ryc. 9. Mechanizm wzrostu insulinowrażliwości podczas stosowania ACE-I i AT1A.

 

   AT1A mają także działanie neuroprotekcyjne pożądane u pacjentów z udarem mózgu. Nie tylko blokują receptor AT1 (przez co hamują skurcz naczyń mózgu) ale też dzięki aktywacji AT2 pomagają w tworzeniu obiegu przez naczynia kolateralne mózgu. Nie bez znaczenia jest tutaj pozytywny wpływ omawianej grupy leków na śródbłonek naczyń i efekty przeciwzakrzepowe. Zgodnie z teorią Fourniera (neuroprotekcyjna rola AT2 w tkance mózgowej) leczenie hipotensyjne z użyciem leków zwiększających stężenie Ang II i jednoczesna stymulacja AT2 może mieć silny wpływ neuroprotekcyjny w udarze mózgu. Tak wiec uważa się, że pacjenci we wczesnej fazie udaru mózgu, jak też w prewencji wtórnej udaru odnoszą większe korzyści otrzymując AT1A, niż po podaniu innych leków hipotensyjnych. W oparciu o liczne badania wiemy dzisiaj, że zastosowanie ACE-I dawało natomiast więcej korzyści w prewencji choroby wieńcowej. Te obserwacje wskazują na   narządową  specyficzność w efektach  blokowania RAAS.

Ryc. 10. Neuroprotekcyjne działanie AT1A.

 

   AT1A stanowią dzisiaj doskonałą alternatywę dla pacjentów, którzy nie tolerują ACE-I. Należy zauważyć, że zwiększenie stężenia BK u osób leczonych ACE-I może być przyczyną występowania uporczywego, suchego kaszlu, związanego ze zwiększeniem ilości kinin w błonie śluzowej oskrzeli. Zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego – stosowanie AT1A zalecane jest u chorych na nadciśnienie tętnicze oraz u chorych na nadciśnienie tętnicze współistniejące:
•    z cukrzycą, nefropatią w przebiegu cukrzycy typu 2, mikroalbuminurią w cukrzycy, białkomoczem, przewlekłą chorobą nerek,
•    z przerostem lewej komory serca,
•    z niewydolnością serca,
•    a także, w przypadku nietolerancji ACE-I spowodowanej kaszlem.
   Spośród sartanów tylko telmisartan ma udowodnione właściwości protekcyjne w populacji wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (pacjenci z jawną chorobą miażdżycową, z chorobą tętnic obwodowych, z chorobami naczyniowymi mózgu, z cukrzycą typu 2)

   Miażdżyca jest procesem zapalnym toczącym się w ścianie naczynia tętniczego, który jest inicjowany oraz potęgowany przez stres oksydacyjny. Ang II wpływając zarówno na proces stresu oksydacyjnego i na proces zapalny przyspiesza rozwój miażdżycy. Pierwsze dane dotyczące potencjalnie aterogennej roli Ang II in vivo pochodzą z badań na myszach transgenicznych, pozbawionych apolipoproteiny E (ApoE/-), u których dietą aterogenną   wywołano miażdżycowe zmiany naczyniowe. Jednoczesne stosowanie diety aterogennej i AT1A lub ACE-I istotnie zahamowało rozwój zmian miażdżycowych oraz stopień oksydatywnej modyfikacji lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).  Wielotygodniowa infuzja Ang II u myszy ApoE/- w sposób znaczący przyspieszyła rozwój miażdżycy w porównaniu do zwierząt otrzymujących jako czynnik hipertensyjny norepinefrynę.  To aterogenne działanie Ang II może wynikiem wielu mechanizmów (Ryc. 11).

Ryc. 11. Rola ANG II w patogenezie miażdżycy.

 

   Związek między Ang II a procesem miażdżycy został również zauważony w wieloośrodkowych badaniach klinicznych takich jak: CONSENSUS, SOLVD i SAVE obejmujących pacjentów z niewydolnością serca, u których ACE-I zredukowały znacząco ryzyko ostrego incydentu wieńcowego. Natomiast ostatecznym potwierdzeniem tej tezy okazały się wyniki badania HOPE, w którym inhibicja RAAS istotnie zmniejszyła częstość zgonów, zawałów serca oraz udarów mózgu u chorych z miażdżycą naczyń tętniczych. Tę tezę potwierdziło również badanie EUROPA, w którym stwierdzono, że perindopryl zredukował częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych o 20%. Podobną skuteczność wykazano w przypadku leczenia AT1. A W badaniu LIFE zaobserwowano, że losartan istotnie zmniejszał częstość występowania udaru mózgu, zawału i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Ryc. 12. Mechanizm przeciwmiażdżycowego działania ACE-I i AT1A.

 

   Bezpośrednich dowodów na skuteczność ACE-I i AT1A dostarczyły badania chorych z nadciśnieniem tętniczym i hipercholesterolemią lub chorych z wysokim ryzykiem sercowo- naczyniowym u których ultrasonograficznie oceniono grubość kompleksu błony wewnętrznej i środkowej naczynia  (IMT, intima-media thickness). Jest to parametr, który szacuje grubość ściany tętnicy i może być traktowany jako wiarygodny wyznacznik początkowego stadium procesu miażdżycowego oraz prognozowania rozwoju zmian miażdżycowych. Stwierdzono, że wartość IMT koreluje z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego oraz częstością występowania incydentów wieńcowych i udarów mózgu. Obie grupy leków wykazały hamujący wpływ na progresję miażdżycy. Podczas stosowania ACE-I i AT1A stwierdzono w większości badań zmniejszenie IMT w przeciwieństwie do terapii diuretykami czy beta-blokerami.

 

   W piśmiennictwie coraz częściej znajdujemy podział RAAS na dwie przeciwstawne funkcjonalnie osie: oś Ang II i oś Ang (1-7) zwana też  ACE2/Ang 1-7)/Mas. To nowe spojrzenie na RAAS ma swój początek w 2000 roku, kiedy odkryto konwertazę angiotensyny 2 (ACE2), która uczestniczy w tworzeniu Ang-(1-7) z Ang II (Ryc. 13).

Ryc. 13. Nowa koncepcja podziału RAAS na oś Ang II i oś Ang (1-7).

 

   Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują na znaczącą rolę ACE2 w patogenezie zmian sercowo-naczyniowych związanych z nadciśnieniem tętniczym oraz zmian nerkowych indukowanych cukrzycą. Wykazano miedzy innymi zmiany ekspresji ACE2 w chorobach układu sercowo – naczyniowego, zauważono zaburzenia w funkcjonowaniu tego układu u osobników z delecją genu ACE2, a także wzrost ekspresji enzymu w trakcie terapii ACE-I i AT1A. Odkrycie ACE2 przyśpieszyło również badania nad rolą Ang (1-7).   Już wcześniej wykazano, że peptyd ten  działa przeciwstawnie do Ang II, a jego stężenie wyraźnie wzrasta w trakcie przewlekłej terapii ACE-I i AT1A, przynajmniej częściowo odpowiadając za dobroczynne działanie tych leków. Receptor Mas z jednej strony jest receptorem dla Ang-(1-7), z drugiej natomiast, poprzez tworzenie kompleksu z receptorem AT1 unieczynnia go, znosząc w ten sposób wiele niekorzystnych działań Ang II.  Dowody na to, że aktywacja osi ACE2/Ang(1-7)/Mas obniża ciśnienie krwi, hamuje przebudowę serca, stabilizuje blaszki miażdżycowe oraz zwiększa insulinowrażliwość, stały się przyczynkiem do poszukiwania nowych narzędzi farmakologicznych, które w przeciwieństwie do obecnie stosowanych  aktywują a nie hamują wybrane składowe RAAS ( Ryc.14)

Ryc. 14. Aktywacja osi ACE2/Ang (1-7) Mas – aktualne możliwości – badania podstawowe.

 

   Prowadzi się, na razie  tylko na etapie badań podstawowych, ocenę aktywatora ACE2 oraz analogów Ang (1-7). Bardzo zachęcające wyniki sugerują, że aktywacja omawianej osi może stanowić nowy kierunek leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, także z powikłaniami metabolicznymi.

 

Uwagi końcowe:
1.    Hamowanie RAAS jest jedną z najważniejszych strategii terapii hipotensyjnej  nadciśnienia tętniczego oraz prewencji i leczenia jego powikłań sercowo-naczyniowych.
2.    Różnice w klinicznej skuteczności ACE-I i sartanów dowodzą braku efektu klasy w odniesieniu do obu grup leków, wskazując jednocześnie na konieczność stosowania w praktyce klinicznej tych przedstawicieli grupy leków, którzy posiadają udowodnione korzystne działanie w badanych populacjach pacjentów.
3.    Różne mechanizmy działania ACE-I i sartanów oraz ich narządowa specyficzność  mają znaczenie w ich doborze w terapii wybranych grup pacjentów. W oparciu o metaanalizy uważa się, że ACE-I są bardziej efektywne u chorych z niedokrwienną chorobą serca i po zawale, podczas gdy sartany w prewencji wtórnej udaru mózgu.
4.    Badania związków aktywujących oś ACE2/Ang(1-)/Mas wyznaczają nowatorski kierunek w poszukiwaniu  leków kardiologicznych.

 

 

Fot. dreamstime.com

Piśmiennictwo
1.    Al-Mallah M., Khawaja O., Sinno M., Alzohaili O., Abou Samra AB.: Do angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers prevent diabetes mellitus? A meta-analysis. Cardiol J , 2010, 17, 5: 448-456.
2.    Allen AM., Zhuo J, Mendelsohn FAO.: Localisation and function of angiotensin AT1 receptors. AJH, 2000, 13: 31S-38S.
3.    Brylski M., Banach M.: Inhibitor konwertazy angiotensyny w połączeniu z antagonistą receptora angiotensyny II w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Indywidualizacja terapii czy evidence-based medicine? Kardiologia Oparta na Faktach, 2001, 1: 5-13.
4.    Chappell MC.: Emerging evidence for a functional angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin-(1-7)-Mas receptor axis: More than regulation of blood pressure? Hypertension, 2007, 50: 596–9.
5.    Donoghue M., Hsieh F., Baronas E. i wsp.: A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. Circ Res, 2000, 78: E1-E9.
6.    Ferrario CM.: Angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin- (1-7): an evolving story in cardiovascular regulation. Hypertension, 2006, 47: 515-21.
7.    Filipiak KJ., Gaciong Z., Grajek S., Narkiewicz K., Tykarski A.: Konsensus w sprawie pozycji antagonistów receptora AT1 angiotensyny i inhibitorów konwertazy angiotensyny w leczeniu nadciśnienia tętniczego i jego powikłań sercowo-naczyniowych. Nadciśnienie Tętnicze, 2009, 13, 1: 1-2.
8.    Hammoud RA., Vaccari CS., Nagamia SH.,Khan BV.: Regulation of the renin–angiotensin system in coronary atherosclerosis: A review of the literature. Vasc  Health  Risk Management, 2007, 3(6): 937–945
9.    Hayek T., Attias J., Coleman R. i wsp.: The angiotensin-converting enzyme inhibitor, fosinopril, and the angiotensin II receptor antagonist, losartan, inhibit LDL oxidation and attenuate atherosclerosis independent of lowering blood pressure in apolipoprotein E deficient mice. Cardiovasc Res., 1999, Dec, 44: 579-87.
10.    Kostenis E., Milligan G., Christopoulos A. i wsp.: G-protein-coupled receptor Mas is a physiological antagonist of the angiotensin II type 1 receptor. Circulation, 2005, 111:1806–13.
11.    Leri A., Liu Y., Li B. i wsp.: Up-regulation of AT(1) and AT(2) receptors in postinfarcted hypertrophied myocytes and stretch-mediated apoptotic cell death. Am J Pathol., 2000, 156: 1663-72.
12.    Santos RA., Simoes e Silva AC., Maric C. i wsp.: Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100: 8258–63.
13.    Schmidt-Ott KM., Kagiyama S., Phillips MI.: The multiple actions of angiotensin II in atherosclerosis. Regul Pept, 2000, 93: 65-77.
14.    Snyman JR., Wessels F.: Perindopril: do randomized, controlled trials support an ACE inhibitor class effect ? A meta_analysis of clinical trials. Cardiovasc J Afr, 2009, 20, 2: 127-134.
15.    Watanabe T., Barker TA., Berk BC.: Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects. Hypertension, 2005, 45:163-9.
16.    Williams B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovascular remodeling. Am J Cardiol., 2001, 19, 87: 10C-17C.

Deklaracja konfliktu interesów.
Prof. dr hab. Ewa Chabielska granty wyjazdowe  firmy Pfizer i MSD.  Mgr Piotr Szoka nie zgłasza konfliktu interesów.