12.2009 – „Niektóre problemy leczenia zakażeń grypowych.”

grudzień 2009, nr 40/18 online

NIEKTÓRE PROBLEMY LECZENIA

ZAKAŻEŃ GRYPOWYCH

    Człowiek zasiedlający biosferę skazany jest na dzielenie swojej przestrzeni życiowej z innymi żyjącymi organizmami. Wśród nich są sprzyjające ludziom, obojętne oraz takie, które wykształciły mechanizmy pozwalające wykorzystać organizm człowieka, jako swego rodzaju pożywkę zabezpieczającą im komfort procesów życiowych. W grupie tych ostatnich, wszyscy doskonale potrafimy wymienić takie organizmy jak bakterie, pasożyty, grzyby oraz wirusy. W sezonie jesienno-zimowym szczególna rola przypada wirusom odpowiedzialnym za występowanie zakażeń dróg oddechowych, które łatwo szerzą się drogą kropelkową w zagęszczonych skupiskach ludzkich. Szczególna rola, z racji długoletniej historii współistnienia z populacją ludzką, czego odzwierciedleniem są liczne epidemie, przypada wirusom grypy.
   Jak powszechnie wiadomo, wirusy w swojej budowie posiadają kwas nukleinowy oraz osłonkę białkową. W przypadku wirusa grypy, jest to kwas rybonukleinowy (RNA) oraz bardzo ważne w epidemiologii, diagnostyce i leczeniu, składniki osłonki białkowej: hemaglutynina oraz neuraminidaza. W grypie, podobnie jak w innych chorobach infekcyjnych, istotnym problemem medycznym jest unieszkodliwienie czynnika infekcyjnego, czy to w następstwie wyposażenia organizmu w stosowne mechanizmy obronne wytworzone w następstwie szczepień, czy też w następstwie zastosowania odpowiednich leków hamujących rozwój infekcji. W przypadku wirusa grypy, aktualnie należy brać pod uwagę dwie grupy leków:
 
•    blokujących namnażanie się wirusa – wymienić tu należy amantadany (amantadyna, rimantadina)
•    oraz leki blokujące aktywność neuraminidazy wirusa grypy (oseltamiwir, zanamiwir)
   
   W przypadku leków przeciwwirusowych, podobnie jak w przypadku leków przeciwbakteryjnych, problemem terapeutycznym jest wszechpotężne zjawisko oporności, które jest skutkiem niezwykłej elastyczności genetycznej patogenów.
   Jak wiadomo wirus grypy charakteryzuje się dużą zmiennością genetyczną. Znajduje to odzwierciedlenie w sezonowości podtypów antygenowych tego wirusa, a także w zróżnicowanej jego podatności na działanie leków przeciwwirusowych.
   Szczególne emocje o ostatnim okresie zakażeń grypowych wywołuje pojawienie się wirusa grypy A/H1N1. W widoczny sposób w ciągu jednego sezonu utraciliśmy możliwość wykorzystania leków przeciwgrypowych z powodu nabytej oporności. Ostatniej zimy, krążący wokół naszego globu szczep wirusa grypy A/H1N1 okazał się oporny na inhibitor neuraminidazy jakim jest oseltamiwir. Pojawienie się tego szczepu nie pod wpływem selekcyjnej presji używanych w terapii leków, jak to ma miejsce w przypadku lekoopornych bakterii, ale jako wynik naturalnych, spontanicznie pojawiającym się mutacji jest ogromnym zaskoczeniem z naukowego punktu widzenia. Burzy to nasze proste by się wydawało, oparte na trzecim prawie Newtona (działanie wywołuje reakcję przeciwdziałania) wyobrażenie o formule lekooporności i rzutuje na wyobrażenia o ochronie zdrowia.

Mechanizm oporności
 
   Występująca w cząsteczce wirusa grypy neuraminidaza rozszczepia reszty kwasu sialowego w receptorze komórki zakażonego osobnika. Dzięki temu pojawia się w receptorze zdolność wiązania cząsteczek wirusa z komórką gospodarza, a po namnożeniu się wirusa umożliwia to dalsze rozprzestrzenianie się zakażenia na kolejne komórki gospodarza i rozwój infekcji w organizmie.  Inhibitory neuraminidazy naśladując naturalne substraty wiążą się z aktywnym miejscem enzymu, zapobiegając tym samym rozszczepianiu receptorów komórek gospodarza, co zapobiega zakażaniu nowych komórek i zatrzymuje rozprzestrzenianie się infekcji. Dwa licencjonowane inhibitory neuraminidazy zanamiwir (Relenza) i oseltamiwir (Tamiflu) odznaczają się bardzo niewielką toksycznością i dużą skutecznością w stosunku do wszystkich podtypów neuraminidazy, a ponadto wykazują, co jest niezwykle ważne,  aktywność przeciw wszystkim szczepom wirusa grypy.
   Potencjalna możliwość szerszej oporności w stosunku do oseltamiwiru była oczekiwana i od kilku lat niepokojąca. Strukturalna analiza neuraminidazy grypowej pozwalała przypuszczać, że oporność na oseltamiwir mogłaby być możliwa, a jej pojawienie się odznacza się większym stopniem prawdopodobieństwa, niż oporność na zanamiwir. Ówcześnie jednak głównym przedmiotem troski były działania koncentrujące się na ujawnianiu oporności pod wpływem selekcyjnej presji leczniczego stosowania leków, w mniejszym stopniu brano pod uwagę skuteczność naturalnych mutacji prowadzących do powstania odmian wirusa niewrażliwego na oseltamiwir. U podłoża tego rodzaju przypuszczeń były dane kliniczne ostatnich kilku lat, gdzie obserwowano narastanie oporności na oseltamiwir wśród wirusów grypy A izolowanych od leczonych pacjentów, szczególnie dzieci. Pewne uspokojenie odnośnie klinicznego znaczenia opornych na inhibitory neuraminidazy szczepów grypy były oparte na przekonaniu, że takie wirusy mogłyby być mniej zakaźne i z reguły powinny odznaczać się mniejszą skutecznością przenoszenia się wśród ludzi. Oczywiście był to niczym nieusprawiedliwiony czynnik samozadowolenia. H1N1 wirus grypy charakteryzujący się mutacją nadającą oporność na oseltamiwir – jedną z najczęstszych mutacji obserwowanych od 2004 roku – zaczął krążyć po świecie.
   Rozpatrując na poziomie molekularnym proces wiązania się cząsteczki oseltamiwiru (ale nie zanamiwiru!) z aktywnym miejscem enzymu, jakim jest neuraminidaza zaobserwowano, iż wymaga to zmiany miejscowego ukształtowania powierzchni enzymu prowadzącego do wytworzenia kieszonki do której „wpada” cząsteczka leku. W efekcie neuraminidaza zostaje pobawiona aktywności – wirus ulega unieczynnieniu.
   Mutacja zapobiega wytworzeniu takiej kieszonki i uniemożliwia tym samym wiązanie oseltamiwiru – szczep wirusa staje się oporny na ten lek – może „podjąć” patogenne działanie. Bardziej dokładnych danych dostarcza nam analiza krystalicznej struktury. Wynika z niej, że wiązanie oseltamiwiru wymaga rotacji reszt glukozy w pozycji 276 cząsteczki enzymu. Natomiast wiązanie kwasu sialowego (naturalny substrat) lub zanamiwiru nie wymaga zmian w pozycji Glu276. Podstawienie His274Tyr w aktywnym miejscu neuraminidazy odpycha Glu276 od miejsca wiązania i rozrywa hydrofobową kieszeń, która wymagana jest jedynie do wiązania oseltamiwiru, nie wymagana jest natomiast do wiązania kwasu sialowego lub zanamiwiru. Obserwacja ta doskonale i precyzyjnie wyjaśnia brak krzyżowej oporności w przypadku omawianych inhibitorów neuraminidazy – oseltamiwiru i zanamiwiru.
   Jednocześnie obserwacja ta wskazuje jak niewielka by się wydawało modyfikacja budowy cząsteczki wirusa – zamiana zaledwie jednego aminokwasu na powierzchni osłonki białkowej wirusa, może przekładać się na nieobliczalny skutek w postaci wzrostu śmiertelnego zagrożenia ogromnej liczby ludzi. Dziwne są niekiedy zjawiska przyrody.
   H1N1 wirus zawierający mutację His274Tyr warunkującą oporność na oseltamiwir rozpowszechnił się początkowo w sezonie grypowym 2007 – 2008 w Stanach Zjednoczonych. Częstość izolowania tego wirusa wynosiła około 10%. W Europie była to częstość około 25%. Wyjątkiem okazała się Norwegia, gdzie odnotowano zadziwiającą częstość około 70%. Te oporne wirusy grypy zdominowały sezon grypowy 2008 osiągając w Stanach Zjednoczonych dzisiaj 100%.
   Podobnie jak w przypadku, kiedy obserwowaliśmy pojawienie się pozaszpitalnego MRSA, jak wydaje się bez widocznej prowokacji, zdarzenie opornych na oseltamiwir wirusów grypy nie pojawia się jako rezultat prostej relacji odnoszącej się do nadużywania oseltamiwiru. Dla przykładu można przywołać wspomniany przykład Norwegi, jak wynika z innych danych 67% szczepów H1N1 w Norwegii jest opornych na oseltamiwir, pomimo, że lek przeciwwirusowy nie jest tam stosowany. Podczas gdy w Japonii, która na głowę ludności ma najwyższe na świecie zużycie oseltamiwiru, oporność wirusa H1N1 odnotowana jest tylko na poziomie 3%. Ponadto inne krążące szczepy grypy włącznie z konkurującym zimowym szczepem H3N1 i późniejszym nowszym wariantem szczepu H1N1 pozostają całkowicie wrażliwe na oseltamiwir, dostarczając tym samym dalszych dowodów, że nadużywanie leków przeciwwirusowych nie zawsze musi doprowadzić do gwałtownego narastania wysokiego poziomu oporności.
   Przedstawioną wyżej sytuację łagodzi fakt, że te sezonowe, oporne na oseltamiwir szczepy wirusa grypy są wrażliwe na zanamiwir i odznaczają się skłonnością do wywoływania łagodnych objawów chorobowych i mniejszej śmiertelności w porównaniu do szczepów H3N2. Jakkolwiek również i wirusy H1N1 mogą być przyczyną poważnych powikłań. Jak wskazują dane pochodzące z Norwegii oporny wirus z większym prawdopodobieństwem, w porównaniu z wirusem dzikim, wywołuje zapalenie płuc lub zapalenie zatok, chociaż dane te nie znajdują potwierdzenia w analizach statystycznych.
   Czy jako populacja ludzi możemy czuć się bezpieczni mimo dramatyzujących informacji? Zaistniała sytuacja wskazuje, jak niezwykle ważnym elementem stosowania leków, którymi dzisiaj dysponujemy, jest stosowna ocena lekowrażliwości izolowanych szczepów wirusa oraz odpowiedni dobór preparatów leczniczych, dla zapobiegania zjawisku oporności. Pojawiają się propozycje korzystania z gotowych rozwiązań, z pożytkiem zastosowanych w przypadku innych czynników infekcyjnych – stosowanie kilku leków, co zmniejsza prawdopodobieństwo pojawiania się szczepów opornych.
   Kolejnym krokiem jest poszukiwanie nowych leków. Interesujące są badania nad lekami działającymi docelowo na wewnątrzkomórkowy układ sygnalizacyjny komórki, czego efektem jest możliwość zablokowania replikacji wirusa. Przeprowadzone badania wykazały przeciwwirusową aktywność badanych czynników zarówno w warunkach in vitro oraz in vivo. Należy przy tym podkreślić, iż istniałoby w tym wypadku nikłe prawdopodobieństwo powstawania wariantów opornych wirusa.
   Bardzo zaawansowane są badania nad innymi lekami:
•    obok dożylnej postaci zanamiwiru nie zatwierdzony jeszcze peramiwir (postać dożylna i domięśniowa),
•    pochodna zanamiwiru o długotrwałym działaniu podawana drogą inhalacji (profilaktycznie jeden raz w tygodniu),
•    fudaza – substancja działająca na kwas sialowy, niszcząc receptor dla wirusa grypy znajdujący się na nabłonku dróg oddechowych uniemożliwia proces zakażenia,
•    cjanowiryna – działa na hemaglutyninę i zapobiega wnikaniu wirusa grypy,
•    T-705 związek aktywny w stosunku do opornych na inhibitory neuraminidazy wirusów grypy oraz wirusów opornych na adamantynę.
 
  Tak więc, nie musimy się czuć bezbronni wobec wirusów grypy.

prof. dr hab. med. Eugeniusz Małafiej
Zakład Mikrobiologii Klinicznej
Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki

Fot. Dreamstime

Wykorzystane piśmiennictwo:

•    GA Poland, RM Jakobson, IG Ovsyannikova Clinical Infectious Diseases 2009, May, 48, 1254
•    48, 389
•    M Kidd, E Nastouli, PR Grant, J Down, R Shulman, DCJ Howell, M Singer Lancet 2009, 374,
•    J Burch i wsp. Lancet Infect Dis 2009, 9,537
•    Toshihiro Tanakai wsp. CMAJ 2009, July, 181, 55
•    S. Ludwig The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009, Jul, 64, 4
•    A Muscona The New England journal of Medicine 2009 Mar 360, 953

Podobne wpisy