12.2009 – „Farmakologia leczenia nikotynizmu.”

1.    Skutki działania nikotyny na organizm ludzki
   Nikotyna jest substancją uzależniającą, działającą w mechanizmie pobudzenia szlaku mezolimbicznego. Końcowym ogniwem szlaku jest uwolnienie dopaminy uruchamiającej układ nagrody. Alkaloid ten to neuromodulator wzmacniający impulsy zwane przeciekami, które w warunkach fizjologicznych są niewystarczające do aktywacji komórek postsynaptycznych. Jeśli w receptorze  nikotynowym (nAChR) występuje podjednostka a7 wówczas stymulacja nikotyną zwiększa częstość i amplitudę mini-wyładowań, co skutkuje uwolnieniem zmagazynowanego wapnia i wygenerowaniem impulsu nerwowego. Nikotyna wyzwala więc odczucie zadowolenia i wykazuje wymienione dalej, inne działania receptorowe. Małe dawki nikotyny inicjują drżenia mięśniowe, większe powodują drgawki. Stymulacja chemoreceptorów kłębków szyjnych i aortalnych jest przyczyną przyśpieszenia oddechu. Małe dawki pobudzające receptory obwodowego układu nerwowego powodują tachykardię, zwiększenie pojemności wyrzutowej serca i podniesienie ciśnienia tętniczego. Nikotyna wpływa na wydzielanie endogennych związków regulujących metabolizm organizmu. Stymuluje uwalnianie amin katecholowych (adrenalina i noradrenalina) oraz hormonu antydiuretycznego. Zmniejsza stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Na układ pokarmowy działa stymulująco, co objawia się pobudzeniem perystaltyki ściany przewodu pokarmowego i nasileniem wydzielania soku żołądkowego. Mogą pojawić się nudności, wymioty, zwiększone wydzielanie śliny, a nawet biegunka. Tolerancja w stosunku do działania obwodowego wytwarza się w krótkim czasie.

2.    Objawy abstynencji i zatrucie nikotyną
   Uzależnienie od nikotyny to zależność fizyczna. Po odstawieniu pojawiają się objawy ośrodkowe i somatyczne. Głód nikotynowy manifestuje się zwiększoną drażliwością, zaburzeniami, snu, uwagi, agresją. Obniża się nastrój. Nikotyna już w kilka sekund po wypaleniu papierosa przedostaje się przez barierę płuca-krew i dociera do mózgu powodując uwolnienie dopaminy. Fizyczne objawy odstawienne utrzymują się około 2-3 tygodnie. Toksyczne stężenie nikotyny we krwi daje poczucie splątania, lekkości, zmianę percepcji, światłowstręt, uczucie oderwania. Mogą być obecne halucynacje, wymioty, nadprodukcja śliny, zimne poty. Następuje utrata przytomności, spadek ciśnienia tętniczego niewydolność oddechowa pochodzenia ośrodkowego i porażenia mięśni oddechowych. Nikotyna w sposób trwały blokuje receptory nikotynowe (N-acetylocholinowe, ale o budowie odmiennej od tych zlokalizowanych w płytce nerwowo- mięśniowej) w komórkach nerwowych i zaburza ich metabolizm. W przypadku zatrucia wskazane jest sprowokowanie wymiotów, bądź płukanie żołądka zawiesiną z węglem aktywowanym. Należy sprawdzać oddech, a w przypadku drgawek zastosować środki przeciwdrgawkowe.

3.    Farmakoterapia uzależnienia
   Pobudzanie neuronalnych receptorów nikotynowych prowadzi do szybkiego zmniejszenie ich wrażliwości (desensytyzacja) i zwiększenia zapotrzebowania na nikotynę. Obecnie praktykuje się dwie strategie leczenia uzależnienia nikotynowego. Suplementację czystą nikotyną w celu złagodzenia objawów odstawiennych i zmniejszenia ekspozycji na substancje dymu papierosowego oraz blokowanie działań receptorowych nikotyny.

 

 

Nikotynowa terapia zastępcza (NTZ) umożliwia utrzymanie niskiego poziomu nikotyny w organizmie, który wystarcza do częściowego wysycenia receptorów. Wszystkie formy NTZ zalecane są jako terapia pierwszego rzutu.

 

   Występują w trzech dawkach: – 114 mg, uwalniający 21 mg nikotyny w ciągu 24 godzin; – 78 mg, uwalniający 14 mg nikotyny w ciągu 24 godzin; – 36 mg, uwalniający 7 mg nikotyny w ciągu 24 godzin.
   Plastry stosuje się w systemie dziennym (16h) lub całodobowym (24h). Zaletą nocnej przerwy w stymulacji receptorów jest ich resensytyzacja i nasilenie działania kolejnych dawek. Plastry nocne powinny stosować osoby sięgające po papierosa zaraz po przebudzeniu, gdyż zapewnia to lepszą kontrolę objawów odstawiennych. Po zaprzestaniu palenia tytoniu plastry stosuje się w schemacie trzystopniowym: Stopień 1 – 21 mg/ 24 godz. przez 6 tygodni, Stopień 2 – 14 mg/ 24 godz. przez 2 tygodnie, Stopień 3 – 7 mg/ 24 godz. przez 2 tygodnie. Osobom palącym nie więcej niż 10 papierosów w ciągu doby, dawkę nikotyny zmniejsza się w 2 etapach począwszy od stopnia 2 trwającego 6 tygodni. Plastry nikotynowe przeciwwskazane są u pacjentów z nadwrażliwością na miejscowo podaną nikotynę oraz u osób ze świeżym zawałem serca, z niestabilną dławicą piersiową, dławicą Prinzmetala, ciężką arytmią i po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu. Nikotyna podawana w plastrach może wpływać na działanie leków regulujących ciśnienie krwi, leków  przeciwastmatycznych oraz leków działających ośrodkowo. Głównym, oprócz zaburzeń snu, działaniem niepożądanym może być wysypka, świąd, zaczerwienienie i pieczenie skóry. W większości przypadków reakcje miejscowe są łagodne i ustępują po zdjęciu plastra.

 

 

   Produkowane są w dawkach 2 i 4 mg. Odpowiednio stosowana guma 2mg pozwala na osiągniecie 30% stężenia nikotyny wchłanianej przez płuca, natomiast guma 4mg zapewnia 60% tego stężenia. Zwykle kurację zaczyna się od większych dawek, co dotyczy zwłaszcza osób wypalających ponad 25 papierosów dziennie, bądź sięgających po pierwszego papierosa zaraz po przebudzeniu. Gumy należy stosować przez 6-12 tygodni żując jedną co 1-2 godziny i pamiętając o sposobie żucia. W chwili poczucia mrowienia gumę należy umieścić pod językiem, albo pomiędzy językiem, a dziąsłem, a w chwili zaprzestania mrowienia ponownie rozgryźć. Gumę stosuje się nie dłużej niż 30 minut, po upływie tego czasu jej wartość terapeutyczna spada do zera, gdyż nie zawiera już nikotyny. Alternatywa dla systematycznego stosowania gum nikotynowych jest podawanie ich okazjonalnie, w momencie poczucia chęci zapalenia papierosa. Należy mieć jednak świadomość, że efekty działania nikotyny uwolnionej z gumy odczuwa się dopiero po 15 minutach, podczas gdy nikotyna wchłaniana przez płuca działa już po 10 sekundach. Kurację gumami kończy się, gdy dawka zostanie zmniejszona do 1-2 gum na dobę. Większość zgłaszanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem gum występuje w ciągu pierwszych 3-4 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Podczas pierwszych dni stosowania najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są podrażnienia gardła oraz zwiększone wydzielanie śliny. Nadmierne połykanie uwolnionej nikotyny może początkowo powodować czkawkę i podrażnienie błony śluzowej żołądka. Guma do żucia może przyklejać się, a w rzadkich przypadkach spowodować uszkodzenie protezy dentystycznej. W następstwie stosowania NTZ może być wymagana zmiana dawkowania niektórych przyjmowanych leków. W przypadku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych, stosowanych w schizofrenii, przeciwastmatycznych, stosowanych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc i stanach zapalnych oskrzeli), niektórych leków stosowanych w chorobie Alzheimera i Parkinsona, oraz leków stosowanych m.in. w częstoskurczu, napadowym migotaniu przedsionków, zaburzeniach rytmu serca), należy skonsultować się z lekarzem przed zastosowaniem gum z  nikotyną.

  

   Podobnie jak w przypadku gum, przed ustaleniem dawkowania należy ustalić stopień uzależnienia. Pastylki nikotynowe do ssania 2 mg są odpowiednie dla osób, które wypalają pierwszego papierosa po upływie przynajmniej 30 minut po przebudzeniu. Dawka 4 mg przeznaczona jest dla tych, którzy pierwszego papierosa wypalają wcześniej. Podczas kuracji pastylkami nie następuje redukcja zażywanej dawki, ale jedynie zmniejszenie częstości przyjmowania. Pastylkę należy umieścić w ustach i od czasu do czasu przemieszczać ją z jednej strony jamy ustnej do drugiej aż do rozpuszczenia. Podczas stosowania nie należy jeść ani pić. Pastylka rozpuszcza się zwykle po 20-30 minutach. Nie należy stosować dwóch pastylek jednocześnie.  Minimum trwania kuracji to 6 tygodni według schematu: 1-6 tydzień – jedna pastylkę co 1-2 godziny, 7-9 tydzień – jedna pastylkę co 2-4 godziny, 10-12 tydzień – jedna pastylkę co 4-8 godzin. W przypadku utrzymywania się chęci palenia przez kolejne 12 tygodni można zażywać 1-2 pastylki dziennie, nie przekraczając 24 tygodni. Do typowych przeciwwskazań należną nadciśnienie tętnicze, choroba wrzodowa żołądka, ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby, nadczynność tarczycy, cukrzyca, schorzenia układu sercowo-naczyniowego oraz ciężkie schorzenia naczyń obwodowych. Działania niepożądane są podobne jak podczas stosowania gum nikotynowych.

 Inhalatory nikotynowe

   Inhalatory zaprojektowane są w ten sposób, by wielkością i kształtem przypominały papieros. Pojedynczy inhalator składa się z plastikowego ustnika i wymienialnego wkładu. Podobieństwo do papierosa to szczególnie ważne dla osób  uzależnionych behawioralnie, które z zapalenia papierosa czynią rytuał. Doustna aplikacja nikotyny na zasadzie porwania cząsteczek substancji przez prąd powietrza imituje wrażenia doznawane podczas palenia, mimo iż nikotyna nie dostaje się do płuc, lecz zostaje wchłonięta przez śluzówkę jamy ustnej. Pojedyncza dawka (jeden wkład) uwalnia przeciętnie 1,5-2 mg nikotyny, co daje stężenie porównywalne do osiągniętego po zastosowaniu gumy w dawce 2 mg. Dziesięć wdechów w przybliżeniu odpowiada jednemu wdechowi dymu papierosowego. Rekomendowane jest zużywanie od 6 do 16 wkładów dziennie przez okres nie dłuższy niż 24 tygodnie. Po inhalator wskazane jest sięgać zawsze w przypadku chęci zapalenia papierosa. Kurację prowadzi się zmniejszając dawki przyjmowanej nikotyny poprzez zmniejszenie częstości dawkowania. Technika inhalacji nie jest ważna. Płytkie wdychanie (podobnie jak przy paleniu fajki) lub głęboka inhalacja (podobna do palenia papierosów) dają podobne stężenia nikotyny w surowicy, przy założeniu, że taka sama ilość powietrza była wciągana przez korek wkładu. Czas trwania pojedynczej inhalacji powinien wynosić 20 minut. Ilość nikotyny uwalnianej z inhalatora zależy od temperatury, im niższa temperatura, tym dłuższa inhalacja. Otwarty wkład należy zużyć w ciągu 12 godzin. Do przeciwwskazań do stosowania należy zaliczyć nadwrażliwość na mentol oraz nikotynę, jak również niedawno przebyty zawał serca, niestabilną dławicę, ciężkie arytmie oraz ostrą fazę udaru mózgowego. Podczas stosowania inhalatorów część palaczy stosujących uskarża się na miejscowe podrażnienia błony śluzowej gardła oraz na niewielki kaszel, ale objawy te zwykle ustępują po pewnym czasie.

 

   Ta forma NTZ to dosyć nowy preparat na polskim rynku. Pastylki są niewielki i pozwalają w dyskretny sposób złagodzić objawy abstynenci. Zawierają 2 lub 4 mg nikotyny wchłaniającej się przez błonę śluzową jamy ustnej. Umieszczona pod językiem tabletka rozpuszcza się przez około 30 minut, przez ten czas nie należy jeść ani pić. Po ustaleniu dawki należy stosować od 8 do 12 tabletki na dobę. Osoby, które nie zaprzestały palenia po zastosowaniu tabletek 2 mg powinny rozpocząć leczenie tabletkami 4 mg Po odstawieniu papierosów leczeni trwa przynajmniej trzy miesiące. Początkowo stosuje się tabletkę co 1-2 godziny, a leczenie kończy się, gdy dawka zostanie zmniejszona do 1-2 tabletek na dobę. Osoby, które nie odstawiły papierosów stosują tabletki w celu zmniejszenia ilości wypalanych papierosów. Tabletki zażywa się w czasie pomiędzy wypalanymi papierosami, w momencie pojawienia się chęci sięgnięcia po następnego. Do głównych objawów niepożądanych należy podrażnienie jamy ustnej i gardła, a w dalszej kolejności należy wymienić: bóle, zawroty głowy, nudności, zgagę, uczucie suchości i gorąca w jamie ustnej, zapalenie śluzówki nosa. Mniej częstsze jest kołatanie serca i przejściowe migotanie przedsionków.

  

   E-papieros to najnowsza forma inhalatora służąca do podawania nikotyny. Urządzenie nie jest  zarejestrowane jako produkt leczniczy, a jego produkcja  nie podlega żadnym obostrzeniom prawnym. E-papieros ma kształt i wymiary zwykłego papierosa. Ustnik zawiera wymienny wkład wypełniony płynem, w którym znajduje się nikotyna (0,4% do 3,6%), glikol propylenowy, gliceryna i opcjonalnie dodatki smakowe lub aromatyczne. Podczas inhalowania się przez użytkownika, mikroprocesor przez przełącznik podciśnieniowy wykrywa przepływ powietrza i aktywuje zasilanie do tzw. atomizera. Atomizer wprowadza mikroskopijne kropelki płynu do przepływającego powietrza przez podgrzanie płynu do temperatury 150-180°C. Tworzy to parę, która jest inhalowana przez użytkownika. Glikol propylenowy powoduje, że płyn zamienia się w mgiełkę przypominającą dym tytoniowy, dodatek gliceryny zwiększa ten efekt. W niektórych modelach e-papierosów mikroprocesor aktywuje również znajdującą się na końcu urządzenia pomarańczową (lub innego koloru) diodę LED, co symuluje żarzenie się papierosa. Podczas badań porównawczych prowadzonych przez Bullen Ch. min, w Clinical Trials Research Unit and Auckland Tobacco Control Research Centre, Uniwersytet Auckland, Auckland, Nowa Zelandia, okazało się, że papierosy elektroniczne są dobrze tolerowane i wywołują mniej negatywnych wrażeń niż inhalator. Dostarczają też nikotynę szybciej (19.4 min.) niż inhalator (30 min.), ale oczywiście wolniej niż zwykły papieros (14.3 min.).

  

 

W przypadkach, gdy psychoterapia i NTZ nie odnoszą oczekiwanych rezultatów do leczenia włącza się preparaty oddziałujące na ośrodkowy układ nerwowy i wpływające na objawy abstynencyjne. Wykorzystuje się działanie pobudzania receptorów, bądź też jednoczesnego pobudzania i blokowania receptorów, co pozwala uniknąć objawów odstawiennych i efektów nagradzających wywoływanych przez nikotynę. Do terapii leczenia nikotynizmu włącza się leki przeciwdepresyjne, zwiększające w mózgu stężenie dopaminy oraz leki hamujące działanie neuronów odpowiedzialnych za efekty abstynencji nikotynowej. Wszystkie leki o wspomnianych mechanizmach działania należy stosować po konsultacji i pod kontrolą lekarza.

 

 

 

   Działanie na receptory nikotynowe N-cholinergiczne wykazuje cytyzyna. Jest to alkaloid chinolizydynowy składający się z pierścienia chinolizydyny skondensowanego z piperydyną, naturalnie występuje w nasionach Cytisus laburnum. Cytyzyna pobudza, a następnie poraża zwoje wegetatywnego układu nerwowego. Powoduje odruchowe wzmożenie czynności oddechowej (podobnie jak lobelina) oraz jest odpowiedzialna za stymulację wydzielania adrenaliny z rdzenia nadnerczy i wzrost ciśnienia krwi. Cytyzyna konkurując z nikotyną o receptory N-cholinergiczne wypiera z nich nikotynę. Pozwala to na uzyskanie stopniowego zmniejszenia zależności organizmu od nikotyny i odzwyczajenie się od palenia tytoniu bez objawów abstynencji. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu preparatu zawierającego cytyzynę, gdyż jego przedawkowanie wywołuje takie objawy jak: nudności, wymioty, przyspieszenie czynności serca, podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi, zaburzenia oddychania. W takiej sytuacji należy postępować podobnie jak po zatruciu nikotyną, (płukanie żołądka, w przypadku pobudzenia środki uspokajające lub obniżające ciśnienie krwi). Kuracja cytyzyną polega na przyjmowaniu przez pierwsze trzy dni po 1 tabletce co 2 godziny (6 tabletek dziennie), stopniowo zmniejszając liczbę wypalanych papierosów. Co kilka dni zmniejsza się ilość tabletek przyjmowanych w ciągu dnia, w piątym dniu leczenia należy definitywnie zrezygnować z palenia papierosów. Od 21 do 25 dnia należy przyjmować 1-2 tabletki dziennie. Terapię można powtórzyć po 4-5 miesiącach. W przypadku pojawienia się działań niepożądanych (mających objawy zatrucia) należy zmniejszyć dzienną dawkę cytyzyny. Pacjenci z chorobą wrzodowa powinni zachować szczególną ostrożność. Do bezwzględnych przeciwwskazań leczenia cytyzyną należą: miażdżyca tętnic, guz chromochłonny nadnerczy, ciężka niewydolność układu sercowo-naczyniowego oraz zaawansowane nadciśnienie. Podczas terapii nie należy pić alkoholu i stosować leków przeciwgruźliczych.

   Związek jest częściowym agonisto-antagonistą receptorów nikotynowych. Działanie warenkiliny polega na pobudzaniu receptorów, a tym samym znoszeniu efektów odstawiennych oraz blokowaniu tych samych receptorów, co powoduje zahamowanie działań nagradzających odczuwanych po uwolnieniu dopaminy. Wareniklina wiąże się z receptorami N-acetylocholinergicznymi typu α4β2. Preparat zawierający warenkilinę jest stosunkowo niedługo na rynku i brakuj jeszcze doświadczenia klinicznego w stosowaniu preparatu u osób z różnymi schorzeniami, dlatego należy zachować ostrożność podczas jego stosowania. Do najczęstszych działaś niepożądanych zalicza się: bezsenność, ból głowy, nudności, wymioty, zaparcia biegunkę, zaburzenia smaku oraz niestrawność. Należy pamiętać o interakcjach zachodzących u pacjentów stosujących warenkilinę i teofilinę oraz warenkilinę i warfarynę, gdyż może być konieczna zmiana dawkowania ze względu na zmianę szybkości metabolizmu tych leków. Warekiliny nie należy podawać łącznie z cymetydyną u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Kurację warenkiliną rozpoczyna się 1-2 tyg. przed planowanym terminem zaprzestania palenia papierosów. Przez pierwsze 3 dni należy przyjmować 0,5 mg raz dziennie, przez następne 3 dni 0,5 mg 2 razy dziennie. Od 8. dnia przyjmuje się 1 mg 2 razy dziennie. Kuracja trwa 12 tyg. W przypadku pacjentów, którym udało się zaprzestać palenia tytoniu w ciągu 12 tyg., można rozważyć zastosowanie dodatkowo 12-tygodniowego okresu leczenia w dawce 1 mg 2 razy dziennie. U pacjentów, którzy nie tolerują działań niepożądanych można czasowo lub stale zmniejszyć dawkę do 0,5 mg 2 razy dziennie.

   Bupropion to związek należący do selektywnych inhibitorów neuronalnego wychwytu katecholamin (noradrenaliny i dopaminy). Wykazuje jedynie nieznaczny wpływ na wychwyt zwrotny serotoniny. Mechanizm działania w leczeniu nikotynizmu jest związany z pobudzeniem szlaków neuronalnych (mechanizm noradrenergiczny i dopaminergiczny), pewne znaczenie może mieć też wpływ leku na receptory nikotynowe. Bupropion metabolizowany jest do trzech aktywnych związków (hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion). Działanie bupropionu objawia się zmniejszeniem objawów odstawiennych po zaprzestaniu palenia papierosów. Kurację rozpoczyna się jeszcze w okresie aktywnego palenia, dwa tygodnie przed zaprzestaniem. Dawka początkowa wynosi 150 mg na dobę, rano przez 3 kolejne dni, od 4. dnia przyjmuje się 150 mg rano i 150 mg po południu (należy zachować co najmniej 8-godzinną przerwę między kolejnymi dawkami). Maksymalna dawka jednorazowa wynosi 150 mg, a maksymalna dawka dobowa – 300 mg. Do bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania zależy zaliczyć napady drgawek, bulimię, anoreksję, leczenie inhibitorami MAO i ciężką marskość wątroby. Należy pamiętać, iż bupropion jest metabolizowany przez cytochrom P-450, co może wpływać na metabolizm wielu jednocześnie przyjmowanych leków. W przypadku łączenia bupropionu z lekami adrenolitycznymi, przeciwarytmiczymi klasy 1C, selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, lekami neuroleptycznymi leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek. Do działań niepożądanych występujących podczas terapii bupropionem zalicza się: gorączkę, osłabienie, tachykardię, hipotonię ortostatyczną, napady padaczkowe, bezsenność, drżenie, zaburzenia koncentracji i inne.

   Klonidyna jest agonistą autoreceptorów α2, który hamuje aktywność neuronów noradrenergicznych struktur związanych z niektórymi objawami abstynencji nikotynowej. Klonidyna zmniejsza nadmierne pobudzenie neuronów jądra miejsca sinawego (locus coeruleus). Nadmierne pobudzenie tych struktur występuje w zespole abstynencyjnym, co może mieć kluczowe znaczenie w leczeniu uzależnienia od nikotyny. Klonidyna dobrze sprawdza się u palących kobiet – ze względu na większą skuteczność oraz u pacjentów z nadciśnieniem – jednocześnie wykorzystuje się jej działanie hipotensyjne. Lek ten jest zalecany do stosowania jako terapia drugiego rzutu, ze względu na znaczne działania niepożądane oraz wymaganą kontrolę lekarza. Działanie ośrodkowe klonidyny prowadzi do nadmiernej senności, uczucia znużenia i zmęczenia oraz charakterystycznej suchości jamy ustnej. Podczas stosowania klonodyny (tabletki lub plastry) dochodzi do kompensacyjnych zmian receptorowych, dlatego też kurację rozpoczyna się od małych dawek i stopniowo się je zwiększa. Przy kończeniu stosowania leku należy odstawiać go powoli, nie doprowadzając do wystąpienia objawów receptorowych związanych z odstawieniem klonidyny. Leczenie prowadzi się prze 3-10 tygodni lub do ustąpienia objawów abstynencji nikotynowej.