Choroba Alzheimera pod lupą naukowców

12.2008, nr 28/6 online

 

CHOROBA ALZHEIMERA

 

POD LUPĄ

 

NAUKOWCÓW

 

   Objawy choroby, zwanej dzisiaj jako „choroba Alzheimera” opisał jako pierwszy w 1906 Alois Alzheimer – niemiecki psychiatra i neuropatolog. Zaobserwował on u pacjentki – Auguste Deter – zestaw symptomów, które określił jako „niezwykłą chorobę kory mózgowej”. Głównym objawem klinicznym była postępująca demencja, zaś pod względem neuropatologicznym choroba cechowała się „osadzaniem dziwnej substancji w korze mózgu” (współczesna medycyna określa to zjawisko jako pozakomórkowe odkładanie się blaszek amyloidowych) oraz „dziwnymi zmianami w neurofibrylach” (dzisiaj zmiany te, występujące wewnątrz komórek, nazywane są splątkami neurofibrylarnymi).  Chociaż od czasów Aloisa Alzheimera uczeni poczynili znaczące postępy w poznaniu mechanizmów powodujących pojawianie się tych zmian, pełna etiologia i patogeneza choroby ciągle jeszcze nie są do końca wyjaśnione.

 

 

 

 

 

   Ilustracja 1. APP – Amyloid Precursor Protein (białko prekursorowe amyloidu) jest białkiem transbłonowym obecnym w większości organelli komórkowych. Alfa, beta, gamma – to proteazy asparylowe biorące udział w cięciu białka APP. Jedna z dróg proteolizy prowadzi to powstania krótkiego peptydu, który ulega agregacji tworząc blaszki amyloidowe.

 

   Podstawowym objawem choroby Alzheimera jest demencja, zwana także otępieniem. Cechuje ją znaczne obniżenie sprawności intelektualnej, zwykle na skutek uszkodzenia mózgu. Uszkodzenie mogą spowodować czynniki zewnętrzne (substancje toksyczne, urazy mechaniczne itp.). Mówimy wówczas o demencji wtórnej. Jest to znacząca mniejszość przypadków, bo tylko 10% ogólnej liczby pacjentów cierpiących na demencję. U pozostałych 90% chorych diagnozuje się demencję pierwotną, spowodowaną procesami neurodegeneracyjnymi lub nieprawidłowościami w funkcjonowaniu naczyń krwionośnych. Chorobę Alzheimera zalicza się do demencji pierwotnych, neurodegeneracyjnych. W tej jednostce chorobowej można dodatkowo wyszczególnić jej formę starczą, która objawia się po 65 roku życia, oraz przedstarczą, która dotyka pacjentów młodszych, poniżej 65 roku życia. Zapadalność na chorobę Alzheimera u osób przed 65 rokiem życia może mieć związek z predyspozycjami rodzinnymi (odkryto szereg genów, mogących odgrywać rolę w patogenezie choroby).
  

 

   Ilustracja 2. Wykres przedstawiający zależność pomiędzy wiekiem w latach, a zapadalnością na chorobę Alzheimera.

   Podstawowym objawem obserwowalnym w chorobie Alzheimera jest upośledzenie funkcji poznawczych i intelektualnych, w początkowym stadium choroby objawiające się głównie jako zaniki pamięci krótkotrwałej. Oznacza to, że pacjenci mają kłopoty z przywołaniem zdarzeń bieżących i przyswajaniem nowych informacji, natomiast nienaruszone są wspomnienia sprzed wielu lat. Potem mogą dołączyć się objawy takie, jak: zaburzenia nastroju, osobowości i zachowania, w tym objawy psychotyczne. Dochodzą do tego trudności w wysławianiu się, nazywaniu przedmiotów, zaburzenia orientacji w czasie i przestrzeni, brak zainteresowania otoczeniem. Pamięć chorego stopniowo pogarsza się, a ubytki zaczynają obejmować coraz większy zakres wspomnień i wyuczonych czynności. Gdy choroba postępuje pacjent ma trudności z rozpoznaniem osób, komunikacją, samodzielnym wykonaniem najprostszych, codziennych czynności. W końcowym stadium pacjent traci możliwość sprawnego poruszania się i kontroli funkcji fizjologicznych.
   Stuprocentowo pewną diagnozę daje jedynie pobranie i zbadanie materiału sekcyjnego.  Mimo to szereg nowoczesnych badań i testów pozwala na postawienie dosyć wiarygodnej diagnozy na żywym pacjencie. Aby zmniejszyć ryzyko błędnego rozpoznania lekarze przed ostatecznym orzeczeniem choroby Alzheimera wykluczają choroby wewnętrzne oraz inne neurodegeneracyjne schorzenia, które mogą mieć wpływ na nieprawidłowe funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Podstawowe badania to EEG i tomografia komputerowa mózgu. Stosuje się także szereg kryteriów rozpoznawczych. Natomiast dla określenia ciężkości choroby można posłużyć się różnorodnymi testami np. skalą MMSE (Mini Mental State Examination), czyli krótką skalą oceny stanu psychicznego. Test bada podstawowe funkcje poznawcze – pamięć, orientację, koncentrację. Badana osoba może uzyskać maksymalnie 30 punktów. Niski wynik testu sugeruje otępienie. Niekiedy diagności posługują się także tzw. testem rysowania zegara. Test ten z kolei bada przede wszystkim zdolność abstrakcyjnego myślenia, a także umiejętność łączenia funkcji wzrokowych i wykonawczych.

 

 

   Ilustracja 3. Test zegara to badanie, podczas którego pacjent ma narysować zegar analogowy i wskazać aktualny czas. To z pozoru proste zadanie może sprawiać duże trudności osobie cierpiącej na demencję.

   Terapia choroby Alzheimera przebiega zwykle trójtorowo. Przede wszystkim zastosowane leczenie powinno być ukierunkowane na zachowanie przez pacjenta funkcji poznawczych. Odwleka to moment inwalidyzacji chorego, podnosi jego jakość życia i odciąża opiekunów. Chory w pewnym momencie nie może już nauczyć się żadnej nowej rzeczy, co obejmuje także nieumiejętność wykonania próśb, czy życzeń opiekuna. Wadliwe funkcjonowanie pamięci powoduje, iż osoba chora ciągle czegoś szuka, o zgubienie, czy też schowanie obwiniając najbliższych, niekiedy zachowuje się przy tym agresywnie. Człowiek taki czuje się niekiedy zagubiony, przybity, osaczony, na skutek choroby mogą pojawić się urojenia i fobie. Dlatego terapia powinna również obejmować zwalczanie symptomów towarzyszących poprzez zaordynowanie leków takich jak neuroleptyki, antydepresanty, czy anksjolityki. Trzecim, ostatnim, lecz nie mniej ważnym filarem leczenia jest prowadzenie terapii behawioralnej i treningu kognitywnego.
   Leki poprawiające funkcje poznawcze nakierowane są na przywrócenie prawidłowej komunikacji pomiędzy neuronami w mózgu. Ponieważ w przypadku choroby Alzheimera upośledzone zostaje przewodnictwo bodźców cholinergicznych, jednym z głównych kierunków terapii jest próba poprawienia tej drogi neurotransmisji. W schematach leczenia swoje miejsce znalazły leki z grupy inhibitorów acetylocholinoesterazy – takryna, donepezil, riwastigmina i galantamina. Zastosowanie takryny ograniczają jednak jej działania niepożądane (głównie negatywny wpływ na wątrobę). Donepezil, galantamina i riwastigmina są wyraźnie lepiej tolerowane. Riwastigmina znajduje również zastosowanie w leczeniu demencji wraz z objawami choroby Parkinsona.

SUBSTANCJA	Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca	Schemat dawkowania	Indukcja enzymów wątrobowych
Donepezil	5 mg	5-10 mg	Raz na dobę, wieczorem	TAK
Riwastigmina	3 mg	6-9-12 mg	Dwa razy na dobę,  rano i wieczorem, z posiłkiem	NIE
Galantamina	8 mg	16-24 mg	Raz na dobę,  rano,  z posiłkiem	TAK

Objaw niepożądany	Donepezil (n=747)	Riwastigmina (n=1189)	Galantamina (n=1040)
Nudności	11%	47%	24%
Wymioty	5%	31%	13%
Biegunka	10%	19%	9%
Ból głowy	10%	17%	8%

   Galantamina i riwastigmina występują w postaci płynów doustnych, a donepezil doczekał się opracowania tabletki rozpuszczalnej w jamie ustnej (w 2006 roku). W 2007 roku pojawiła się rivastigmina w postaci plastrów przezskórnych. Łatwiejsze w aplikacji postaci leków są niezmiernie pomocne w sytuacjach, kiedy chorzy z powodu zaburzeń chorobowych odmawiają przyjmowania „tradycyjnych” tabletek.*
   Przyjmuje się również, iż istotnym patogenetycznie czynnikiem wywołującym zwyrodnienie mózgu jest nadmierna stymulacja receptorów NMDA. Powoduje to w następstwie toksyczne przeciążenie komórek jonami wapnia. Substancją blokującą szlak ekscytotoksyczności, która znalazła zastosowanie w praktyce medycznej jest antagonista receptora NMDA – memantyna.
   Oprócz dwóch wymienionych powyżej grup leków, w leczeniu stanów otępienia zastosowanie znajdują również: standaryzowane ekstrakty z miłorzębu, nicergolina, dihydroergotoksyna, pyritinol, nimodipina, piracetam.
   Ponieważ skupiska beta-amyloidu powodują powstanie stanu zapalnego, który przypuszczalnie ma znaczenie w patogenezie choroby Alzheimera, podejmowane są próby spowolnienia choroby za pomocą niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Naukowcy zwrócili również uwagę na rolę niszczycielskiego wpływu wolnych rodników na komórki mózgu. Niektóre z badań wskazują na ochronny wpływ związków o właściwościach przeciwrodnikowych, m.in. witamin E i C.
   Naukowcy nie ustają w poszukiwaniu leków, które swoją skutecznością prześcignęłyby dostępne w tej chwili preparaty. Obecnie pod lupą naukowców znajdują się substancje neurotropowe, terapia genowa, oraz inhibitory enzymów odpowiedzialnych za nieprawidłowe cięcie białek prekursorowych blaszek amyloidowych.
   Celem zastosowanej terapii powinno być przede wszystkim zapewnienie wysokiej jakości życia pacjenta i utrzymanie jego funkcji poznawczych na takim poziomie, aby mógł on jak najdłużej samodzielnie uczestniczyć w codziennym życiu. Pracownicy służby zdrowia, w tym farmaceuci powinni wspierać w tym celu zarówno pacjentów, jak i ich opiekunów.