11.2012 – „Jama ustna jako miejsce podania leków.”

   Klasyczna doustna droga podania związana z wchłanianiem leków w przewodzie pokarmowym jest najpopularniejszą drogą podania leku. Ze względów fizjologicznych właśnie przewód pokarmowy jest miejscem, gdzie substancje chemiczne ulegają wchłanianiu. Jednocześnie ta droga jest najdogodniejsza dla pacjenta. Z doustnym podaniem leków wiążą się jednak pewne trudności związane chociażby z inaktywacją substancji leczniczej w przewodzie pokarmowym. Dotyczy to w szczególności leków białkowych i peptydowych. Konsekwencją powyższego jest zwrócenie uwagi na inne śluzówki, które mogą stanowić alternatywną drogę podania leków. I tak leki stosowane są na śluzówkę odbytu, pochwy, nosa, oczu oraz śluzówkę jamy ustnej, przy czym ta ostatnia wydaje się być najwygodniejszym dla pacjenta miejscem podania leku.

   Jama ustna jest początkowym odcinkiem przewodu pokarmowego. Nie stanowi jednak jednolitej przestrzeni. Warunki środowiska jamy ustnej są głównie ukształtowane przez wydzielanie śliny, której dzienna sekrecja wacha się od 0,5 do 2 litrów. Ilość śliny obecnej na stałe w jamie ustnej wynosi ok 1,1 ml a jej lepkość 1,09 mPas. Ślina jest relatywnie mniej lepka od innych płynów przewodu pokarmowego i jest słabym buforem o zmiennym pH (między 5,5 a 7). Dostarcza środowiska bogatego w wodę i ułatwia wypłukiwanie substancji leczniczej z postaci leku. Cała jama ustna jest pokryta bardzo zróżnicowaną – zarówno czynnościowo jak i anatomicznie – śluzówką, którą możemy podzielić na śluzówkę policzków, warg, dziąseł, podjęzykową i podniebienną.

   Pierwszoplanową rolą, jaką spełnia śluzówka jest ochrona głębiej położonych tkanek przed szkodliwymi czynnikami zewnętrznymi oraz – z drugiej strony – ochrona przed utratą płynów przez tkanki. Śluzówka jamy ustnej zawiera także liczne receptory, zwłaszcza receptory smaku. Stanowi też potencjalną drogę podania leku, o czym decyduje fakt, że jest silnie unaczyniona, a dobry przepływ krwi nie limituje wchłaniana leku tą drogą. Dodatkową zaletą jest to, że lek, który trafia do krążenia po przejściu przez membranę śluzówki z nabłonka trafia do żyły szyjnej i omija wątrobę, dzięki czemu nie podlega metabolizmowi pierwszego przejścia, zarówno wątrobowemu jak i jelitowemu. Śluzówka jamy ustnej ma powierzchnię ok 200 cm2.  Składa się zasadniczo z dwóch anatomicznych i funkcjonalnych warstw – cienkiego wielowarstwowego nieunaczynionego nabłonka płaskiego i leżącej pod spodem łącznotkankowej błony podstawnej. Nabłonek składa się w przybliżeniu z 40-50 warstw komórek, tworzących strefę o grubości ok 500μm. Cała powierzchnia nabłonka jest pokryta śluzem – wydzieliną o charakterze żelu o dużej lepkości. Śluz jest powiązany z wierzchnią warstwą komórek i spełnia dla nich rolę warstwy ochronnej. Śluz zawiera 1-5% nierozpuszczalnych glikoprotein, 95-99% wody i kilka innych elementów takich jak białka, enzymy, elektrolity i kwasy nukleinowe. Przenikanie substancji przez tę tkankę jest większe niż przez skórę, ale mniejsze niż przez nabłonek jelita. Jest to spowodowane zarówno niewielką powierzchnią, jak też i różnicami w jej budowie anatomicznej. W obrębie jamy ustnej niektóre miejsca są pokryte śluzówką zrogowaciałą – do nich należy podniebienie i dziąsła. Nieskeratynizowanym nabłonkiem pokryta jest śluzówka podjęzykowa i policzkowa. Budowa anatomiczna śluzówki warunkuje na jakiej zasadzie odbywa się transport leku do tkanki. Może on odbywać się na drodze zarówno transcelularnej (przez komórki) jak i paracelularnej (pomiędzy komórkami). Wykrycie, jaką drogą zachodzi transport leku jest ważnym elementem, który należy ustalić. Jest to szczególnie ważne, jeśli zależy nam na poprawieniu tej przenikalności np. poprzez dodanie promotorów przejścia, które mogą wywierać specyficzny wpływ na drogę polarną (paracelularną) i niepolarną (transcelularną).

   Bariera ochronna śluzówki jest także związana z obecnością lipidów wytwarzanych przez keratynosomy do przestrzeni międzykomórkowych. Skeratynizowane warstwy pokryte są w głównej mierze ceramidami i cholesterolem, podczas gdy nieskeratynizowane pokryte są w większości polarnymi fosfolipidami, estrami cholesterolu. Różnica między warstwami skeratynizowanymi, a nieskeratynizowanymi polega w związku z tym dodatkowo na chemicznych właściwościach obecnych lipidów. Może to wpływać w sposób szczególny na różnice w przenikalności leków przez te warstwy. Błona śluzowa skeratynizowana powinna być traktowana jako miejsce stosowania leków miejscowych, natomiast błona niezrogowaciała – jako miejsce stosowania leków o działaniu ogólnym.  Uwzględniając dalsze różnice anatomiczne śluzówka podjęzykowa jest bardziej przepuszczalna i cieńsza, stąd wydaje się bardziej przydatna do osiągnięcia szybkiego działania leków (w stanach nagłych), natomiast śluzówka policzka jest preferowanym miejscem dla leków ogólnych, stosowanych w leczeniu chorób przewlekłych, w tym leków o przedłużonym działaniu.

   Śluzówka jamy ustnej jest łatwo dostępna, daje pewność, że postać leku może być aplikowana w wymagane miejsce i może być usuwana w razie nagłej potrzeby. Niemniej jednak środowisko jamy ustnej stanowi znaczące wyzwanie dla podania leku. Lek musi być uwolniony z postaci do środowiska, gdzie ma być wchłonięty i przejść przez śluzówkę do krążenia ogólnego. Znaczącą rolę w tych procesach odgrywają pH, objętość płynu, aktywność enzymatyczna i przepuszczalność śluzówki. Głównymi ograniczeniami tej drogi podania są relatywnie mała powierzchnia nabłonka jamy ustnej oraz znaczący ubytek substancji leczniczej spowodowany niekontrolowanym przełykaniem i przepływem śliny.

   Przestrzeń jamy ustnej jest miejscem, gdzie zastosowanie znajdują zarówno leki działające miejscowo, jaki i takie, których docelowym jest krążenie ogólne. Zarówno dla jednych, jak i dla drugich postaci istotne jest, aby stężenie leku pozostawało na stałym poziomie zapewniającym w pierwszym przypadku działanie terapeutyczne, a w drugim przypadku wchłanianie przez śluzówkę.

   Aby uzyskać skuteczność terapeutyczną, substancja lecznicza musi się znaleźć w miejscu działania w odpowiednim stężeniu przez wystarczająco długi czas niezbędny do wywołania efektu. Wymaga to, aby postać leku uwalniała substancję leczniczą w sposób kontrolowany. Może to być osiągane zarówno przez związane (immobilizowane) postaci leku, takie jak proszki, mikrosfery, tabletki, hydrożele, lamelki (films) i łatki (patches), jak i przez niezwiązane systemy dostarczania leku, wśród których możemy wymienić szybko rozpadające się tabletki (fast disolving tablets), gumy do żucia i mikroporowate membranki (microporous hollow fibers). Pamiętać należy, że tak jak skóra, nabłonek działa jako bariera wchłaniania ksenobiotyków, co skutecznie utrudnia penetrację składników przez tę tkankę. Aby poprawić właściwości absorpcyjne śluzówki stosowane są promotory przejścia przezskórnego.

   Promotory działają poprzez jeden lub kilka mechanizmów:
•    zwiększanie podziału substancji leczniczej do tkanki;
•    ekstrakcję międzykomórkowych lipidów;
•    interakcję z błonowymi domenami białkowymi;
•    zwiększanie retencji (zatrzymywania) leku przy powierzchni śluzówki.

   Substancje używane jako promotory przejścia przez śluzówkę należą do różnych grup chemicznych: kwasów tłuszczowych (np. kwas olejowy), soli żółciowych np. (taurocholan sodu), surfaktantów (np. chlorek cetylpirydynowy, laurylosiarczan sodowy), estrów (np. salicylan metylu) czy alkoholi (np. glikol propylenowy).

   Obecność śliny w połączeniu z połykaniem, żuciem i fonacją działa jako czynnik usuwający większość leku z miejsca działania, skutkując krótkim czasem retencji substancji leczniczej i postaci leku, a w efekcie nieskutecznością terapii. Aby przeciwdziałać temu, stosuje się metody immobilizacji postaci leku w miejscu działania. Na początku lat 80 Ishida, jako pierwszy zaproponował formę bioadhezyjną zawierająca insulinę administrowaną przez błonę policzkową u psów rasy beagle. Mukoadhezja jest złożonym zjawiskiem wielostopniowego łączenia się materiału i śluzówki. Pierwszym etapem jest rozprzestrzenianie się, zwilżanie i rozpuszczanie adhezyjnego polimeru na powierzchni kontaktu. Drugim krokiem jest mechaniczne lub fizyczne związanie między polimerem, a pokrywającą tkankę warstwą śluzu w rezultacie czego powstaje wzajemna hybrydowa warstwa. Kolejnym etapem jest powstanie chemicznych interakcji, takich jak powstanie wiązań jonowych i kowalencyjnych, wiązań wodorowych i wiązań Van der Waalsa. Wiązania wodorowe i oddziaływania hydrofobowe są najbardziej pożądane w tworzeniu mukoadhezyjnych postaci, ponieważ silniejsze wiązania mogą powodować nieodwracalne zmiany w powierzchni śluzówki. W celu zwiększenia właściwości mukoadhezyjnych nowe formulacje zawierają raczej mieszaniny kilku różnych polimerów i nowych kopolimerów niż systemów zawierających pojedynczy polimer. Jako substancje mukoadhezyjne zastosowanie znalazły anionowe polimery ze względu na ich wysoką przyczepność i niską toksyczność. Przykładami są kwas poliakrylowy i jego słabo usieciowane pochodne oraz sól sodowa karboksymetylocelulozy. Spośród kationowych polimerów najczęściej stosowany jest chitozan. Można do niego przyłączać bardzo rożne ugrupowania chemiczne stwarzając nowe polimery o dodatkowych właściwościach. Drugą generację polimerów bioadhezyjnych tworzą tiolowane polimery. Obecność ugrupowania tiolowego pozwala na wiązania z cysteiną, w którą bogaty jest śluz. Takie wiązanie pozwala na adhezję mniej wrażliwą na zmiany w sile jonowej i pH.

   Wiele form leków zostało opracowanych i rozwijanych, aby umożliwić dostarczanie przez śluzówkę. Mogą to być zarówno leki w postaci płynnej (roztwory i zawiesiny), półstałe (żele, kremy, maści i emulżele) oraz stale postaci leków [tabletki, pastylki, warstewki (films), wafelki (wafers), łatki (patches)], a także spraye.

   Wiele różnych typów stałych postaci leku do zastosowania w jamie ustnej jest dostępnych na rynku. Wadą tego typu formulacji jest krótki czas przebywania w miejscu podania. W zależności od formulacji tabletki bądź pastylki ulegają rozpadowi lub rozpuszczeniu do 30 min. To ogranicza całkowitą ilość leku, która może być dostarczona. Rozpad lub rozpuszczanie stałej formy leku jest zazwyczaj kontrolowane przez pacjenta – zależy od częstości i siły ssania, od przełykania itp. Może to prowadzić do utraty leku w przewodzie pokarmowym. Klasyczne leki stałe mają w związku z powyższym duży rozrzut we wchłanianiu i biodostępności. Receptą na to może być zastosowanie form bioadhezyjnych. Tabletki dopoliczkowe bioadhezyjne charakteryzują się przedłużonym działaniem. W badaniach jest tabletka zawierająca flurbiprofen uwalniany do śliny przez 12 godzin. Dostępne na światowym rynku leków są bioadhezyjne tabletki zawierające testosteron, nitroglicerynę, mikonazol. Dla przykładu oficjalnie w Farmakopei Amerykańskiej znajduje się 5 preparatów podjęzykowych. Są to tabletki z nitrogliceryną, azotanem izosorbidu, maleinianem ergoloidu, winianem ergotaminy i metylotestosteronem.

   Lamelki i inne tego typu formulacje posiadają zalety i wady innych form stałych, ale są cieńsze i elastyczne, przez to mniej odczuwalne i bardziej akceptowalne przez pacjenta. Ich niewielka grubość powoduje, że mogą jednak w łatwy sposób tracić właściwości adhezyjne. Tego typu formulacje mogą mieć różnego rodzaju konstrukcje w zależności od celu terapeutycznego oraz fizykochemicznych i farmakologicznych właściwości substancji aktywnej. Ich zastosowaniem może być dostarczanie leku do krążenia ogólnego, jak i terapia miejscowa. Szczególnym rodzajem są lamelki dwuwarstwowe składające się z warstwy nieprzenikalnej i drugiej warstwy zawierającej lek skierowanej w kierunku śluzówki. Tego typu formulacje były testowane do immunizacji królików, a wyniki były porównywalne z iniekcją podskórną.

   Nowoczesną postać leku dedykowaną do jamy ustnej stanowią lecznicze gumy. Substancja lecznicza uwalnia się stopniowo podczas żucia elastycznej matrycy. Dostępne są lecznicze gumy do żucia zawierające fluorki bądź chlorheksydynę, przeznaczone do działania miejscowego.

   Półstałe postaci leku mogą być także aplikowane za pomocą strzykawki i mogą być stosowane do kieszeni zębodołowej. Półstałe postaci mają zaletę łatwej dyspersji po całej śluzówce jamy ustnej. Wadą natomiast jest nie tak dokładne dawkowanie i krótki czas retencji, spowodowany dość łatwym wymywaniem żelu przez ślinę. Wadą jest także dostarczanie w czasie zmiennej ilość środka leczniczego w porównaniu z dawkowanymi postaciami leku. Wszystkie wady mogą być usunięte przez zastosowanie mukoadhezyjnych polimerów np. Poloxameru 407 Carbopolu. Pozwalają one na otrzymanie leku o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu substancji leczniczej. Żele są stosowane jako nośniki substancji znieczulających, leków w leczeniu chorób krążeniowych, leków przeciwgrzybicznych, przeciwzapalnych i mukoprotekcyjnych, w leczeniu zapaleń przyzębia, w nawracającym aftowym zapaleniu jamy ustnej, immunologicznych schorzeniach jamy ustnej, w kserostomii i w leczeniu ran.

   Płynne postaci leku są zazwyczaj używane do miejscowego stosowania. Rynkowo dostępnych mamy wiele płynów do płukania zawierających środki przeciwbakteryjne np. chlorheksydynę. Leki te jednak stosunkowo krótko przebywają w miejscu działania i niewielka ilość leku może „zadziałać”. Podobnie jak i w innych postaciach leku, można formulację leków płynnych poprawić stosując substancje mukoadhezyjne. Te systemy wytwarzają bardzo cienką mgiełkę mającą tendencje do pokrywania całkowicie śluzówki jamy ustnej, co zwiększa całkowitą powierzchnię z której lek może być wchłonięty. Te systemy są polecane do leczenia liszaja płaskiego, aft, zapalenia śluzówki i innych.

   Aerozole stanowią alternatywę dla stałych postaci. Dają możliwość dostarczenia leku w zasadzie gotowego do wchłonięcia do śliny lub bezpośrednio na śluzówkę. Rynkowo dostępne są preparaty zawierające triazotan glicerolu. Badania nad zastosowaniem insuliny w postaci dopoliczkowego sprayu nie wykazały statystycznej różnicy w porównaniu do podania podskórnego. Dało to możliwość wprowadzenia na rynek postaci leku z insuliną, która stanowi alternatywę dla powszechnie używanych postaci. W badaniach są między innymi szczepionki przeciwgrypowe i leki przeciwbólowe w formie aerozoli.

   W celu opracowania nowych postaci stosowanych w obrębie jamy ustnej, koniecznym jest ustalenie modelowych metod badawczych, umożliwiających rozwój i optymalizację postaci leku. Jednym z ważniejszych zadań jest ustalenie poziomu przejścia przez nabłonek. Najbardziej przydatnym do tego jest oczywiście naturalny nabłonek ludzki ze względu na upodobnienie warunków in vitro do in vivo. Niestety ze względu na ograniczony dostęp badacze używają nabłonków zwierzęcych, z których najkorzystniejszy wydaje się nabłonek świński. Ze względu na budowę jest tak samo nieskeratynizowany i jego grubość jest zbliżona do grubości nabłonka ludzkiego. Jest ponadto tani w pozyskaniu. Wykorzystywane bywają w badaniach również nabłonki psie, chomicze, królicze, szczurze i małpie. Ciągle brakuje wystarczających metod pozwalających na systematyczny rozwój tych postaci leku, a także modeli pozwalających na otrzymanie korelacji in vitro/in vivo tych metod.

   Reasumując, postaci leków stosowane w jamie ustnej powinny przeciwdziałać szybkiej utracie leku z miejsca działania przez usuwanie ze śliną i uszkodzenia mechaniczne. Powinny zapobiegać niejednolitej dystrybucji leku skutkującej tym, że niektóre rejony śluzówki mogą nie otrzymać wymaganej ilości substancji leczniczej. Ponadto powinny być pozbawione niedogodności z powodu złego smaku czy nieprzyjemnego odczucia w ustach. Wszystkie leki stosowane w obrębie jamy ustnej, a szczególnie te, które mają wchłonąć się przez śluzówkę i wywołać działanie ogólne, wymagają od farmaceuty bardzo wyraźnego i dokładnego poinstruowania pacjenta, co do sposobu ich użytkowania. Właściwe zastosowanie w ich przypadku przekłada się na skuteczność terapeutyczną, bądź na jej całkowity brak. Jako farmaceuci musimy mieć w świadomości, że skoro do tej pory zdarzają się przypadki połknięcia czopków, to te postaci leku wymagają jeszcze dokładniejszego opisu stosowania.

dr n. farm. Michał J. Nachajski
adiunkt
Zakład Technologii Postaci Leku,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Fot. Fotolia.com

Piśmiennictwo:
1. Patel V. et al. Advances in oral transmucosal drug delivery. J.Control.Release 153 (2011) 106-116.
2. Hearnden V. et al. New developments and opportunities in oral mucosal drug delivery for local and systemic disease. Adv.Drug.Del.Rev 64 (2012) 16-28
3. Kim K.S., Simon L. Transport mechanism in oral transmucosal drug delivery: implications for pain management. Mat.Bioscience 229 (2011) 93-100
4. Ameye et al Spray-dried Amioca starch/carbopol 974P mixtures as  buccal bioadhesive carriers.  Int.J.Pharm. 301 (2005) 170-180
5. Pozzilli P. et al Biokinetics of buccal spray insulin in patients with type 1 diabetes. Metabolism Clinical and Experimental 54 (2005) 930-934
6. Pragati S. at all Palatal mucosa as a route for systemic drug delivery: A review. J.Control.Release 151 (2011) 2-9
7. Patel V. et al.  Modeling the oral cavity: In vitro and in vivo evaluations of buccal drug delivery systems. J.Control.Release 161 (2012) 746-756.
8. Nicolazzo J.A. et al. Buccal penetration enhancers – How do they really work? J.Control.Release 105 (2005) 1-15.
9. Paderni at al. Oral local drug delivery and new perspectives in oral drug formulation. Oral Medicine 2012  114 No3 e25-e43
10. Kamysz E. Kamysz W. Nie tylko do żucia. Przemysł Farmaceutyczny 5 2012 50-53.
11. www.pharmindex.pl