11.2012 – „HIV/AIDS współcześnie.”

listopad 2012, nr 75/53 online

 

     W początkach epidemii do szpitali trafiali pacjenci w stadium AIDS, końcowym okresie zakażenia wirusem, któremu nadano nazwę HIV (ludzki wirus upośledzenia odporności; ang. human immunodeficiency virus). Śmiertelność była bardzo wysoka. W tabeli 1. przedstawiono dane pochodzące z USA i Europy pokazujące średni czas przeżycia od momentu rozpoznania AIDS.

   Wprowadzenie testów serologicznych, umożliwiających rozpoznanie zakażenia w bezobjawowym jego stadium sprawiło, że możliwe stało się zapobieganie najczęściej występującym infekcjom oportunistycznym. Profilaktyka pierwotna, poprawa diagnostyki i leczenia chorób definiujących AIDS, a także profilaktyka wtórna, zapobiegająca nawrotom choroby wydłużyły przeżywalność zakażonych HIV i chorych na AIDS. Niezastąpionym lekiem okazał się wówczas trimetoprim/sulfametoksazol, czyli znany powszechnie Biseptol. Zapobiegał zakażeniom i nawrotom zakażenia P. jiroveci, infekcjom górnych dróg oddechowych, a także reaktywacji zakażenia Toxoplasma gondii, dokonującej się najczęściej w ośrodkowym układzie nerwowym.

    Niemal od początku epidemii poszukiwano leków, które mogłyby doprowadzić do poprawy rokowania osób z HIV/AIDS. W lutym 1985 r. badacze z laboratorium firmy Burroughs Wellcome Company wykazali in vitro, iż jeden z pozostających w ich dyspozycji leków – 3’-azydo-3’-deoksytymidyna (AZT) – hamuje replikację HIV [7]. W lipcu 1985r. rozpoczęto leczenie 19 osób znajdujących się w stadium AIDS lub pre-AIDS w Narodowych Instytutach Zdrowia (ang. National Institutes of Health – NIH). Pierwsze wyniki trwających 6 tygodni badań nad AZT (stosowanej przez pierwsze dwa tygodnie dożylnie – 5 mg co 4 godziny, a następnie doustnie – 10 mg co 4 godziny), opublikowano w marcu 1986r. U większości pacjentów stwierdzono wzrost liczby pomocniczych limfocytów T, poprawę stanu klinicznego, zwiększenie wagi ciała średnio o 2,2 kg, zaś działania uboczne ograniczały się do bólów głowy i obniżenia liczby krwinek białych [8]. W lutym 1986r. rozpoczęto pierwsze badanie kliniczne leku (podwójnie ślepa próba, pod kontrolą placebo). Objęto nim 282 chorych, którzy przebyli wcześniej zapalenie płuc spowodowane P. jiroveci. Nadzieje wiązane z lekiem były tak duże, iż pacjenci nie narzekali na konieczność  przyjmowania AZT co 4 godziny w dawce 250 mg (1 500 mg/dobę – dawka stosowana obecnie jest trzykrotnie niższa), także w nocy, ani na zakaz jedzenia godzinę przed i godzinę po jego przyjęciu.  Badanie przerwano przed planowanym terminem, po 6 miesiącach, gdy okazało się, że w grupie 137 osób otrzymujących placebo zmarło 19, a z grupy 145 pacjentów leczonych AZT – jedna, infekcje oportunistyczne wystąpiły u 45 osób otrzymujących placebo i 24 leczonych AZT. W efekcie wszystkim otrzymującym dotąd placebo zaoferowano AZT [9].

 

   W marcu 1987r., 2 lata po wykazaniu aktywności antyretrowirusowej leku in vitro FDA, (ang. Food and Drug Administration – amerykański Urząd Żywności i Leków) zarejestrował zydowudynę (AZT, ZDV, Retrovir™) jako pierwszy lek antyretrowirusowy dla osób zakażonych HIV znajdujących się w zaawansowanym stadium infekcji, w stosowanej wówczas dawce 1500-1200 mg/dobę powodującej często działania uboczne. Do najpoważniejszych należała supresja szpiku z anemią (przy stężeniu hemoglobiny poniżej 7,5 g%, obserwowaną u 24% leczonych, wymagającą wielokrotnych przetoczeń krwinek czerwonych)  i neutropenią (<500/µl). Obserwowano także nudności, bóle mięśniowe, bezsenność i silne bóle głowy [10].

    Wybuch entuzjazmu towarzyszący AZT nie trwał długo, gdyż w większych, wieloośrodkowych badaniach wykazano, że AZT powoduje tylko krótkotrwałą poprawę stanu ciężko chorych, natomiast nie zmienia przebiegu klinicznego infekcji, jeśli stosowana jest u osób w bezobjawowym stadium infekcji z względnie wysoką liczbą komórek CD4 (>350/μl), [11, 12].

 

   Wprowadzenie kolejnych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (didanozyna – ddI w roku 1991, zalcytabina – ddC w 1992r., stawudyna – d4T w 1994r.) niewiele zmieniło w terapii osób zakażonych HIV, mimo iż w połowie lat 90. opublikowano wyniki europejsko-australijskich badań DELTA [13] i amerykańskich ACTG-175 [14], w których wykazano, iż leczenie dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest bardziej skuteczne, niż tylko jednym oraz wykazano istotność rozpoczynania leczenia dwoma lekami, a nie stosowanie ich kolejno. Pierwsze zalecenia dotyczące terapii antyretrowirusowej z użyciem nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy w USA powstały w roku 1993 [15].

 

   W połowie lat 90. wiele osób zakażonych HIV zaczęło umierać. Powstawały oddziały szpitalne zajmujące się leczeniem osób zakażonych, wymagające udziału specjalistów chorób zakaźnych, onkologii, a także pulmonologii, neurochirurgii, dermatologii, okulistyki i wielu innych [16], zaś dla nierokujących poprawy pacjentów z AIDS tworzono hospicja. W 1985r. w Stanach Zjednoczonych AIDS stał się główną przyczyną śmieci osób w wieku od 25 do 44 lat, a we Włoszech drugą po wypadkach samochodowych przyczyną śmierci mężczyzn w wieku 25 – 34 lata [17]. W tym samym roku w Polsce rozpoznano AIDS u 111 osób, z których 77 (69,4%) zmarło [18]. Postępu dokonano w tym czasie w profilaktyce infekcji oportunistycznych. Poza kotrimoksazolem stosowano pentamidynę, gancyklowir, foscarnet i flukonazol. W roku 1986 w podręczniku zakaźnych chorób wydanym w USA pisano, iż „leczenie pacjentów w stadium AIDS charakteryzuje bezradność, złość i strach zarówno ze strony pacjentów (a także ich rodzin i przyjaciół), jak i ze strony zespołu leczącego (lekarzy, pielęgniarek)” [19].

    Pod koniec 1995r. zarejestrowano w USA pierwszy lek należący do nowej grupy leków antyretrowirusowych – sakwinawir, trzy miesiące później kolejne dwa: indinawir i ritonawir. W 1996r. zarejestrowano lek należący do trzeciej grupy leków antyretrowirusowych – nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy – newirapinę.

 

   W lutym 1996r., podczas 3. Konferencji dotyczącej Retrowirusów i Infekcji Oportunistycznych (CROI) w Waszyngtonie (USA) przedstawiono pierwsze doniesienia o działaniu antyretrowirusowym inhibitorów proteazy HIV, ritonawiru i indinawiru [20]. Były to sensacyjne informacje zapowiadające prawdziwy przełom w terapii HIV i AIDS. Jednakże niewielu klinicystów zdawało sobie wtedy sprawę ze znaczenia tych informacji. W badaniach klinicznych inhibitorów proteazy uczestniczyło niewielu pacjentów z USA i Europy Zachodniej. Pacjenci z AIDS ciągle umierali. Podczas 6. Konferencji dotyczącej AIDS, odbywającej się w styczniu 1996r. w Monachium (Niemcy) głównymi tematami dyskusji była opieka paliatywna, leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki, zespołu, a także kwestie dotyczące eutanazji [21]. W literaturze medycznej pojawiało się wiele doniesień dotyczących samobójstw i wspomaganych medycznie samobójstw chorych znajdujących się w stadium AIDS [22].

 

   W czerwcu 1996r., podczas XI Światowej Konferencji AIDS w Vancouver (Kanada), przedstawiono więcej doniesień o skuteczności terapeutycznej inhibitorów proteazy stosowanych wraz z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, a określenie „highly active antiretroviral therapy” – HAART  (wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa) – zaczęło się rozpowszechniać.

 

   W krajach rozwiniętych coraz większej liczbie pacjentów włączano inhibitory proteazy do zestawów  dwóch leków należących do inhibitorów odwrotnej transkryptazy. W Europie odsetek pacjentów zakażonych HIV otrzymujących HAART wzrósł z 2% w 1994 do 64% w 1997 [23].  

 

   Większość pacjentów znosiło leczenie wyjątkowo dobrze. Nie stanowiła problemu konieczność przyjmowania 30 tabletek na dobę, w różnych odstępach czasu, jeśli tylko miało to pomóc. W tamtych latach wszyscy leczeni pacjenci mieli w pamięci umierających na AIDS.

 

   W ciągu tylko 4 lat, między 1994 a 1998r., częstość zachorowań na AIDS w Europie zmniejszyła się z 30,7 do 2,5 przypadków na 100 osobolat, znacznie zmniejszyła się częstość zachorowań na niektóre infekcje oportunistyczne, przede wszystkim powodowane przez wirus cytomegalii (CMV) i Mycobacterium avium complex (MAC) [24].  

   W wielu krajach rozwiniętych, do których epidemia AIDS dotarła wcześniej niż do Polski, pustoszały oddziały dla zakażonych HIV i chorych na AIDS, pustoszały hospicja. Wiele osób, które odeszły z pracy, mówiąc swoim kolegom o zakażeniu HIV, po rozpoczęciu leczenia mogło do niej wrócić, bo tak bardzo poprawił się ich stan zdrowia.

   Poza inhibitorami odwrotnej transkryptazy i inhibitorami proteazy HIV zarejestrowano leki należące do inhibitorów fuzji wirusa z wrażliwą na zakażenie komórką (jedyny lek stosowany w iniekcjach podskórnych), inhibitor koreceotora CCR5 i pierwszy inhibitor integrazy. Dostępne obecnie leki antyretrowirusowe przedstawiono w tabeli 2.

 

   Mimo stosowania skojarzonego leczenia antyretrowirusowego od wielu już lat ciągle otwartą kwestią pozostaje optymalny czas rozpoczęcia terapii u osób znajdujących się w bezobjawowym stadium zakażenia HIV. W wielu krajach tworzone są zalecenia dotyczące terapii. W Polsce tworzą je eksperci z Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS, aktualizując je co roku.  Zalecenia z 2012r. dostępne są na stronie internetowej ptnaids.pl. Poza wątpliwościami jest konieczność rozpoczynania leczenia tak szybko, jak to możliwe u osób, u których wystąpiły choroby wskaźnikowe AIDS, a także u tych, których liczba komórek CD4 obniżyła się < 200/µl.

(Podano daty rejestracji w USA,

*kliknij, aby powiększyć

 

   Poza preparatami zawierającymi jeden lek w tabletce powstało też kilka preparatów złożonych, zawierających 2 lub 3 leki w jednej tabletce. Znacznie ułatwia to pacjentom stosowanie się do zaleceń związanych z przyjmowaniem leków. Preparaty te przedstawiono w tabeli 3.

   Niezależnie od tego, jak bardzo skomplikowaną dziedziną wiedzy medycznej stała się obecnie terapia antyretrowirusowa, jak jest trudna i obarczona ryzykiem wystąpienia działań ubocznych dla pacjentów, to warto jednak pamiętać, iż dzięki tej niej możliwe jest wydłużenie życia osób zakażonych HIV i poprawa jego jakości. Już w czerwcu 2006 r. ukazało się doniesienie Walensky’ego i wsp., mówiące, iż dzięki istniejącemu leczeniu antyretrowirusowemu tylko w USA uratowano od 3 do 5 milionów lat życia osobom żyjącym z HIV [25]. Obecnie szacuje się, że długość życia osób skutecznie leczonych niewiele różni się od długości życia populacji ogólnej.  W obserwacjach z Danii wykazano, że po wprowadzeniu silnie działającej terapii antyretrowirusowej znacząco zmniejszyła się śmiertelność z powodu AIDS, a długotrwała ekspozycja na HIV i leki antyretrowirusowe nie przełożyła się na zwiększenie śmiertelności z powodu nowotworów, chorób sercowo-naczyniowych i chorób wątroby [26]. Leczenie antyretrowirusowe, obniżając poziom wiremii HIV do bardzo niskich wartości, zmniejsza także zakaźność osób zakażonych.

    W dość krótkim czasie zakażenie HIV z zakażenia prowadzącego do śmierci zmieniło się w zakażenie przewlekłe. Wprawdzie niemożliwe jest usunięcie wirusa z organizmu osoby zakażonej, ale możliwe jest znaczące zahamowanie replikacji wirusa. Nawet późno rozpoczęte leczenie daje szansę na odtworzenie funkcji układu immunologicznego i wzrost komórek CD4. Ludzie żyjący z HIV mogą normalnie pracować, zakładać rodziny, mieć dzieci.

    Problemem wszystkich krajów rozwiniętych pozostają późne rozpoznania zakażeń HIV, już w stadium objawowym lub w stadium AIDS. Jedynym sposobem zapobiegania AIDS jest wykonywanie testów na HIV, najlepiej w punktach konsultacyjno-diagnostycznych, w których testy wykonywane są bezpłatnie, bez skierowania i anonimowo. Ich lista znajduje się na stronie internetowej Krajowego Centrum ds. AIDS.

 

   W dobie skutecznej terapii antyretrowirusowej nikt nie powinien chorować, ani umierać na AIDS.

fot. Fotolia.com

 

Piśmiennictwo:

1.    von Krogh G, Bostrom C, Hermanson J, et al. The introduction of HIV during 1979-80 in a sexually active homosexual population in Stockholm. Scand J Infect Dis 1987;19:285-8.
2.    Gottlieb MS. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med 1981;305:1425-31.
3.    Rothenberg R, Woelfel M, Stoneburner R, et al. Survival with the acquired immunodeficiency syndrome – experience with 5833 cases in New York City. N Engl J Med 1987;317:1297-302.
4.    Bacchetti P, Osmond D, Chaisson RE i wsp. Survival patterns of the first 500 patients with AIDS in San Francisco. J Infect Dis 1988;157:1044-47.
5.    Lemp GF, Payne SF, Neal D, Temelso T, Rutheford GW. Survival trends for patients with AIDS. JAMA 1990;263:402-6.
6.    Lundgren JD, Pedersen C, Clumeck N, et al. Survival differences in patients with AIDS, 1979-1989. Brit Med J 1994;308:1068-73.
7.    Mitsuya H, Wenhold KJ, Furman PA i wsp. 3’-azido-3’-deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:7096-7100.
8.    Yarchoan R, Klecker RW, Weinhold KJ I wsp Administration of 3'-azido-3'-deoxythymidine, an inhibitor of HTLV-III/LAV replication, to patients with AIDS or AIDS-related complex. Lancet. 1986;1:575-80.
9.    Fischl MA, Richman DD, Grieco MH i wsp. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;317:185-91.
10.    Richman DD, Fischl MA, Grieco MH i wsp. The toxicity of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987;3:192-7.
11.    Hamilton JD, Hartigan PM, Simberkoff MS, et al. A controlled trial of early versus late treatment with zidovudine in symptomatic HIV infection. N Engl J Med 1992;326:437-43.
12.    Concorde: MRC/ANRS randomized double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994;343:871-81.
13.    Delta Coordinating Committee. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996;348: 283-91.
14.    Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996;335:1081-90.
15.    Sande MA, Carpenter CC, Cobbs CG, Holmes KK and J. P. Sanford Department of Medicine, University of California, San Francisco. Antiretroviral therapy for adult HIV-infected patients. Recommendations from a state-of-the-art conference. National Institute of Allergy and Infectious Diseases State-of-the-Art Panel on Anti-Retroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients. JAMA 1993;85:335-44.
16.    Volberding PA. The clinical spectrum of the acquired immunodeficiency syndrome: implications for comprehensive patient care. Ann Intern Med 1985;103:729-33.
17.    Conti S, Archi G, Prati S. AIDS as a leading cause of death among young adults in Italy. Eur J Epidemiol 1994;10:169-73.
18.    Szata W. AIDS i zakażenia HIV w 1995 roku. Przegl Epidemiol 1997;51:167-75.
19.    Soave R. The imunocompromised host. W: Reese RE, Douglas RG. A practical approach to infectious diseases. Little, Brown and Company, Boston/Toronto, 1986.
20.    Cohen J. Results on news AIDS drugs bring cautious optimism. Science 1996;271:255-6.
21.    Hoffmann C, Mulcahy F. History. 1. ART 2007. W: HIV Medicine 2007. Red. Hoffmann C, Rokstroh J, Kamps BS. Flying Publisher 2007.  www.HIVMedicine.com.
22.    Loane HM. Euthanasia, assisted suicide and AIDS. AIDS Care 1995;7(Suppl 2):S163-7.
23.    Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998; 12:2031-9.
24.    Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000; 356:291-6.
25.    Walensky RP, Paltiel AD, Losina E i wsp. The survival benefits of AIDS treatment in the United States. J Infect Dis 2006;194:11-9.
26.    Helleberg M, Kronborg G, Larsen CS, et al. Causes of death among Danish HIV patients compared with population controls in the period 1995-2008. Infection. 2012 Jul 12. [Epub ahead of print]